Roˆ le des prostaglandines dans le cancer colorectal

Mini-revue
Rôle des prostaglandines
dans le cancer colorectal
Role of prostaglandins in colorectal cancer
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Rachid Zagani,
Nadim Hamzaoui,
Dominique Lamarque
Institut national de la santé
et de la recherche médicale U567,
Centre national de la recherche
scientifique (UMR 8104), institut Cochin,
université Paris-Descartes,
24, rue du Faubourg-Saint-Jacques,
75014 Paris, France
<[email protected]>
Résumé. Le cancer colorectal (CCR) est une cause majeure de décès liés au cancer. Les antiinflammatoires non stéroïdiens et les coxibs, inhibiteurs sélectifs de cyclo-oxygénase-2 (Cox2),
ont montré un effet majeur dans l’inhibition de la tumorogenèse et dans la prévention du CCR
chez l’homme et la souris. Plusieurs études récentes ont montré que le produit bioactif de
Cox2, la prostaglandine E2 (PGE2), active les récepteurs (EP), en induisant l’activation de plusieurs voies de signalisation impliquées dans la progression tumorale du CRC. Cette revue
décrit la connexion entre ces différentes voies de signalisation dont la compréhension pourrait
nous permettre de développer de nouveaux médicaments pour traiter et/ou prévenir le CCR.
Mots clés : cancer colorectal, prostaglandine
Abstract. Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer-related deaths worldwide.
Classical non-steroidal anti-inflammatory drugs and coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (Cox2), were highly effective in inhibiting tumor growth and preventing CRC in
humans and in mice models. Recent reports show that one of the bioactive products of Cox2,
prostaglandin E2, activate, after binding to its receptors, multiple intracellular pathways involved in colorectal tumorigenesis. The findings reviewed here reveal important crosstalks between these pathways, which could provide opportunities for the development of new drugs
for the treatment and prevention of CRC.
Key words : colorectal cancer, prostaglandin
doi: 10.1684/hpg.2009.0295
L
Tirés à part : N. Hamzaoui
e cancer colorectal (CCR) est
le deuxième cancer en termes
d’incidence chez l’homme
(après le cancer bronchopulmonaire) et la femme (après le cancer
de sein), en France. Il tue environ
60 000 personnes par an aux
États-Unis.
La cancérogenèse colorectale met
en jeu un processus multi-étapes
fait de modifications génétiques et
moléculaires, induisant des modifications histologiques, amenant à la
formation d’un adénome puis d’un
adénocarcinome. Ce processus
séquentiel de cancérogenèse est
lent et implique différentes voies de
signalisation offrant des possibilités
de développer des stratégies moléculaires ciblées préventives et curatives. L’utilisation de médicaments
capables de prévenir le développement des adénomes et des cancers
suscite un intérêt croissant.
Hépato-Gastro, vol. 16, n° 2, mars-avril 2009
De nombreuses études épidémiologiques ont montré une réduction de
40 à 50 % du risque de développer
un CCR chez les patients consommant régulièrement de l’aspirine ou
des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) [1]. Plus récemment,
trois études randomisées contre placebo ont mis en évidence une diminution du risque d’apparition d’adénomes dans des populations ayant
un risque modéré de développer
des adénomes et traitées par aspirine [2-4]. L’aspirine est un inhibiteur
irréversible du site actif de cyclooxygénase (Cox). Il modifie le site
de liaison de substrat par l’acétylation d’un résidu sérine, ce qui empêche la fixation de l’acide arachidonique (AA). Cependant, les AINS,
comme l’indométacine, le piroxicam, l’ibuprofène et le sulindac,
exercent leur effet inhibiteur via la
fixation au site de liaison de substrat
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Mini-revue
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de la protéine Cox d’une façon non covalente. La
régression des polypes adénomateux sous sulindac,
chez des patients atteints de PAF, a été décrite sous
forme de cas cliniques en 1983 et en 1989 [5, 6].
Ces résultats ont été confirmés par des études randomisées utilisant le sulindac [7-9]. En parallèle, des modèles murins de la PAF ont permis de confirmer que des
AINS classiques, comme le piroxicam [10] ou le sulindac [11, 12], inhibaient le développement des polypes.
