Spectre clinique des déficits en mévalonate kinase
publicité
Dossier Spectre clinique des déficits en mévalonate kinase Séverine Guillaume Service de pédiatrie générale et de rhumatologie pédiatrique, Hôpital Bicêtre, 78 rue du Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex <[email protected]> Résumé Les déficits en mévalonate kinase (MKD) sont des maladies rares, caractérisées cliniquement par la survenue d’épisodes fébriles récurrents et inexpliqués chez un enfant de moins de 3 ans, associés à divers symptômes ORL, cutanéomuqueux, articulaires, musculaires, digestifs et neurologiques. Ils constituent un spectre clinique continu allant de formes modérées de syndrome hyper-IgD aux formes gravissimes d’acidurie mévalonique. Il s’agit d’affections génétiques autosomiques récessives, liées à des mutations du gène codant pour l’enzyme mévalonate kinase qui intervient dans la biosynthèse du cholestérol et des protéines isoprénylées. Aux signes cliniques s’associent en période de crise un important syndrome inflammatoire biologique, souvent une hyper-IgD qui a donné son nom au syndrome fébrile récurrent et une augmentation parfois majeure de l’acide mévalonique urinaire qui permet de poser le diagnostic. L’effondrement de l’activité mévalonate kinase dans les lymphocytes des patients permet aussi de poser le diagnostic dans les cas litigieux ; enfin, l’identification récente du gène impliqué dans ces maladies permet de rechercher les mutations responsables de l’affection. Le traitement des MKD dépendra de la sévérité des symptômes allant d’une corticothérapie à haute dose et courte, aux biothérapies, exceptionnellement à la greffe de moelle osseuse. Mots clés : mévalonate kinase, syndrome hyper-IgD, acidurie mévalonique L Tirés à part : S. Guillaume 172 mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 patients répertoriés de l’ordre de 210 [2, 3]. Rappelons que les MKD sont des maladies rares, dont la prévalence actuelle en France serait de l’ordre d’une cinquantaine de cas. En Italie, les MKD représenteraient 11 % des cas de fièvres récurrentes [3]. La traduction clinique des MKD revêt de multiples aspects, qui s’inscrivent tous dans un spectre continu de maladies, allant de formes peu invalidantes de syndrome hyper-IgD (HIDS) aux formes létales d’acidurie mévalonique (AM) [4, 5]. Les MKD sont dus à des mutations dans le gène MVK qui code doi: 10.1684/mtp.2008.0165 mtp es déficits en mévalonate kinase (MKD) aussi appelés MAPS pour mevalonate kinase associated periodic syndromes, font partie du groupe des maladies auto-inflammatoires héréditaires et sont caractérisés cliniquement par la survenue d’épisodes fébriles récurrents inexpliqués, associés à divers symptômes ORL, abdominaux, cutanéomuqueux, articulaires et parfois neurologiques [1]. Les MKD ont été essentiellement rapportés en Hollande et en France, mais aussi plus récemment en Italie, en Allemagne et au Maghreb, avec un nombre total de pour l’enzyme mévalonate kinase (MK), et sont transmis sur un mode autosomique récessif [6, 7]. Aspects clinico-biologiques des MKD Le syndrome hyper-IgD ou HIDS Le HIDS débute précocement dans la vie, deux fois sur trois avant 1 an, et dans la quasi-totalité des cas avant l’âge de 3 ans [1, 8] ; il est constamment fait d’épisodes fébriles récurrents et inexpliqués. Les épisodes fébriles débutent brutalement par des frissons, des pics à 39-40 °C, et sont souvent déclenchés par des infections mineures, les vaccinations, des exercices physiques ou des stress émotionnels. Il existe parfois une phase prodromique avec céphalées, asthénie et irritabilité. La fièvre dure typiquement 3 à 6 jours et se répète à intervalles irréguliers variant de 2 à 6 semaines [1, 3, 9]. Les poussées fébriles sont presque toujours concomitantes de l’apparition d’adénopathies cervicales