La leptine et l`angiogenèse

Mini-revue
Sang Thrombose Vaisseaux 2004 ;
16, n° 5 : 243–7
La leptine et l’angiogenèse
Alexandra Miranville, Max Lafontan, Anne Bouloumié1
Inserm U586, Institut Louis Bugnard, hôpital de Rangueil, 1, avenue Jean Poulhès, 31403 Toulouse cedex 04, France
1
Institut für Kardiovaskuläre Physiologie, Klinikum der JWGoethe Universität, D-60 596 Frankfurt/Main, Allemagne
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La leptine est une cytokine sécrétée principalement par l’adipocyte, mais également par le placenta et l’estomac. En dehors de
son rôle dans le contrôle de la prise alimentaire et de l’équilibre
énergétique, elle exerce des effets biologiques très diversifiés.
La leptine stimule les processus angiogéniques tant in vitro qu’in
vivo en agissant directement sur les différentes étapes du processus angiogénique. Elle augmente également la production
de facteurs pro-angiogéniques tels que le facteur de croissance
vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance des fibroblastes de
type 2 (FGF-2). Les inducteurs de l’angiogenèse tels que l’hypoxie et l’inflammation stimulent l’expression de la leptine dans
les tissus producteurs. L’implication directe de la leptine dans le
déclenchement de l’angiogenèse physiologique et/ou pathologique reste à établir.
Mots clés : leptine, cytokine, angiogenèse
La leptine et le contrôle des étapes de l’angiogenèse
Correspondance et tirés à part :
Max Lafontan
L’angiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux à partir de
vaisseaux pré-existants. Ce phénomène accompagne et participe à la formation
et à la réorganisation des tissus. Il est finement régulé de manière spatiale et
temporelle par le biais d’une balance entre facteurs pro- et anti-angiogéniques et
se déroule en plusieurs étapes faisant intervenir divers facteurs ainsi que
différents types cellulaires de la paroi vasculaire [1]. L’angiogenèse est déclenchée par l’expression de facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF (vascular
endothelial growth factor) et le FGF (fibroblast growth factor). Le VEGF
stimule la libération de monoxyde d’azote par les cellules endothéliales (NO) et
par conséquent déclenche une vasodilatation, ainsi qu’une augmentation de la
perméabilité vasculaire. Les cellules endothéliales ainsi activées sécrètent des
protéases telles que les MMPs (matrix metalloproteinases) et des activateurs du
plasminogène (u-PA et t-PA), responsables de la dégradation de la lame basale.
Ce remodelage matriciel permet d’une part la migration des cellules endothéliales et la formation d’un bourgeon vasculaire et d’autre part la libération et
l’activation de facteurs de croissance associés à la matrice tels que le FGF-2,
responsables de la stimulation de la prolifération des cellules endothéliales et de
l’allongement des vaisseaux néoformés. La stabilisation de la structure vasculaire est assurée par le recrutement de péricytes et de cellules musculaires lisses,
stimulé par le PDGF (platelet-derived growth factor) ainsi que la production de
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composants de la matrice extracellulaire induite par le
TGF-b (tumor growth factor-b).
Les adipocytes sont la source principale de leptine, elle est
également sécrétée par le placenta, l’estomac, le muscle
squelettique et quelques tissus fœtaux. Les taux sériques de
leptine sont globalement proportionnels à l’extension de la
masse adipeuse et 60 à 90 % de la leptine plasmatique est
liée à des protéines ou à son récepteur soluble circulant
Ob-Re. La leptine exerce ses effets via sa liaison avec des
récepteurs membranaires de type récepteurs aux cytokines
(Ob-R). Elle joue ainsi un rôle déterminant au niveau central sur le contrôle de la prise alimentaire et des dépenses
énergétiques. Au niveau périphérique, en dehors de ses
effets endocrines et métaboliques, la leptine est impliquée
dans le contrôle de l’hématopoïèse, dans la réponse immunitaire et la reproduction [2]. Les effets pro-angiogéniques
directs de la leptine ont été décrits en 1998. En effet, les
premiers travaux ont décrit la présence du récepteur Ob-Rb
sur les cellules endothéliales humaines ainsi qu’un effet
stimulant de la leptine sur la prolifération et la migration
des cellules endothéliales dans des modèles in vitro [3, 4].
De plus, l’utilisation de modèles d’angiogenèse in vivo tels
que l’application de leptine sur la membrane chorioallantoïque d’embryon de poulet [3] ou sur la cornée de rat [4] a
permis de confirmer l’induction de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par la leptine. Les études suivantes ont confirmé ces effets pro-angiogéniques de la leptine.
