L’Ataxie de Friedreich : mieux comprendre pour mieux combattre Depuis 2009, la Fondation Sébastien Grosjean nous apporte son soutien actif dans le combat contre cette maladie rare Florent Colin, lauréat 2009 d’une bourse de thèse de la Fondation Sébastien Grosjean Etudiant en deuxième année de thèse sous la direction d’Hélène Puccio, co-encadré par Alain Martelli Département de Neurobiologie et de Génétique Humaine - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire - Strasbourg - [email protected] Maladies Rares et Maladies Orphelines - Une maladie est dite rare lorsqu’elle ne touche pas plus d’une personne sur 2000 Une Maladie Génétique Récessive - Une maladie est dite orpheline lorsqu’elle ne bénéficie que de peu, voire d’aucun investissement de la part du monde de la recherche, de l’industrie pharmaceutique et des politiques de santé publique #"#" $%&'()&"*+,-" - Cette maladie rare a une incidence à la naissance de 1/30000 ce qui en fait la plus fréquente des ataxies récessives avec environ 1500 cas en France - Bien qu’il y ait des exceptions, l’apparition de la maladie a généralement lieu durant l’adolescence - Cette maladie entraine principalement une incoordination des mouvements, des troubles de l’équilibre, des difficultés d’élocution et une hypertrophie cardiaque - A terme, cette maladie est gravement invalidante et oblige la majorité des patients à se déplacer en chaise roulante #"#" *+,-" #"#" #"#" $%&'()&*"*+,-*" #"#" $+.(-'(" /+0+1(" Identification de la maladie Délétion totale de la frataxine dans un modèle murin Mitochondries affectées L’expression réduite de la frataxine dans les mitochondries entraîne notamment : - Si deux porteurs sains ont une descendance ensemble, il existe alors un risque de 25% pour celle-ci d’avoir la maladie Identification du gène responsable 1863 1996 1ers modèles murins de la maladie Déferiprone : 1ers essais cliniques Rôle de la frataxine toujours inconnu 1997 2000 2001 2007 2010 Réussir à définir le rôle de cette protéine, à l’échelle moléculaire, pourrait permettre d’envisager par la suite la synthèse de molécules capables de se substituer à la frataxine. - Avoir une meilleure idée des mécanismes cellulaires affectés *+,-./-012+3) =) Objectif du Projet de thèse - Comprendre le rôle exact de la frataxine - Des découvertes récentes montrent clairement que la frataxine a un rôle crucial dans la biosynthèse du cofacteur Fer-Soufre Fer - Une dérégulation du fer (essai clinique avec un chélateur du fer : la Défériprone) Idébénone : 1ers essais cliniques - La fonction exacte de la frataxine est inconnue !"#$#%&'() - Une hypersensibilité au stress (essai clinique avec un antioxydant : l’Idébénone) Test génétique pour le diagnostic Fonction de la Frataxine !Soufre - A ce jour, cette dégénérescence neuronale est irréversible et incurable Mitochondries saines - Une diminution de la capacité des mitochondries à produire de l’énergie - Cette maladie est due a une anomalie génétique conduisant à une expression réduite de la frataxine, une protéine mitochondriale - Le cerveau n’est pas atteint et les patients conservent leurs capacités intellectuelles Fer - En Europe, la probabilité d’être porteur sain pour l’Ataxie de Friedreich est de 1/90 - L’espérance de vie est variable mais généralement comprise entre 35 et 50 ans L’expression réduite de la frataxine entraine une dégénérescence progressive des neurones sensitifs. - Chacune de nos cellules contient de quelques dizaines à plusieurs centaines de mitochondries qui sont nos usines énergétiques Ils sont porteurs sains #"#" $%&'()*("*+,-(" - Avec 5000 à 7000 maladies rares différentes, ce type de maladie touche 30 millions d’européens, soient les populations cumulées des Pays-Bas, de la Belgique et du Luxembourg - Cette maladie génétique est transmise de manière récessive et touche aussi bien les hommes que les femmes - La frataxine est une protéine mitochondriale - Dans le cas de l’Ataxie de Friedreich, les parents ont une anomalie sur l’un des deux gènes de la frataxine mais ne présentent aucun symptôme : !" - Les maladies rares sont, pour leur très grande majorité, des maladies orphelines L’Ataxie de Friedreich Les Conséquences Cellulaires - Les gènes sont situés sur des chromosomes et nous permettent de produire nos propres protéines - Chaque personne possède deux copies du gène codant la frataxine - Ce cofacteur Fer-Soufre est indispensable pour la fonction de nombreuses protéines !"#$%&'() )"%*(+$"&*() =) 45'$674()89) :;!#:$(9") !("<4;9!"() !"#$%&'()) "%*(+$"&*() =) - Cependant les protéines en possédant sont très mal caractérisées chez l’homme Quelle sont les voies cellulaires affectées par l’absence du cofacteur FerSoufre ? Identifier des protéines possédant ce cofacteur permettrait de mieux comprendre la maladie et de favoriser l’émergence de nouvelles approches thérapeutiques.