douloureuses, d’une pharyngite, et de troubles digestifs variés (inappétence, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée). Parfois apparaissent une hépatosplénomégalie, des signes cutanés (érythème maculeux ou maculopapuleux, urticaire, purpura vasculaire, érythème noueux, aphtose buccale exceptionnellement bipolaire) (figure 1), articulaires (arthralgies inflammatoires ou arthrites des grosses articulations, rarement destructrices), musculaires (myalgies avec ou sans myolyse) ou neurologiques (céphalées). Un seul cas d’orchite a été rapporté dans la littérature au cours du HIDS [8]. Les crises fébriles Figure 1. Lésions cutanées au cours d’épisodes fébriles de syndrome hyper-IgD (HIDS). Photo : Frenkel, Journée du CRI 2005. sont marquées sur le plan biologique par l’apparition d’une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles avec monocytose et d’un syndrome inflammatoire avec élévation majeure de la VS, de la CRP, et de la SAA (protéine Serum Amyloid A) lorsqu’elle est dosée. Ces paramètres inflammatoires ainsi que le tableau clinique se normalisent habituellement entre les crises [1, 3, 9]. En revanche, des taux parfois élevés d’IgD persistent chez certains patients, même en dehors des crises (0-5 300 UI/ml). Ceci a valu son nom à ce syndrome fébrile récurrent, identifié en 1984 par le groupe de Van der Meer, en Hollande : le HIDS, auparavant appelé ″fièvre hollandaise″ (dutch fever) [10]. En fait, le HIDS avait fait l’objet un peu plus tôt d’une description dans une publication française par Prieur et Griscelli, qui y avaient reconnu une entité clinique à part, distincte de la maladie de Still [11]. Malheureusement, la présence d’une hyperIgD n’est pas constante, ayant été retrouvée normale chez des patients gravement atteints avec HIDS génétiquement confirmé ; de plus, le tableau clinique complet de HIDS peut précéder l’apparition de l’hyper-IgD de plusieurs années [1, 7, 8, 12-14]. L’hyper-IgD n’est pas non plus spécifique puisqu’elle est observée dans de nombreuses autres pathologies inflammatoires chroniques [12]. La physiopathogénie et le rôle de l’hyper-IgD ne sont actuellement pas encore élucidés ; elle est donc pour le moment considérée comme un épiphénomène, et non comme un marqueur biologique du HIDS. Pour des raisons tout aussi obscures, des taux élevés d’IgA1 sont observés chez plus de 90 % des patients atteints de MKD [8]. Enfin, des études sur les cytokines circulantes ont montré un excès de cytokines pro-inflammatoires ex vivo (TNFa, IL-6, IL-18, +/– IL-1b) chez les malades par rapport aux sujets sains ; après stimulation de leurs cellules sanguines mononucléées in vitro par du lipopolysaccharide (LPS), il était noté une élévation des taux de TNFa, à un moindre degré d’IL-6 et une augmentation spectaculaire du niveau d’IL-1b dans les cellules des patients par rapport aux sujets contrôles [15, 16]. L’analyse du liquide céphalorachidien a été effectuée chez certains patients et a toujours été normale. Lorsque les arguments cliniques sont suffisamment évocateurs de HIDS, le diagnostic peut être porté sur la présence d’une hypermévalonaturie (excès d’excrétion urinaire d’acide mévalonique) au cours d’un épisode fébrile ; c’est en effet pendant les poussées fébriles que le déficit en MK se creuse, faisant apparaître l’acide mévalonique dans les urines (taux de mévalonate urinaire variant de 0,004 à 0,028 mol/mol de créatinine pour une norme inférieure à 0,001) [17]. Lorsque le cas est litigieux, on peut demander une évaluation de l’activité MK dans les lymphocytes du malade au mieux en période fébrile. L’activité MK dans les lymphocytes des patients avec HIDS est en général de l’ordre de 1 à 7 %, une activité MK supérieure à 30 % de la norme étant habituellement suffisante pour produire la quantité de composés