STAT, un facteur soutenant la résistance au traitement thérapeutique des cellules de leucémie myéloïde chronique La leucémie myéloïde chronique (LMC) représente un cas d’école en cancérologie : c’est le premier cancer à avoir été lié à une anomalie chromosomique, la translocation t(9 :22). Cet échange entre chromosome 9 et 22 au sein d’une cellule souche hématopoïètique aboutit à la formation du gène BCR-ABL, qui permet la synthèse d’une tyrosine kinase constitutivement active et responsable de la maladie. La découverte de BCR-ABL a conduit à l’identification d’un premier inhibiteur de la kinase, l’imatinib mesylate (IM, ou Glivec), et à la mise en place de la première thérapie anti-cancéreuse ciblée. L’IM bloque la croissance des cellules LMC et conduit à la rémission des patients. Cependant, une majorité d’entre eux subissent des récidives lors d’arrêt du traitement, indiquant la persistance de cellules souches leucémiques réfractaires à l’inhibiteur, et environ 15% développent des résistances à l’inhibiteur. Par une approche d’ARN interférence, nous montrons que le facteur de signalisation et transcription STAT5 permet le maintien des cellules souches hématopoïètiques normales, mais aussi des cellules souches leucémiques réfractaires au traitement. De plus, indépendamment de son activité transcriptionnelle canonique, STAT5 limite le stress oxydatif de ces cellules, ce qui favorise la croissance leucémique et la résistance au traitement thérapeutique. STAT5 apparait ainsi comme une nouvelle cible pour éradiquer les cellules souches leucémiques à l’origine des récidives. Chronic myeloid leukemia has been the first human cancer linked to a genetic abnormality, the reciprocal translocation t(9;22). This event originates in a hematopoietic stem cell and produces BCRABL, a constitutively active tyrosine kinase that drives expansion of leukemic progeny. This discovery has favored the identification of the first ABL kinase inhibitor Imatinib mesylate (IM, or Gleevec) and the development of the first targeted anti-cancer therapy. IM has transformed the natural history of CML by selectively suppressing leukemic cell growth, thus inducing patient remission. However, recurrence of active leukemia most often appears when treatment is discontinued, and ~ 15% patients develop drug resistance. We report that the signal transducer and activator of transcription STAT5 sustains the maintenance of normal, as well as leukemic stem cells that are refractory to IM. Furthermore, through unconventional mechanisms, STAT5 helps cells to manage their oxidative stress and face therapeutic treatment, which contributes to resistance process. Thus, STAT5 offers new opportunities to eradicate the most primitive and IM-resistant CML stem cells. Références : Differential contributions of STAT5A and STAT5B to stress protection and tyrosine kinase inhibitor resistance of chronic myeloid leukemia stem/progenitor cells. Casetti et al. (2013), Cancer Res ;73(7) ; 1-7 Contact chercheur : Isabelle Dusanter-Fourt Institut Cochin – 22, rue Méchain – Paris 14e Tél. : 01 40 51 64 04 - [email protected]