En 1994, Eberhart et al. étaient les premiers à démontrer que les adénomes et les adénocarcinomes présentent un niveau d’expression de Cox2 très élevé par
rapport à celui de Cox1 [13]. Deux ans plus tard, en
1996, Oshima et al. avaient démontré le rôle spécifique de Cox2 dans la prolifération tumorale en utilisant
les souris APCΔ716, dont l’expression de Cox2 était
invalidée. En effet, ces auteurs constataient une réduction de 66 % du nombre de polypes chez les souris
ayant une seule copie du gène Cox2 et de 86 % chez
les souris où le gène était complètement invalidé, comparées aux souris témoins. Cette étude a permis, en
outre, de démontrer que l’expression de Cox2 était un
événement précoce dans la cascade d’événements de
la cancérogenèse colique, et que son taux augmentait
avec la perte du gène allèle sauvage APC au cours de
l’apparition de l’adénome [14].
Par ailleurs, l’inhibition de l’activité enzymatique de
Cox1 et Cox2 par les AINS suggère donc que l’effet
antitumoral de ces médicaments est dû partiellement à
l’inhibition de Cox2. La différence structurelle qui existe
entre Cox1 et Cox2 a été exploitée par l’industrie pharmaceutique pour fabriquer des inhibiteurs sélectifs de
Cox2 connus sous le nom des coxibs. Ces inhibiteurs
ont montré une efficacité préventive et curative sur les
adénomes coliques chez l’homme et chez les modèles
animaux de PAF.
Voies métaboliques des Cox
Il existe deux isoformes de la Cox, respectivement
appelées Cox1 et Cox2. Cox1 est constitutivement
exprimée dans la quasi-totalité des tissus de l’organisme. Elle est responsable de la synthèse de prostaglandines (PG) impliquées dans des fonctions de l’homéostasie, telles que la cytoprotection de la muqueuse
gastrique, la régulation de la fonction plaquettaire
ainsi que du débit sanguin rénal. À l’inverse, Cox2
est généralement indétectable dans la majorité des
organes. Néanmoins, son expression est fortement
inductible lors de l’inflammation ou de la stimulation
par des substances mitogènes [15].
Les Cox catalysent des réactions d’oxydation via leur
site Cox et des réactions de réduction via leur site peroxydase. Elles ont pour substrats les acides gras poly-
insaturés, particulièrement l’AA, élément constitutif
des membranes lipidiques libéré par hydrolyse des
phospholipides par la phospholipase A2 (PLA2).
L’activité des Cox est latente et requiert l’interaction du
site peroxydase avec des hydroperoxydes, permettant
la formation d’un composé peroxyde et sa conversion
en espèces radicalaires tyrosyl qui se lient à l’extrémité
du canal oxygénase en l’orientant vers le site de liaison
aux acides gras. Ainsi, en présence d’une quantité
adéquate d’AA et d’oxygène, une molécule de Cox
produit environ 103 molécules d’un composé hydroperoxyde : la prostaglandine G2 (PGG2) [16].
Cox2 catalyse la réaction d’oxydation de l’AA en
PGG2 via le site Cox, suivie d’une réaction de réduction de PGG2 via PGH2 grâce au site peroxydase.
L’activation de différentes enzymes de type isomérase,
synthase et réductase permet ensuite la conversion du
PGH2 en prostanoïdes. Ces prostanoïdes incluent les
PGD2 et PGE2 provenant de l’isomérisation de
PGH2, respectivement via les PGD et PGE synthases,
les prostacyclines PGI2 issues de la conversion de la
PGH2 par la prostacycline synthase, les isoprostanes
PGF2α résultant de la réduction de la PGH2 ou de la
PGE2, les thromboxanes TXA2/TXB2 formés par la
conversion de la PGH2 par la TX synthase (TX-S) et
les cyclopentones, PGA2 et PGJ2, dérivant des PGE2
et des PGD2. La production d’un isotype particulier de
prostanoïde est sous le contrôle de la colocalisation des
différentes PG synthases avec les Cox et plus particulièrement de la PG synthase la plus proche de la PGH2
produite par les Cox [17].
Rôle des PG
dans la tumorogenèse colique
Nous avons vu que Cox2 permet la synthèse de prostanoïdes, incluant les PG/prostacyclines (PGE2, PGD2,
PGI2), les thromboxanes (TXA2), les cyclopentones
(PGA2, PGJ2) et les isoprostanes (PGF2α), mais aussi
la formation de malonaldéhyde (MDA, agent mutagène) et d’espèces radicalaires qui, libérées par la
réaction d’oxydation, permettent l’activation de carcinogènes. La synthèse de ces différents prostanoïdes survient quelques minutes après la libération de calcium
intracellulaire par les stimuli. Les effets biologiques
des produits de Cox2 sont transmis par l’activation de
récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G hétérotrimériques. Ces récepteurs
sont : DP pour le PGD2, EP (EP1, EP2, EP3 et EP4) pour
PGE2, FP pour PGF2α, IP pour PGI2 et TP pour TXA2.