situés en aval mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 173 Spectre clinique des déficits en mévalonate kinase de la MK nécessaires à une vie normale [18] ; les sujets hétérozygotes ont une activité MK de l’ordre de 60 % par rapport au témoin du jour. Enfin, l’étude du gène MVK en biologie moléculaire, rendue possible grâce au travail de 2 équipes scientifiques hollandaise et franco-hollandaise en 1999 [6, 7], permet d’identifier les mutations responsables du MKD. Ces mutations sont principalement faites de mutations faux-sens (remplacement ponctuel d’un acide aminé par un autre dans 84 % des cas) distribuées tout le long du gène qui est situé sur le bras court du chromosome 12 (figure 2, [19]). Plus de 70 mutations de MVK ont été identifiées, et sont répertoriées dans le site web dédié aux syndromes auto-inflammatoires créé par Touitou et al. [19]. Les mutations qui déstabilisent le plus la structure tertiaire de la MK sont celles qui se traduisent par la forme clinique la plus grave (bonne corrélation phénotype/ génotype) [20]. La plupart des malades souffrant de HIDS sont hétérozygotes composites (doubles hétérozygotes), c’est-à-dire qu’ils présentent une mutation différente sur chaque allèle, et dans plus de 80 % des cas, les patients atteints de HIDS portent une mutation V377I sur l’un des allèles. Cette mutation a été qualifiée de « modérée » puisqu’elle a été identifiée chez des malades souffrant presque toujours de HIDS [4, 18]. Notons enfin que la fréquence des individus porteurs de cette mutation en Hollande est de 1/153 individus [21]. Il existe donc tout un continuum de formes cliniques du HIDS, variant de l’individu asymptomatique au patient sévèrement handicapé avec de multiples récurrences. L’évolution de la majorité des HIDS se fait vers une atténuation progressive des symptômes, et, dans ce cas, est de bon pronostic ; néanmoins, il a été décrit de rares MUTATIONS du Gène MVK - Protéine MK Chromosome 12q24 ARNm 1,9 kb Protéine 397 AA Gène > 18 kb 43 kDa 11 exons K13X H20P H44fs 72-73insT A141X L234P T243I L264F L265P I268T S272F N301T V310M A334T 421-422insG HIDS ATP Binding Site PTS 2 V8L ins # # # # ### # ### # # ins 193 204 T356M T322S I119M W188X T237S V132I C367S G202R L246P G326R S135L V203A A141R S329R L39P N205D V250I A147T G376V H380R G309S L265R H20P# T209A W62X A148T V377I# G211A I268T# Y149X H20N S272F# G335G G336S S378P P167L G211E H20Q G171R R215Q R277C/H P288L V293M L35S Figure 2. Mutations de la mévalonate kinase (MK) dans le syndrome hyper-IgD (HIDS) et l’acidurie mévalonique (AM). 174 L’acidurie mévalonique ou AM Beaucoup plus rare que le HIDS, l’AM concernerait une trentaine d’enfants dans le monde [2] ; elle représente la forme grave du MKD [24, 25]. Les symptômes apparaissent également tôt, en général dans la première année de vie, et se caractérisent non seulement par des poussées fébriles irrégulières et inconstantes s’accompagnant de malaise, d’adénopathies, d’hépatosplénomégalie, de troubles digestifs parfois majeurs, d’atteintes articulaires, et de rashs avec œdème puis atrophie du tissu sous-cutané, mais aussi par un retard de croissance, une dysmorphie faciale (figure 3) et des troubles neurosensoriels et musculaires plus ou moins prononcés (retard psychomoteur avec hypotonie qui reste stable dans le temps, épilepsie, ataxie cérébelleuse progressive, hypoacousie, baisse d’acuité visuelle voire cécité par cataracte, uvéite, atrophie du nerf optique ou rétinite pigmentaire). Ces signes accompagnateurs des poussées fébriles régressent rarement complètement entre les périodes critiques. Les formes graves d’AM conduisent au décès de l’enfant avant l’âge de 2 ans, en l’absence de prise en charge thérapeutique adéquate [26, 27]. En revanche, dans certaines formes atténuées d’AM, les patients ne présentent pas