Transformation cellulaire Ce cours co

24/03/2015
THIERRY Guilhem L2
CR : Julie Chapon
BMCP
Pr. OUAFIK
20 pages
Ce cours constitue le premier chapitre d'une série de trois cours, il concerne la cancérogenèse et la
transformation cellulaire. Les deux suivants aborderont la tumorigenèse et la biologie des métastases.
Les diapos sont disponibles sur l'ENT.
A. Généralités
La cancérogenèse
La  est un processus composé de trois étapes :
•L' : consiste en une dysrégulation génomique (par de multiples événements mineurs)
aboutissant à une dysrégulation majeure.
Il en résulte une .
Une cellule normale, après avoir subit une succession de mutations au cours du temps, finira par
devenir et se transformer en une cellule maligne.
Cette cellule maligne est à l'origine d'une lignée cancéreuse, immortelle, mais pas toujours tumorigène.
En effet, il existe des lignées cancéreuses qui se développent in vitro mais incapables de former des
tumeurs in vivo : la lignée est cancéreuse mais non-tumorigène.
Et à l'inverse, il existe des lignées cellulaires capables à la fois de se développer in vitro et de former
des tumeurs chez les animaux : il s'agit alors de lignées cancéreuses et tumorigènes.
•La : est le résultat d'un faisceau d'interactions entre cytokines (facteurs de croissance) et
leurs récepteurs. Il en résulte une perte de l'homéostasie tissulaire et l'émergence de 
transformés.
•La : est à l'origine du phénomène de , elle résulte
d'interactions entre le stroma et l'épithélium.
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Plan
A. Généralités
I. Transformation cellulaire
II. Mécanismes moléculaires du cancer
B. Les oncogènes
I. Mécanismes moléculaires de l'oncogenèse
II. Mécanismes d'activation des oncogènes

Chaque étape sera approfondie dans un cours différent.
Définition de la transformation cellulaire
La : c'est le changement cellulaire d'un état de survie-limitée à un ,
s'accompagnant d'une  des facteurs de croissance exogènes.
–a acquis des,
–a  du cycle cellulaire,
–a perdu l',
–a acquis une  (partielle) !,
–est devenue .
L'inhibition de contact :
Dans une boîte de culture, les cellules saines prolifèrent jusqu'à recouvrir l'intégralité de la surface de la boîte,
jusqu'à remplissage du « flasque ». Lorsque les cellules se mettent à rentrer en contact les unes avec les autres,
elles s'arrêtent de proliférer : c'est l'inhibition de contact.
En présence de cellules cancéreuses, la prolifération continue, jusqu'à former de véritables dômes observables
au microscope. Ces cellules ont perdu la capacité à arrêter la prolifération.
Propriétés essentielles des cellules cancéreuses
•"#$
Dans un organe, une cellule saine synthétise et
sécrète des facteurs de croissance qui
rencontreront ses cellules voisines. Dans le même
temps, cette cellule recevra des facteurs sécrétés
par les autres cellules. Un équilibre est alors formé
entre cette cellule et son micro-environnement.
Une cellule cancéreuse ne possède pas de tel lien
avec son environnement. Elle est en effet capable
de synthétiser des facteurs de croissance et
d'exprimer sur sa membrane les récepteurs de ces
mêmes facteurs de croissance. Ce mécanisme est
suffisant pour maintenir la cellule stimulée et lui
permettre de proliférer.
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"#
$
%
"
&
!
%
&$
$
#