Cependant, certaines PG et leurs métabolites exercent
leur fonction via la fixation aux récepteurs nucléaires
appartenant à la famille des PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) qui agissent directement
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comme facteurs de transcription après fixation du
ligand. En effet, il a été déjà décrit que la PGI2 transactive le PPARδ [18], et que 15dPGJ2 est un ligand naturel de PPARγ [19]. De plus, une étude récente démontre
que la PGE2 induit l’activation de PPARγ, d’une façon
indirecte, dans certains contextes [20].
Les prostanoïdes sont impliqués dans plusieurs processus physiologiques et physiopathologiques, comme la
modulation des réactions inflammatoires, la cytoprotection, l’ulcération gastro-intestinale, l’angiogenèse, la
cancérogenèse, l’homéostasie, la thrombose, l’hémodynamique rénale et la progression des maladies rénales. Plusieurs travaux ont été réalisés pour étudier l’implication directe de chaque PG dans le cancer colique.
La majorité de ces études montre que, par l’intermédiaire de PGE2, Cox2 exerce son effet protumoral, tandis que le reste soutien le rôle des autres prostanoïdes
dans la cancérogenèse colique.
que la PGD2 et/ou ces métabolites ont des effets non
transformants. Cependant, le traitement avec AOM
induit la formation de tumeur colique chez des souris
n’exprimant pas le récepteur DP [25]. Cela confirme
le rôle suppresseur de tumeur de PGD2. Afin d’expliquer ces hypothèses, Wang et Dubois proposent que
la PGD2 exerce son effet biologique par l’intermédiaire
des récepteurs DP et/ou PPARγ. La PGD2 pourrait être
métabolisé en 15dPGJ2, ligand endogène de PPARγ.
La PGD2 exerce alors son effet antitumoral via la voie
de PPARγ. Ainsi, l’activation de cette voie abolit la
croissance tumorale par l’induction de la différentiation
cellulaire ou l’apoptose et l’inhibition de la prolifération
cellulaire. Une autre explication alternative repose sur
la forte expression de PGD2 synthase qui pourrait
dévier la conversion de PGH2 en PGE2 (effet protumoral) au profit de PGD2 (effet suppresseur de tumeur
[28]).
TXA2
PGF2α
Le TXA2 active les récepteurs TPα et TPβ, fonctionnellement couplés aux protéines G-hétérotrimériques Gαs,
Gαq, Gαi2 et Gα12/13. Les récepteurs TP sont activés
par le TXA2 et les isoprostanes pour transmettre les
signaux du stress oxydatif. Le TXA2 est surexprimé
dans les tissus tumoraux, péritumoraux et dans les ganglions lymphatiques par rapport à la muqueuse saine
[21]. Il est induit par les facteurs angiogéniques
(VEGF, FGFβ) et produit par les cellules endothéliales
microvasculaires humaines activées [22, 23]. Il joue un
rôle dans l’angiogenèse en induisant la migration des
cellules endothéliales [22]. L’inhibition de la transduction du signal, via le récepteur du TXA2 par l’antagoniste SQ-29548, inhibe la migration des cellules endothéliales et l’angiogenèse induite par le FGF [23]. En
plus de son rôle établit dans l’athérogenèse, le TXA2
est impliqué dans le processus métastatique. L’inhibition
de la synthèse de TXA2 abolit l’invasion de carcinome
colique vers le foie et le développement des métastases
pulmonaires [22, 24]. Cependant, l’invalidation du
gène codant le récepteur TP n’affecte pas la formation
de cryptes aberrantes (ACF) induites par l’agent carcinogène azoxyméthane (AOM) [25]. Le rôle de TXA2 dans
la tumorogenèse intestinale n’étant pas bien établi, des
investigations supplémentaires sont nécessaires.
Les isoprostanes PGF2α sont des analogues des PG formés par les Cox ou par action directe de radicaux
libres sur l’AA [29]. Différents agents proinflammatoires (TNF-α, IL1-β, INF-γ et LPS) activent la
formation des PGE2 et de l’isoprostane 8-iso-PGF2α
par les plaquettes et les monocytes via les Cox [30].