de troubles psychomoteurs. Acidurie mévalonique # Del exon 2 Del exon 3 Del exon 5 # ## # 13 20 cas de HIDS se compliquant d’amylose systémique AA, d’insuffisance rénale terminale, de colite, de syndrome d’activation macrophagique ou d’infections graves [3, 4, 22, 23]. Il faut se souvenir que le HIDS est un diagnostic d’élimination d’une fièvre récidivante et qu’il est impératif d’éliminer les causes tumorales et infectieuses de fièvre récurrente, largement plus fréquentes, avant d’envisager un diagnostic de HIDS. Figure 3. Dysmorphie faciale au cours de l’acidurie mévalonique. Photo : Frenkel, Journée du CRI 2005. mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 Sur le plan biologique également, il est rare que les paramètres inflammatoires couramment retrouvés se normalisent entre deux crises ; de plus, la mévalonaturie est souvent élevée (1-56 mol/mol de créatinine pour une norme inférieure à 0,001), et persiste entre les crises fébriles. Lorsque l’activité MK est testée, elle est effondrée et quasiment toujours inférieure à 1 % par rapport au témoin du jour (en général < 0,3 %). Enfin, les IgD sont le plus souvent très élevées chez les patients AM [2, 26]. Sur le plan génétique, il semble que certaines mutations faux-sens ne soient observées que dans les AM, leur accordant « un poids » ou une gravité particulière, par opposition aux mutations « modérées » comme la V377I [4, 17, 20]. L’évolution est fatale dans les formes graves d’AM, et compliquée essentiellement de dégénérescence cérébelleuse, de troubles du développement psychomoteur et staturo-pondéral, d’amylose systémique et d’infections graves chez les patients atteints de formes moins sévères d’AM [26-28]. Aspects physiopathogéniques des MKD Les mutations de MVK sont répertoriées dans le site web dédié aux fièvres récurrentes auto-inflammatoires Infevers1 [19], accessible gratuitement et régulièrement mis à jour (figure 2). La MK est une enzyme située sur la voie de synthèse du cholestérol et des isoprènes non-stérols, juste en aval de l’HMG-CoA réductase. Elle est ubiquitaire et exprimée dans les peroxysomes et dans le cytosol des cellules [29]. La MK a pour fonction de phosphoryler, grâce à la présence d’ATP, l’acide mévalonique en 5-phosphomévalonate, qui devient à son tour le substrat d’une autre enzyme de cette voie de biosynthèse. La structure tertiaire de cette protéine est illustrée en figure 4A ; cette représentation est tirée de la cristallisation de la MK de rat en présence d’une molécule d’ATP et de magnésium (Mg), MK de rat qui présente 82 % d’homologie avec la MK humaine [30]. Les études de cristallographie dévoilent les repliements en trois dimensions des protéines, et permettent non seulement de situer les acides aminés dans la structure tridimensionnelle, mais aussi de repérer les interactions moléculaires des atomes constituant la protéine d’intérêt. À l’état naturel, la MK existe sous forme d’homodimère, c’est-à-dire de 2 molécules de MK (figure 4B) [30]. Elle reçoit son substrat, l’acide mévalonique, et l’ATP nécessaire à la réaction de phosphorylation, dans sa poche catalytique, comme illustré par les figure 4C et D [30]. Ainsi, on découvre dans la figure 4A, que la valine en position 377 qui est la cible de la mutation Valine377Isoleucine (V377I), est située en 1 http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers. dehors du site catalytique de l’enzyme, expliquant la raison pour laquelle cette mutation a un impact modéré sur le phénotype du MKD [30]. La figure 5 illustre la voie de biosynthèse des isoprènes, et montre que le déficit en MK induit d’une part une accumulation d’acide mévalonique en amont, d’autre part un déficit en composés d’aval [9]. Il a récemment été montré que la responsabilité de la pathologie n’incombait pas à l’accumulation d’acide