•& !
•&$$#
La cellule cancéreuse est capable d'ignorer les signaux de croissance négatifs. Le mécanisme de
sécrétion autocrine est suffisamment efficace pour stimuler la prolifération tout en s'affranchissant des
signaux de croissance négatifs.
•"
La cellule cancéreuse est capable de se multiplier dans son environnement et de former un clone
d'environ un milliard de cellules, jusqu'à constituer une petite masse tumorale de 3 à 4 mm3.
A cette taille, le volume tumoral doit entrer en contact avec la circulation générale pour récupérer des
nutriments et continuer à proliférer, sinon quoi il rentrera dans une sorte de « dormance » et s'arrêtera
de proliférer.
Le volume tumoral va donc chercher à mettre en place une angiogenèse stable et fonctionnelle lui
permettant d'interagir avec la circulation générale.
•%
Le lien vasculaire avec le reste du corps qu'offre l'angiogenèse permet aux cellules tumorales de
métastaser et voyager à travers l'organisme.
•%
En moins de quelques jours, une centaine de cellules cancéreuses placée en culture est capable de
donner une colonie de plusieurs milliers d'individus.
I. Transformation cellulaire
De nombreux agents -%, , - peuvent altérer de façon permanente la
croissance de cellules en culture.
Ces cellules peuvent former des tumeurs lorsqu’elles sont injectées à des souris immunodéficientes. On dit alors
qu'elles sont devenues .
La capacité de se diviser de manière illimitée (immortalité) et de former des in vivo définissent la
.
Les cellules peuvent devenir immortelles sans être tumorigènes (cf introduction).
Modèle orthotopique / Modèle hétérotopique
Un modèle orthotopique correspond à injecter chez un modèle animal une cellule cancéreuse dans le même
tissu que son tissu d'origine (exemple : injecter une cellule cancéreuse hépatique dans le foie d'une souris).
Un modèle hétérotopique correspond à injecter chez un modèle animal une cellule cancéreuse dans un tissu
différent de son tissu d'origine (exemple : implanter sous la peau d'une souris une cellule de cancer du sein).
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Transformation cellulaire et tumorigénicité
Des fibroblastes sont traités chimiquement afin de provoquer des lésions génétiques (les mutations sont faites
au hasard). L'ADN muté est alors extrait, puis mélangé à un précipité de phosphate-calcium afin d'être
transfecté dans des cellules normales.
Au bout de plusieurs jours, un clone de cellules malignes se forme dans le milieu de culture. Ces cellules sont
récupérées et injectées dans un modèle hétérotopique sur une souris hôte. Au bout de plusieurs semaines, on
assiste à la formation d'une tumeur.
La lignée ainsi mise en place est donc une lignée tumorigène.
NB : la précipitation avec le calcium est utilisée comme vecteur de transfection ; le calcium forme des billes
entourant l'ADN qui réussiront (bien qu'on ne sache toujours pas comment) à traverser la membrane nucléaire.
La réussite d'une telle transfection est d'environ 50 à 70%.
Altérations des paramètres de croissance et du comportement des cellules transformées :
•Elles  % alors que les cellules normales de ne divisent plus,
•' en facteurs de croissance,
•Perte de la capacité d'(,
•Perte de la dépendance de l'pour survivre,
•Changement de ,
•Perte d',
•Des altérations de la  peuvent avoir lieu (avec une modification du répertoire des
récepteurs de surface ; glycosylation),
Par exemple, dans certains cancers du sein il y a une surexpression anormale au niveau de la
membrane plasmique du récepteur HER2 qui fait partie de la famille des récepteurs à l'EGF et qui est
responsable de la prolifération cellulaire dans ces cancers. Ce phénomène s'observe chez 30 à 40% des
patientes, et un anticorps neutralisant anti-HER2 (le Trastuzumab) a été développé pour soigner ces
types de cancers.
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•Altérations du ),
•Synthèse de ,
•Sécrétion d'*)),
Afin de s'échapper de leur environnement et pouvoir métastaser, les cellules cancéreuses doivent
développer tout un panel d'enzymes protéolytiques qui permettra de dégrader la matrice extra-
cellulaire et la membrane basale.
•Altérations du !$ génétique.
CR : les stratégies thérapeutiques viseront à dégrader l'ARNm ou à utiliser des anticorps bloquant les
protéines synthétisées.
II. Mécanismes moléculaires du cancer
Dans un premier temps, il se produit des !"'+ (mutation ponctuelle, délétion ou remaniement
chromosomique) dues à/aux :
•&
•,
•-
•.
Les  )  :
•/01
Mutations qui existent dans le matériel génétique des , donc  de père
(mère) en fils (fille).
•,0#1
Mutations qui existent dans le matériel génétique des , dont l'effet se manifeste
uniquement dans ces cellules. Il n'y a  de père (mère) en fils (fille).
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