L’isoprostane 8-épi-PGF2α est augmentée dans les
situations expérimentales ou cliniques et le stress oxydatif induit par la fumée de cigarette [31]. C’est un
vasoconstricteur par un mécanisme dépendant des
flux calciques et de la PKC [32]. Le 8-épi-PGF2α est
un agoniste partiel du récepteur TP et se lie à son propre récepteur FP couplé à Gαq et à la production d’inositols triphosphates IP3 et à la synthèse de l’ADN dans
le muscle lisse vasculaire [33, 34]. Une étude in vitro
sur un carcinome colique a démontré que la PGF2α
n’induit pas la prolifération cellulaire ; de plus, la délétion du gène codant le récepteur FP n’affecte pas la
tumorogenèse colique induite par l’AOM. Cela
implique que la PGF2α n’a pas un rôle indispensable
dans la progression colorectale colique [25, 35].
PGD2
La PGD2 constitue un signal anti-inflammatoire précoce
en supprimant l’infiltration des granulocytes dans la
cavité pleurale inflammatoire [26]. Le rôle de ce prostanoïde dans le cancer colique n’est pas encore bien
défini. L’invalidation du gène codant la PGD2 hématopoïétique synthase, chez la souris APCMin/+, accélère
la croissance tumorale intestinale [27]. Cela suggère
PGI2
Dans les conditions physiologiques, PGI2 est le produit
majoritaire de Cox1 au niveau des tractus gastrointestinaux, accomplissant un rôle cytoprotecteur contre
le mucus gastro-intestinal. Au cours des processus physiopathologiques, la PGI2 exerce sa fonction de médiateur de l’inflammation aiguë et chronique. L’implication
de PGI2 dans le cancer du côlon n’est pas totalement
éclairée. En effet, le récepteur IP ne contribue pas au
développement tumoral induit par l’agent mutagène
AOM [25], tandis que la PGE2 active PPARδ dans un
modèle cellulaire de carcinome colique [36]. Le PPARδ
Hépato-Gastro, vol. 16, n° 2, mars-avril 2009
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Mini-revue
activé accélère la croissance des adénomes chez la
souris APCmin [18], suggérant que la PGI2 participe à
la progression tumorale colique par l’intermédiaire du
récepteur PPARδ. Donc, l’implication de la PGI2 dans
le cancer du côlon nécessite d’explorer le rôle de PGI2
et de son récepteur IP dans la carcinogenèse colique.
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PGE2
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PGE2 constitue le principal produit dérivé des Cox présent au site de l’inflammation [37]. Elle joue le rôle de
médiateur de l’inflammation en augmentant la perméabilité vasculaire et la contraction ou la dilatation du
muscle lisse. De plus, elle sensibilise les terminaisons
périphériques des nocirécepteurs, entraînant une
hypersensibilité locale à la douleur. Elle est le produit
de la PGE2 synthase (PGES) qui existe sous deux formes : cytosolique (cPGES) et membranaire (microsomal
mPGES). L’activité des mPGES et leurs expressions sont
augmentées par les stimuli pro-inflammatoires dans les
adénomes et les CCR humains [38]. Les mPGES, colocalisés avec les Cox au niveau de la membrane périnucléaire, sont préférentiellement couplés à Cox2, notamment en présence d’une quantité limitée d’AA [39].
Les cellules, cotransfectées de manière stable avec les
ADNc codant Cox2 et mPGES, sont transformées, prolifèrent plus vite, sont hautement agrégées et forment
des tumeurs chez la souris athymique, suggérant que
PGE2 est un médiateur des effets transformants de
Cox2 [39, 40]. Cox2 est associée à un haut niveau
de PGE2 dans les tumeurs de la tête et du cou, et son
inhibition par le célécoxib ou par l’utilisation d’un anticorps neutralisant, PGE2, inhibe la croissance tumorale
[41]. Les effets de PGE2 sont gérés par quatre types de
récepteurs : EP1, EP2, EP3 et EP4.