mévalonique, mais plutôt au déficit en produits d’aval, les isoprènes non-stérols. Les isoprènes sont des composés essentiels, impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires, comme le transport des électrons dans la chaîne respiratoire, la traduction des ARNm en protéines, la glycosylation des protéines et les processus de différenciation, prolifération et motilité cellulaires. Ces processus reposent sur le fonctionnement harmonieux d’une cascade enzymatique dans laquelle interviennent des GTPases cytosoliques, qui sont des petites protéines G. D’après les travaux du groupe de Waterham en Hollande, la pathogénie du MKD serait liée à l’absence de géranylgéranylation de ces petites protéines G, en particulier celles de la famille Ras/Rho/Rac [31]. La géranylgéranylation consiste en l’addition d’un groupe lipidique hydrophobique géranyl-géranyl sur une protéine cytoplasmique. Cette modification induit l’arrimage des protéines cytosoliques à la membrane plasmique bi-lipidique où se situent les substrats de ces enzymes, permettant le démarrage d’une cascade de réactions enzymatiques dans un compartiment cellulaire bien précis. Par ailleurs, comme il l’a déjà été mentionné, il existe dans les cellules des malades atteints de MKD, une propension à produire de l’IL-1b en excès après stimulation in vitro [16]. Pour l’instant, le lien exact entre le défaut de géranyl-géranylation et la production excessive d’IL-1b dans certaines circonstances, n’est pas encore élucidé. Des données préliminaires semblent incriminer une activation inadéquate de la caspase-1, aussi appelée ICE (IL-1b converting enzyme), dans la genèse de l’hyperproduction d’IL-1b [32]. Enfin, il a été montré que la MK était présente dans tous les tissus mais en quantités variables, et qu’elle était naturellement thermosensible, c’est-à-dire que sa stabilité et par conséquent son activité diminuaient chez des patients, déjà déficitaires, lors de l’élévation de la température du milieu ambiant. Ceci explique qu’à l’occasion d’une augmentation de température, l’activité MK s’abaisse en deçà d’un seuil critique et produise une cascade de signes cliniques en rapport avec une vague pro-inflammatoire [17]. La biosynthèse des isoprènes est finement régulée pour permettre une production constante de dérivés isoprénylés sans accumulation de produits intermédiaires toxiques, ni déficit en composés terminaux. Ainsi, le cholestérol agit comme « senseur » de cette voie de synthèse et exerce un rétrocontrôle inverse sur la production de MK mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 175 Spectre clinique des déficits en mévalonate kinase A B C D T243 H20 A334 R241 MEV G142 ATP K13 D204 Mg S146 E193 Figure 4. Structure de la mévalonate kinase (MK). A) Structure en 3D (hélices ␣ et feuillets b) de la MK en interaction avec une molécule d’ATP-Mg. B) Structure de l’homodimère de MK. C) Structure présumée de la MK interagissant avec l’acide mévalonique (MEV) et l’ATP-Mg. D) Idem C en modélisation moléculaire avec zoom. D’après Fu, J Biol Chem 2002. 176 mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 Acetyl-CoA + Acetoacetyl-CoA O OH O S-CoA HO O OH mevalonate kinase OPi O Mevalonate OH HO HO HMG-CoA reductase OH HO O HMG-CoA 5-Phosphomevalonate OH OPPi 5-Pyrophosphomevalonate OPPi Isopentenylpyrophosphate OPPi Dimethylallylpyrophosphate OPPi Geranylpyrophosphate OPPi Farnesylpyrophosphate Isopentenyl Adenine Dolichol Haem A Ubiquinone )2 ( Isoprenylated proteins (e.g. RAS, lamin B) Squalene Steroid Hormones Vitamin D Cholesterol Bile Acids HO Lipoproteins Figure 5. Voie de biosynthèse des isoprénoïdes. D’après Drenth, N Engl J Med 2001. (mécanisme de feed-back), au moins en partie par le biais de protéines appelées SREBP (sterol responsive elementbinding protein) [33]. Aspects thérapeutiques