Les travaux de Cao et al. [5] ont démontré que la leptine
était capable d’augmenter la perméabilité vasculaire et
ceux de Vecchione et al. [6] ont mis en évidence les effets
stimulateurs de la leptine sur la production endothéliale de
NO. De plus, la leptine pourrait également stimuler la
production endothéliale de métalloprotéinases (MMPs) [7]
ainsi que la synthèse de TGF-b et de collagène IV [8] et
finalement participer à la maturation du réseau vasculaire
néoformé [5]. Ces études ont montré que la leptine peut agir
directement sur les différentes étapes du processus angiogénique, i.e. perméabilité, prolifération et migration des
cellules endothéliales ainsi que le remodelage matriciel et
la maturation vasculaire. Enfin, il est à noter que la leptine a
été décrite comme provoquant la synthèse et la production
de VEGF [9] ainsi que celle du FGF-2 [10] par les cellules
endothéliales microvasculaires et pourrait ainsi indirectement participer au contrôle de l’angiogenèse. La figure 1
résume les effets directs et indirects de la leptine sur les
différentes étapes de l’angiogenèse.
La modulation
de l’expression de la leptine
par les inducteurs de l’angiogenèse
Deux paramètres essentiels influencent la balance fonctionnelle qui existe entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques
qui contrôlent l’angiogenèse : l’hypoxie et l’inflammation
[1].
Hypoxie
L’hypoxie correspond à un défaut d’approvisionnement en
oxygène d’un tissu et survient lors du développement tissulaire normal ou tumoral, d’une ischémie tissulaire ou pen-
Leptine
MCP-1
Monocytes/Macrophages
Apoptose
Dégradation de la matrice
Vasodilatation
Migration
Prolifération
Ob-Rb
MMP
NO
VEGF
bFGF
Leptine
Figure 1.
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Survie/anti-apoptose
Recrutement cellulaire
Formation de la matrice
Maturation
Ob-Rb
TGF-β
VEGF
Collagène
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dant une infection. L’hypoxie cellulaire conduit au déclenchement des processus angiogéniques [11]. Les
mécanismes de détection du taux d’oxygène par les cellules
sont encore mal connus mais il est maintenant bien décrit
que l’hypoxie permet la stabilisation de facteurs de transcription inductibles par l’hypoxie, les « hypoxia inducible
factors » ou HIF. Ils sont capables d’induire l’expression de
gènes dont le promoteur possède une séquence HRE (hypoxia responsive element). Parmi les gènes ainsi activés, on
trouve de nombreux facteurs pro-angiogéniques tels que le
VEGF, le PDGF et le TGF-b. Il a été montré récemment que
la leptine fait également partie des gènes sensibles à l’hypoxie [12]. En effet, le promoteur du gène de la leptine
contient une boite HRE, responsable de la régulation de sa
transcription par les HIF [13].
Inflammation
L’inflammation est également un inducteur puissant de
l’angiogenèse. L’inflammation est un processus dynamique
d’immunité non spécifique survenant de manière localisée
en réponse à une agression tissulaire quelle qu’en soit la
cause. Le tissu endommagé ainsi que les plaquettes sanguines produisent en début d’inflammation de forts taux de
bFGF (basic fibroblast growth factor), responsable de la
stimulation de la migration et la prolifération des cellules
endothéliales qui entraîne très rapidement une angiogenèse
au niveau des capillaires situés à proximité du site de
l’inflammation. Cette néovascularisation permet non seulement l’acheminement de nutriments, de cellules inflammatoires et d’oxygène au niveau du site de l’inflammation
mais aussi l’élimination du tissu nécrotique. L’angiogenèse
est maintenue grâce à l’action notamment des macrophages, majoritairement présents dans les tissus inflammatoires ; ils sécrètent des facteurs induisant la croissance des
vaisseaux ou la dégradation de la matrice [14]. Le lien entre
inflammation et leptine n’est pas encore très clair. Cependant on observe une augmentation transitoire des taux de
leptine en conditions inflammatoires [15]. En effet, des
stimuli inflammatoires provoqués par les endotoxines [16]
augmentent les taux de leptine. De plus, il a été décrit que la
leptine à fortes concentrations active les cellules endothéliales et stimule la production de la protéine chimioatractive
pour les monocytes/macrophages MCP-1 [17, 18], mais
également induit l’expression de cytokines [19]. Ces données suggèrent que la leptine puisse participer au recrutement et à l’activation des monocytes/macrophages en situation inflammatoire et participer ainsi indirectement à
l’angiogenèse associée.
Implication de la leptine dans les processus
angiogéniques en pathophysiologie
L’angiogenèse est un phénomène clé dans de nombreux
processus physiologiques et pathologiques.
Cicatrisation
L’angiogenèse est nécessaire à la cicatrisation. Une altération de la cicatrisation a été décrite chez les souris obèses
ob/ob, qui présentent une mutation au niveau du gène ob
codant pour la leptine et qui conduit à la production d’une
protéine non fonctionnelle. Un tel résultat suggère l’implication de la leptine dans les processus de cicatrisation. En
effet, le traitement de souris ob/ob par de la leptine rétablit
une cicatrisation normale [20]. Cependant il semble que les
effets de la leptine sur la cicatrisation soient plutôt dus à une
stimulation de la ré-épithélialisation de l’épiderme qu’à
une stimulation des processus angiogéniques [21, 22].