• Sous-types et isoformes des récepteurs
du PGE2
Structure moléculaire
La PGE2 possède quatre récepteurs isotypes (EP1 à
EP4), de sept segments transmembranaires, couplés
aux protéines Gαi, Gαs ou Gαq. Le récepteur EP4 possède une longue extrémité, intracellulaire, C-terminale
et une troisième boucle large comme pour le récepteur
EP1, tandis que les récepteurs EP3 et EP4 ont une structure plus compacte. Le récepteur EP3 est exprimé en
trois variants générés par l’épissage alternatif au
niveau de la queue C-terminale ; par exemple, la souris
exprime les iso-formes EP3α, EP3β et EP3γ qui ont en
commun le même ligand ; en revanche, la fixation de
ce ligand sur ces récepteurs transduit différentes voies
de signalisation. Les quatre isotypes (EP1 à EP4) répondent tous au PGE2, mais ils présentent une différence
au niveau des acides aminés, par exemple : EP1 montre une homologie respective par rapport à EP2, EP3 et
EP4 de 30, 33 et 28 %. Pourtant, alors que la stimulation des récepteurs EP2 et EP4 est couplée à l’activation
de l’adénylate-cyclase, ces deux récepteurs montrent
seulement une homologie de 31 % [42].
Transduction du signal
L’approche d’étude basée sur l’utilisation des agonistes, des récepteurs EP1 à EP4 et leurs effets dans l’induction des messagers secondaires tels que Ca2+ et
cAMP a montré que l’activation du récepteur EP1, par
PGE2, induit une élévation de concentration de la
forme libre de Ca2+ intracellulaire, tandis que les
récepteurs EP2 et EP4 sont couplés à la protéine Gs et
augmentent la concentration de l’AMPc intracellulaire.
Cependant, le récepteur EP3 est couplé à la protéine
Gi et diminue la concentration de l’AMPc (figure 1).
• Régulation d’expression
La régulation d’expression du gène des récepteurs EP
varie en fonction du contexte physiologique ou physiopathologique. L’analyse du promoteur des gènes EP2
et EP4 a montré la présence de plusieurs éléments de
réponse impliqués dans la réponse inflammatoire tels
que NF-IL6, NF-κB et AP2. Également, le promoteur
du gène EP2 contient des régions de réponse à la progestérone [43] ; de plus, plusieurs sites ont été trouvés
au niveau du promoteur du gène EP4 tels que AP1,
AP2, Sp1, NF-κB, MyoD, NF-IL6 et l’élément de
réponse du glucocorticoïde. L’analyse fonctionnelle a
permis de montrer la présence d’une séquence consensus de réponse pour LPS/Serum entre –554 et –116 pb
[44].
• Tumorogenèse colique et PGE2 :
les voies de signalisation induites par le PGE2
Des expériences d’invalidation des gènes (Knockout),
codants pour ces récepteurs, ont permis de mettre en
évidence les sous-types impliqués dans la cancérogenèse colique. Contrairement au récepteur EP3, le
récepteur EP1 est impliqué dans la cancérogenèse
colique chez la souris [45]. Une délétion du récepteur
EP2 diminue le nombre et la taille des polypes chez la
souris APCΔ716 [46]. L’invalidation du gène codant
EP4 montre que ce récepteur est indispensable à la formation de cryptes aberrantes induites par l’AOM. L’implication d’EP4 dans les étapes précoces de la cancérogenèse colique est confirmée par l’ONO-AE2-227,
un antagoniste spécifique du récepteur EP4, qui diminue le nombre de polypes chez la souris APCmin. À
l’inverse, PGE2 et l’agoniste de EP4 (ONOAE1-329)
augmentent le nombre de colonies capables de proliférer en milieu semi-solide (agar mou), reflétant la capacité de croissance indépendante de l’ancrage, un
mécanisme associé à la progression tumorale [25].
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Glycerophospholipide
TXA2
PLA2
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Acide arachidonique
PGD2
COX1
COX2
ANIS
PGF2α
Coxibs
PG12
PGG2
PGH2
PG
synthase
EP2
EP1
Gq
GTP
Gγ
AC
ATP
Gβ
Ras
GEF
PLCβ
EP3
Gαs
GTP
AC
Gγ
Gβ
EP4
AC
Gαs
GTP
Gγ
Gαs
GTP
Gγ
Gβ
Gβ
DAG
cAMP
Ras
PGE2
cAMP
cAMP
PKC
Ca2+
Raf
Figure 1. Présentation schématique du métabolisme de l’acide arachidonique dont l’un des produits, la prostaglandine E2 (PGE2), active
quatre types de récepteurs à sept segments transmembranaires (EP1, EP2, EP3, EP4). Cox : cyclo-oxygénase ; AINS : anti-inflammatoire
non stéroïdien ; PG : prostaglandine ; EP : récepteur du PGE2 ; PLA2 : phospholipase A2 ; TX : thromboxane ; ATP: adénosine triphosphate ; cAMP: adénosine monophosphate cyclique.