des MKD L’amygdalectomie parfois recommandée dans les syndromes PFAPA (periodic fever aphthosis pharyngitis adeno- pathies) n’est pas efficace dans les MKD. Les traitements symptomatiques anti-inflammatoires comme les AINS et les corticoïdes sont inconstamment efficaces dans les MKD [8, 9, 26]. Certains praticiens ont eu une bonne expérience des corticoïdes à fortes doses (1 mg/kg/j/3-5 j) administrés en début de crise ; ils permettraient de réduire la durée de la crise et l’absentéisme scolaire qui en découle. Des traitements de fond utilisés dans d’autres maladies auto-inflammatoires ont été proposés avec des résultats mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 177 Spectre clinique des déficits en mévalonate kinase variables : la colchicine ne donne généralement pas de résultats satisfaisants [9] ; les anti-TNFa et l’IL-1Ra ont été utilisés de manière occasionnelle dans les MKD avec succès parfois, mais leur efficacité est inconstante [34-39]. Les statines, qui inhibent l’HMG-CoA réductase, doivent être évitées dans l’AM car elles aggravent un tableau clinique déjà préoccupant [26] ; par contre, malgré les résultats négatifs de certaines études in vitro, des résultats préliminaires intéressants, mais contrastés, ont été obtenus cliniquement dans les HIDS avec les statines [40-42]. Ainsi, elles devraient faire l’objet de nouvelles études, éventuellement dans les mains d’autres équipes internationales, avant d’être proposées aux patients (possibilité de survenue d’effets adverses plus ou moins graves, en particulier l’aggravation de myopathies sous statines). Enfin, deux médicaments connus et utilisés dans d’autres indications pourraient théoriquement être proposés dans le traitement des MKD : la thalidomide, d’une part, étant donné ses effets bénéfiques rapportés dans la maladie de Still de l’enfant ; mais un essai récent dans le HIDS n’a pas fait la preuve de son efficacité [43] ; les biphosphonates, d’autre part, qui interviennent non seulement sur le métabolisme osseux en inhibant l’ostéoclastogenèse, mais aussi en inhibant la voie de synthèse des isoprènes en aval de la MK. Par cette propriété, les biphosphonates diminuent la production de cholestérol, et induisent théoriquement une élévation de l’activité MK par le mécanisme de rétrocontrôle. L’utilisation de biphosphonates dans le traitement des MKD reste à valider au cours d’essais thérapeutiques de phases II et III. De nouveaux traitements par inhibiteurs de squalène synthase et inhibiteurs de caspase-1 sont à l’étude dans les MKD, in vitro, et doivent encore faire l’objet d’essais thérapeutiques en phases I et II. Enfin, puisque la réduction des taux de cholestérol induit une augmentation de l’activité MK par élévation du niveau de production de l’enzyme MK, il a été proposé de traiter des malades atteints de HIDS par des régimes pauvres en graisses. Bien entendu, ce type de proposition doit encore être validé. Dans des cas d’AM sévères réfractaires, une greffe de moelle allogénique avec donneur HLA-compatible intrafamilial a pu être occasionnellement proposée, et un seul succès de ce traitement d’exception a été récemment rapporté par l’équipe de Fischer A. et al. au congrès de la PReS 2006 à Amsterdam. Conclusion Les MKD sont des affections rares, dont la physiopathologie est aujourd’hui partiellement élucidée. La compréhension des mécanismes pathogéniques permettra certainement de trouver de nouvelles thérapeutiques de mieux en mieux ciblées, pour ce spectre de maladies parfois gravissimes. 178 Références 1. Drenth JP, Haagsma CJ, van der Meer JW. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. The clinical spectrum in a series of 50 patients. International Hyper-IgD Study Group. Medicine 1994 ; 73 : 133-44. 