Gestation
L’angiogenèse est un processus clé dans la formation du
placenta. Il est décrit une production de leptine locale par le
placenta et les tissus fœtaux, de plus il est à noter que les
femmes subissant un avortement spontané au cours du
premier trimestre de grossesse présentent des taux de leptine plasmatique de 38 % moins élevés que les femmes
menant leur grossesse à terme. Les rôles de cette production
pourraient être la régulation de la croissance et du développement fœtal, l’angiogenèse fœtale/placentaire, l’hématopoïèse embryonnaire et la biosynthèse hormonale dans
l’unité maternelle fœto-placentaire [23]. Aucune étude n’a
jusqu’à présent démontré le rôle direct de la leptine dans la
néovascularisation fœtale ou placentaire.
Développement tumoral
Lors du développement tumoral, les cellules cancéreuses
hypoxiques situées au centre de la tumeur stimulent l’angiogenèse [1]. De nombreuses observations montrent que la
leptine pourrait contribuer au développement tumoral mais
son action précise dépend du type de tumeur concerné. En
effet, la leptine semble être impliquée dans les tumeurs
mammaires via des effets stimulants directs sur la prolifération et la migration sur les cellules tumorales qui expriment
le récepteur Ob-Rb [24]. Par contre dans le cas des leucémies myélocytiques aigües (AML), la leptine paraît contribuer au processus pathologique via ses effets angiogéniques. En effet, des expériences réalisées chez le rat
leucémique ont montré que l’utilisation d’un anticorps neutralisant anti-récepteur Ob-Rb s’accompagne d’une dimi-
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nution du contenu de la moëlle osseuse en cellules leucémiques (qui n’expriment pas le récepteur Ob-Rb) associée à
une nette réduction de l’angiogenèse [25].
Rétinopathie diabétique
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Les niveaux de leptine dans les humeurs vitreuses sont
associés avec des pathologies néovasculaires de l’œil telles
que la rétinopathie diabétique proliférative [26]. De plus,
dans les péricytes, la leptine est capable de stimuler la
production de VEGF et d’inhiber celle du pigment
epithelium-derived factor (PEDF), l’inhibiteur angiogénique le plus puissant dans l’œil de mammifère [27]. Ces
résultats suggèrent que la leptine puisse stimuler l’angiogenèse par l’induction du VEGF et la répression du PEDF et
pourrait être ainsi impliquée dans le développement et la
progression de la rétinopathie diabétique.
Obésité et les pathologies associées
L’obésité, chez l’homme est surtout caractérisée par une
hyperleptinémie plasmatique et est associée à des risques
importants de développer des pathologies telles que le
diabète de type II, des pathologies vasculaires (hypertension et athérosclérose) et des cancers. Il est tentant de
proposer une implication de l’hyperleptinémie dans la genèse d’altérations fonctionnelles des systèmes de contrôle
de l’angiogenèse qui conduiraient au développement excessif de la masse grasse et à l’apparition de certaines des
pathologies associées. Aucune étude n’a jusqu’à présent
établi un tel lien, cependant certaines observations permettent d’apporter quelques éléments de réponse.
L’administration chronique d’agents anti-angiogéniques a
permis de montrer que le développement du tissu adipeux
est dépendant de celui de sa vascularisation. Ce résultat
attire l’attention sur le rôle important des systèmes de
contrôle de la néovascularisation dans le tissu adipeux [28].
Il a également été mis en évidence que les cellules endothéliales microvasculaires du tissu adipeux humain expriment
le récepteur Ob-Rb [29]. Cependant la fonctionnalité de ce
récepteur et la réponse des cellules endothéliales du tissu
adipeux à la leptine n’ont pas été étudiées. De même,
l’analyse de plaques d’athérome issues de coronaires humaines a montré que les cellules endothéliales de la vascularisation intimale dense exprimaient des récepteurs ObRb, suggérant un rôle potentiel de la leptine dans la
néovascularisation des plaques d’athérome [30], cependant
aucune évidence directe n’a encore été apportée.
Conclusion
De nombreux travaux ont clairement démontré que l’administration de leptine module les processus angiogéniques
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tant in vitro qu’in vivo. De plus, la production de leptine
in situ semble être sous le contrôle des principaux inducteurs de l’angiogenèse reconnus tels que l’hypoxie et l’inflammation. Cependant l’implication directe de la leptine
dans le déclenchement de l’angiogenèse physiologique et
pathophysiologique reste à être clairement établie. ■
Summary
Leptin and angiogenesis
Leptin, an originally identified adipocyte-derived cytokine is also secreted by the placenta and the stomach.
In addition to a key role in the regulation of food intake
and energy balance, pleiotropic effets of leptin have
been described. Evidence is now accumulating that
leptin is also a stimulator of the various steps of the
angiogenic processes. Leptin has also been reported to
promote the synthesis and the production of proangiogenic factors such as vascular endothelial growth
factor (VEGF) and fibroblast growth factor-2 (FGF-2). In
addition, hypoxia and inflammatory processes stimulate leptin production. Contribution of leptin in the
physiological and/or pathological induction of angiogenic processes remains to be established.
Key words: leptin, cytokine, angiogenesis
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