La stimulation de la lignée de carcinome colorectal
humain LS174T, par la PGE2, induit l’augmentation de
la motilité cellulaire et entraîne un changement de morphologie du tapis cellulaire caractérisé par la formation
de protubérances et de fibres de stress. L’effet est transmis par le récepteur EP4 qui active la voie PI3-K/Akt,
suggérant que la PGE2, inhibant la mort cellulaire programmée et induisant Bcl2, favorise le potentiel invasif
des cellules de carcinomes coliques [47, 48].
Le niveau basal d’expression de PGE2 dépend du rapport Cox2/15-PGDH (15-PG déshydrogénase). Cox2
en assure la synthèse, tandis que le 15-PGDH le
dégrade. Le 15-PGDH est fortement exprimé dans le
tissu colique normale, mais cette expression fait défaut
au niveau du tissu tumoral intestinal [49]. Le traitement
avec la PGE2 augmente considérablement le nombre
de polypes intestinaux chez la souris APCmin et significativement la carcinogenèse colique induite par l’agent
carcinogène AOM [50]. De plus, l’induction de la production excessive de PGE2, par l’inhibition de sa
dégradation en délétant le gène 15-PGDH chez la souris APCmin et le modèle AOM (carcinogenèse induite
par l’AOM), accélère les processus de la croissance
tumorale [51]. D’une façon similaire, l’augmentation
de la production de PGE2 endogène par l’hyperexpression de Cox2 et le microsomal prostaglandin E
synthase-1 est suffisante pour induire la formation de
tumeur gastrique [52]. La PGE2 est capable de restaurer la diminution de la charge tumorale, induite par le
traitement avec les AINS, chez la souris APCmin [53].
L’interaction de la PGE2 et ses récepteurs EP déclenche
un mécanisme moléculaire très complexe, dont on
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Mini-revue
trouve la signalisation Wnt/β-caténine, la voie d’EGFR
et les récepteurs nucléaires (PPARδ et NURR1)
(figure 2). Ces cascades de signalisation conduisent à
la progression tumorale colique.
le protéasome. Dans son état actif, en présence du
ligand Wnt ou d’une mutation touchant l’un des éléments du complexe cytoplasmique favorisant ainsi la
dissociation de ce complexe, la β-caténine n’est donc
pas dégradée, mais elle forme un oligomère avec le
complexe Lef/TCF afin d’activer de nombreux gènes
cibles comme c-myc, c-jun, cycline D1 et le PPARδ.
Une activation constitutive de la signalisation Wnt/βcaténine, liée à une mutation de l’un des gènes de complexe cytoplasmique (β-caténine, APC ou axin), conduit
au développement du cancer de côlon.
Au niveau intestinal, la voie canonique de Wnt joue un
rôle clé dans l’initiation du développement de polypes
(de taille de moins de 1 mm). Ensuite, l’enzyme Cox2 et
son métabolite, le PGE2, viennent pour amplifier la
croissance tumorale (polype de 4 mm). Cependant, la
La voie canonique de Wnt joue un rôle important dans
le contrôle de l’homéostasie intestinale. Dans son état
inactif, l’effecteur principal de la voie, β-caténine,
forme un complexe (dans le cytoplasme) avec d’autres
partenaires, comme l’axine, le glycogène synthase
kinase-3β (GSK-3β), le gène suppresseur de tumeur
APC. Ce complexe favorise la phosphorylation des
résidus sérine/thréonine de la partie N-terminale de la
β-caténine qui est ensuite ubiquitinée et dégradée par
LRP
Frizzled
EP2 et EP4
ATP
AC
cAMP
P
rre
s
GRK
TGFα
HBEGF
TGFα
HBEGF
PGE2
β-a
Gαs
GTP
EGFR
MMP
?
tin
P
S-412
P
P
P
P
P
P
APC
Gγ
in
Ras
β-arrestin
K
β
GSK3
in
A
P
APC
xi
Gαs
GTP
n
Pi3
β-caten
Ax
Gβ
nin
ate
β-c
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Communication entre Cox2
et voie Wnt/β-caténine
PiP3
PKA
P
Raf
PiP2
NEK
AKT
3β
SK
P
G
β-catenin
ERK
P
PPARδ
TCF
β-catenin
LEF
MYC, cyclinD1
COX2, MMP
IL8, VEGF
AR
NR4A2
Angiogenèse
Anti-apoptose
PPARδ
RXR
CREB
COX2
AP1
Angiogenèse
Survie
Immunomodulation
Invasion
Prolifération
Figure 2. Les mécanismes moléculaires induits par l’activation des récepteurs de la PGE2 contribuant à la progression du cancer de côlon.