2. Haas D, Hoffmann GF. Mevalonate kinase deficiencies : from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Orphanet J Rare Dis 2006 ; 1 : 13. 3. D’Osualdo A, Picco P, Caroli F, et al. MVK mutations and associated clinical features in Italian patients affected with autoinflammatory disorders and recurrent fever. Eur J Hum Genet 2005 ; 13 : 314-20. 4. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, et al. Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 2001 ; 9 : 260-6. 5. Simon A, Kremer HP, Wevers RA, et al. Mevalonate kinase deficiency : Evidence for a phenotypic continuum. Neurology 2004 ; 62 : 994-7. 6. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Nat Genet 1999 ; 22 : 178-81. 7. Houten SM, Kuis W, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nat Genet 1999 ; 22 : 175-7. 8. Saulsbury FT. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (HIDS) in a child with normal serum IgD, but increased serum IgA concentration. J Pediatr 2003 ; 143 : 127-9. 9. Drenth JP, van der Meer JW. Hereditary Periodic Fever. N Engl J Med 2001 ; 345 : 1748-57. 10. van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever : a new syndrome. Lancet 1984 ; 1 : 1087-90. 11. Prieur AM, Griscelli C. Aspect nosologique des formes systémique d’arthrite juvénile à début très précoce. A propos de dix-sept observations. Sem Hop 1984 ; 60 : 163-7. 12. Simon A, Cuisset L, Vincent MF, et al. Molecular analysis of the mevalonate kinase gene in a cohort of patients with the hyper-igd and periodic fever syndrome : its application as a diagnostic tool. Ann Intern Med 2001 ; 135 : 338-43. 13. Poll-The BT, Frenkel J, Houten SM, et al. Mevalonic aciduria in 12 unrelated patients with hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. J Inherit Metab Dis 2000 ; 23 : 363-6. 14. Di Rocco M, Caruso U, Waterham HR, Picco P, Loy A, Wanders RJ. Mevalonate kinase deficiency in a child with periodic fever and without hyper-immunoglobulinaemia D. J Inherit Metab Dis 2001 ; 24 : 411-2. 15. Drenth JP, van Deuren M, van der Ven-Jongekrijg J, Schalkwiijk CG, van der Meer JW. Cytokine activation during attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Blood 1995 ; 85 : 3586-93. 16. Frenkel J, Rijkers GT, Mandey SH, et al. Lack of isoprenoid products raises ex vivo interleukin-1beta secretion in hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2002 ; 46 : 2794-803. 17. Houten SM, Frenkel J, Rijkers GT, Wanders RJ, Kuis W, Waterham HR. Temperature dependence of mutant mevalonate kinase activity as a pathogenic factor in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Hum Mol Genet 2002 ; 11 : 3115-24. mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 18. Houten SM, Koster J, Romeijn GJ, et al. Organization of the mevalonate kinase (MVK) gene and identification of novel mutations causing mevalonic aciduria and hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Eur J Hum Genet 2001 ; 9 : 253-9. 32. Montero MT, Matilla J, Gomes-Mampaso E, Lasuncion MA. Geranylgeraniol regulates negatively caspase-1 autoprocessing : implication in the Th1 response against Mycobacterium tuberculosis. J Immunol 2004 ; 173 : 4936-44. 19. Touitou I, Lesage S, McDermott M, et al. Infevers : an evolving mutation database for auto-inflammatory syndromes. Hum Mutat 2004 ; 24 : 194-8. 33. Murphy C, Murray AM, Meaney S, Gafvels M. Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism. Biochem Biophys Res Commun 2007 ; 355 : 359-64. 20. Mandey SH, Schneiders MS, Koster J, Waterham HR. Mutational spectrum and genotype-phenotype correlations in mevalonate kinase deficiency. Hum Mutat 2006 ; 27 : 796-802. 21. Houten SM, Van Woerden CS, Wijburg FA, Wanders RJ, Waterham HR. Carrier frequency of the V377I (1129G>A) MVK mutation, associated with Hyper-IgD and periodic fever syndrome, in the Netherlands. Eur J Hum Genet 2003 ; 11 : 196-200. 