L’activation des EP par la PGE2 induit la stimulation de plusieurs voies de signalisation intracellulaire : 1) transactivation de L’EGFR ; 2) la
voie classique PKA/ cAMP ; 3) la signalisation Wnt/β-caténine ; 4) les voies PI3K/AKT et Ras/MAPKs. EGFR : récepteur du facteur de
croissance épithéliale ; HBEGF : heparin-binding EGF-like growth factor ; AC : adénylate-cyclase ; PIP3 : phosphatidylinositol 3,4,5trisphosphate ; PIP2 : phosphatidylinositol biphosphate ; cAMP : adénosine monophosphate cyclique ; ERK : extracellular signal-regulated
kinases ; AP1 : activator protein-1 ; PPARδ: peroxisome proliferator-activated receptor δ ; GSK-3β : glycogen synthase kinase 3 β ; RXR : retinoid X receptor ; CREB : cAMP response element binding ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; MMP : matrices métalloprotéines ;
LRP : LDL-related protein ; TGFα : transforming growth factor α.
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relation qui existe entre l’activité de Cox2 et la signalisation Wnt/β-caténine au cours de ce processus n’est
pas bien connue.
Castellone et al. ont démontré, sur des lignées de cancer colique, que le PGE2 active la transcription des
gènes de la voie Wnt. Cet effet se produit indépendamment de la voie AMPc/PKA, mais il est dû plutôt à la
stabilisation de β-caténine et à sa localisation
nucléaire. En effet, la liaison PGE2/EP2 active la protéine Gα et entraîne l’interaction de son domaine RGS
(regulator of G protein signaling) avec la protéine
axine. Cette interaction conduit à la dissociation de
GSK-3β et de l’axine, cela empêche la phosphorylation
de β-caténine et favorise sa stabilisation. Par ailleurs,
l’interaction de PGE2 à son récepteur active également
une autre voie alternative qui contribue à l’activation
de la voie Wnt. En effet, la stimulation des protéines
Gβγ par le PGE2 induit ainsi l’activation de la voie
PI3K-AKT. Cette activation conduit à la phosphorylation et à l’inactivation de la kinase GSK-3β. En parallèle, La stimulation de la voie AMPc/PKA par le PGE2
contribue également à la phosphorylation et à l’inactivation de GSK-3β. Cette inactivation conduit à la stabilisation de β-caténine et à l’activation de ses gènes
cibles, dont cyclin D1 et VEGF [54].
Récepteurs nucléaires
PPARδ est un facteur de transcription appartenant à la
famille des récepteurs nucléaires activés par un ligand.
Il est impliqué dans plusieurs processus biologiques,
comme l’adipogenèse, l’homéostasie lipidique, la
réponse immunitaire, la balance prolifération/apoptose et la carcinogenèse. Le PPARδ est surexprimé
dans le cancer colique. De plus, son activation par
des agonistes induit une exacerbation du nombre de
polypes, suggérant alors l’implication de ce récepteur
nucléaire dans la progression tumorale colique [55].
Par ailleurs, son expression est colocalisée à celle de
Cox2 [36]. De plus, le produit de Cox2, PGE2, induit
indirectement la transactivation de PPARδ d’une façon
dépendante de la voie PI3K/AKT. Conduisant à une
croissance dramatique des adénomes intestinaux des
souris APCmin, cet effet est aboli chez les souris
APCmin ayant le gène PPARδ délété [20]. Cela suggère
que le PPARδ est impliqué dans l’action protumorale de
PGE2. Il a été montré, durant la tumorogenèse intestinale, que le PPARδ est une cible de la voie Wnt/βcaténine et que la transcription via l’élément de
réponse de PPARδ (PPRE) est inhibée par les AINS
[56]. Le récepteur nucléaire PPARδ assure donc le lien
entre PGE2 et la signalisation Wnt.
Une étude récente a démontré que la PGE2 induit,
dans un modèle cellulaire de cancer colique, l’expression d’un autre type de récepteur, NURR1, qui fait partie de la famille des récepteurs nucléaires orphelins.
Cette expression est rapide, transitoire et dépendante
de la voie AMPc/PKA, exerçant un rôle antiapoptotique en aval de PGE2. NURR1 est fortement
exprimé dans les tumeurs humaines et murines [57].