22. Obici L, Manno C, Muda AO, et al. First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2004 ; 50 : 2966-9. 34. Arkwright PD, McDermott MF, Houten SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated with in vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002 ; 130 : 484-8. 35. Takada K, Aksentijevich I, Mahadevan V, Dean JA, Kelley RI, Kastner DL. Favorable preliminary experience with etanercept in two patients with the hyperimmuno-globulinemia D and periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 2003 ; 48 : 2645-51. 23. Tsimaratos M, Kone-Paut I, Daniel L, Gubler MC, Dussol B, Picon G. Crescentic glomerulonephritis in hyper IgD syndrome. Pediatr Nephrol 1999 ; 13 : 132-4. 36. Cailliez M, Garaix F, Rousset-Rouviere C, et al. Anakinra is safe and effective in controlling hyperimmunoglobulinaemia D syndrome-associated febrile crisis. J Inherit Metab Dis 2006 ; 29 : 763. 24. Berger R, Smit GP, Schierbeek H, Bijsterveld K, le Coultre R. Mevalonic aciduria : an inborn error of cholesterol biosynthesis? Clin Chim Acta 1985 ; 152 : 219-22. 37. Rigante D, Ansuini V, Bertoni B, et al. Treatment with anakinra in the hyperimmunoglobulinemia D/periodic fever syndrome. Rheumatol Int 2006 ; 27 : 97-100. 25. Hoffmann GF, Gibson KM, Brandt IK, Bader PI, Wappner RS, Sweetman L. Mevalonic aciduria : an inborn error of cholesterol and nonsterol isoprene biosynthesis. N Engl J Med 1986 ; 314 : 1610-4. 38. Nevyjel M, Pontillo A, Calligaris L, et al. Diagnostics and therapeutic insights in a severe case of mevalonate kinase deficiency. Pediatrics 2007 ; 119 : 523-7. 26. Hoffmann GF, Charpentier C, Mayatepek E, et al. Clinical and biochemical phenotype in 11 patients with mevalonic aciduria. Pediatrics 1993 ; 91 : 915-21. 39. Demirkaya E, Caglar MK, Waterham HR, Topaloglu R, Ozen S. A patient with hyper-IgD syndrome responding to anti-TNF treatment. Clin Rheumatol 2006 : 15 ; (Dec). 27. Prietsch V, Mayatepek E, Krastel H, et al. Mevalonate kinase deficiency : enlarging the clinical and biochemical spectrum. Pediatrics 2003 ; 111 : 258-61. 28. Raupp P, Varady E, Duran M, Wanders RJ, Waterham HR, Houten SM. Novel genotype of mevalonic aciduria with fatalities in premature siblings. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2004 ; 89 : 90-1. 29. Biardi L, Sreedhar A, Zokaei A, et al. Mevalonate kinase is predominantly localized in peroxisomes and is defective in patients with peroxisome deficiency disorders. J Biol Chem 1994 ; 269 : 1197-205. 30. Fu Z, Wang M, Potter D, Miziorko HM, Kim JJ. The Structure of a Binary Complex between a Mammalian Mevalonate Kinase and ATP. Insights into the reaction mechanism and human inherited disease. J Biol Chem 2002 ; 277 : 18134-42. 31. Mandey SH, Kuijk LM, Frenkel J, Waterham HR. A role for geranylgeranylation in interleukin-1beta secretion. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 3690-5. 40. Houten SM, Schneiders MS, Wanders RJ, Waterham HR. Regulation of isoprenoid/cholesterol biosynthesis in cells from mevalonate kinase-deficient patients. J Biol Chem 2003 ; 278 : 5736-43. 41. Simon A, Drewe E, van der Meer JW, et al. Simvastatin treatment for inflammatory attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. Clin Pharmacol Ther 2004 ; 75 : 476-83. 42. Schneiders MS, Houten SM, Turkenburg M, Wanders RJ, Waterham HR. Manipulation of isoprenoid biosynthesis as a possible therapeutic option in mevalonate kinase deficiency. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 2306-13. 43. Drenth JP, Vonk AG, Simon A, Powell R, van der Meer JW. Limited efficacy of thalidomide in the treatment of febrile attacks of the hyper-IgD and periodic fever syndrome : a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. J Pharmacol Exp Ther 2001 ; 298 : 1221-6. mt pédiatrie, vol. 11, n° 3, mai-juin 2008 179