Cette étude nécessite une confirmation avec des inhibiteurs de Cox2 afin de valider l’implication de ce récepteur nucléaire dans la tumorogenèse colique.
Signalisation du récepteur
à activité tyrosine-kinase
L’hyperexpression de Cox2 stimule la prolifération des
cellules de cancer colique via l’induction du récepteur
de facteur de croissance épithéliale (EGFR) [58]. Cette
observation indique qu’il existe une relation probable
entre le produit de Cox2, le PGE2 et l’EGFR. En effet, le
PGE2 induit une activation rapide via une voie extracellulaire de l’EGFR. Cette activation déclenche la voie
de signalisation d’ERK2, en conduisant ainsi à un pouvoir invasif et à une capacité migratoire des cellules de
cancer colique et des cellules gastriques [59]. En parallèle, une étude sur des cellules de cancer colique a
démontré que l’interaction PGE2-EP4 induit également
l’activation de l’EGFR, mais dans ce cas, le message de
stimulation est médié selon un mécanisme intracellulaire [60]. En effet, le récepteur EP4, stimulé par
PGE2, forme un complexe avec β-arrestine-1 et c-Src.
Ce complexe, en entraînant la transactivation d’EGFR,
induit l’activation de la voie PI3K/AKT qui promeut la
dissémination métastatique [61]. Un traitement avec les
inhibiteurs sélectifs de Cox2 et d’EGFR diminue significativement le développement de polype intestinal chez
les souris APCmin [62], suggérant que la combinaison
de ces deux inhibiteurs puisse représenter un traitement
efficace contre la progression des adénomes coliques.
Conclusion
La tumorogenèse colorectale est un processus lent et
séquentiel, impliquant plusieurs voies moléculaires qui
aboutissent à la progression tumorale. Plusieurs travaux ont montré que Cox2 est une véritable cible
pour contrôler cette progression. Les AINS et les inhibiteurs sélectifs de Cox2 ont été donc largement utilisés
dans les essais cliniques chez les patients atteints de
PAF. La chimioprévention avec les inhibiteurs de
Cox2 (coxibs) a montré une efficacité thérapeutique
importante, accompagnée d’une toxicité gastrique
minimale en comparaison avec les AINS. Cependant,
la prise des coxibs, à long terme, pour la prévention de
récurrence de polypes provoque des complications cardiovasculaires et cérébrales. Cela demande une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires en
aval et en amont du Cox2, afin d’identifier et de cibler
des nouvelles molécules avec des substances qui
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Mini-revue
auraient une meilleure efficacité et des effets secondaires minimes. Plusieurs études précliniques ont démontré
que les coxibs et les AINS réduisent la progression
tumorale par l’inhibition de la synthèse de PGE2. L’exploration des voies de signalisation, déclenchée en
réponse à l’interaction de PGE2 avec ses récepteurs
(EP), a enregistré un progrès significatif, ce qui permet
d’envisager le ciblage d’une ou de plusieurs molécules
avec des médicaments plus efficaces et moins toxiques
que les inhibiteurs de Cox2. Ces médicaments pourraient être utilisés dans la prévention du cancer du
côlon, en agissant soit pour diminuer le niveau de
PGE2 dans l’environnement tumoral, soit pour inhiber
une cible en aval de PGE2. En effet, PGES, 15-PDGH
et/ou les récepteurs de PGE2 seraient de bons candidats pour diminuer le niveau de production de PGE2,
et les antagonistes des récepteurs EPs seraient un
moyen efficace pour bloquer l’effet de PGE2. Les molécules en aval de PGE2 (la voie wnt/β-caténine, la voie
EGFR et les récepteurs nucléaires NURR1 et PPARδ)
constituent des cibles potentielles pour des agonistes
et des antagonistes qui pourraient prévenir la croissance tumorale. L’approche qui cible plusieurs molécules en aval de Cox2, seule ou combinée avec des faibles doses des inhibiteurs sélectifs de Cox2,
représenterait un traitement efficace avec moins d’effets indésirables. En conclusion, l’élaboration d’un traitement chimiopréventif ayant des résultats significatifs
sur des patients atteints de cancer nécessiterait, d’une
part, le développement de nouveaux agents chimiques
avec une toxicité minime et, d’autre part, la conception
de stratégies et de protocoles cliniques qui reposent sur
la combinaison des antagonistes et des agonistes qui
cibleraient les différentes voies de signalisation.
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