(Ig anti HBs) par

L’INTRODUCTION PRECOCE DES IMMUNOGLOBULINES ANTI-HBs
(HBIg) PAR VOIE SOUS-CUTANEE (SC)
ASSURE UNE PREVENTION EFFICACE
DE LA REINFECTION PAR LE VIRUS DE L’HEPATITE B (VHB)
APRES TRANSPLANTATION HEPATIQUE (TH)
Résultats de l'étude ZEUS
D. Samuel (1) ; F. Zoulim F.(2) et les Investigateurs de l’Etude Zeus
(1) Centre Hépatobiliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif; (2) Service
d'Hépatogastroentérologie, Hôpital de l'Hotel Dieu, Lyon
1
Conflits d'intérêt
•
Consultant pour:
• Biotest, LFB
• Astellas, Novartis
• Gilead sciences, MSD, BMS, Abbvie,
2
Contexte
• Les Igs anti-HBs ont diminué le taux de récidive du VHB après greffe
hépatique1,2
• La combinaison Igs anti-HBs + AN = Standard of Care
• Le coût et l'inconfort de la forme IV des Igs a conduit à la mise en place de
stratégies alternatives, telles que les Igs anti-HBs SC
• Les Igs SC maintiennent des concentrations sériques anti-HBs >100 UI/L
chez les patients greffés hépatiques en maintenance3-5, seuil minimal de
prévention de la réinfection par le VHB6,7, avec peu d'effets indésirables8
• Les données évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi sur le switch
précoce de l'IV vers la SC après transplantation hépatique sont limitées9
Ig anti-HBs, immunoglobulines contre le VHB; VHB, virus de l'hépatite B, AN, antiviraux nucléo(t)sidiques
1. Samuel D et al. N engl J med 1993; 329: 1642-7; 25: 872. 2. Cholongitas E, Goulis J, Akriviadis E, Papatheodoridis GV. Liver Transpl 2011; 17: 1176. 3.
Singham J, Greanya ED, Lau K et al. Ann Hepatol 2010; 9: 166. 4. Yahyazadeh A, Beckebaum S, Cicinnati V et al. Transplant Int 2011; 24: 441. 5. Di
Costanzo GG, Lanza AG, Picciotto FP et al. Am J Transplant 2013; 13: 348. 6. Committee for Medicinal Products for Human Use. http://www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003325.pdf Accessed 20th February 2015. 7. Lauchart W, Müller R, Pichlmayr R.
Transplant Proc 1987; 19: 4051.8. Powell JJ, Apiratpracha W, Partovi N et al. Clin Transplant 2006: 20: 524. De Simone P, Carrai P, Leonardi G et al.
Transplantation 2012; 94 (Suppl 10): 431 [Abstract 912]
3
Rationnel
• Les Igs anti-HBs en SC sont actuellement approuvées chez les patients
post transplantation hépatique en maintenance (> 6 mois après TH)
• Peut on prévenir la réinfection par le VHB chez les patients ADN du VHB
négatif suite à l'introduction des Igs anti-HBs SC dès la 2ème semaine
post-transplantation ?
Ig anti-HBs: immunoglobulines contre l'hépatite B; VHB, virus hépatite B; TH: transplantation hépatique
4
Schéma de l’Etude
• Etude de phase III, prospective, ouverte, 6mois
• 17 centres (Italie, Espagne, Royaume Uni, France)
TH
(HBV
infection)
i.v.
HBIg
s.c. HBIg (Zutectra®) une fois par semaine
ou une fois par 2 semaines * ≤1000 IU**
s.c. injection par le patient/Infirmier***
Nucleos(t)ide analogue selon pratique locale
J0
DJ7–18† S4
Temps post-transplant
M6
* Arrêt si serum anti-HBs <100 IU/l
** Maximum 1000 IU sauf circonstances exceptionnelles
*** Si serum anti-HBs >100 IU/l
† s.c. traitement débuté si AgHBs-negative i.e. >7 jours ;
Si AgHBs-positive après J 1818 days, le patient était exclu
5
Critères d'inclusion
• Patients avec greffe hépatique suite à une infection par le VHB
• Critères d'inclusion:
‒ 18–75 ans
‒ ADN-VHB négatif par PCR au moment de la transplantation
‒ Ag HBs négatif avec taux d'Ac anti-HBs ≥400 UI/L à J 7–10 ou à J 14–
17 post-transplant
‒ Les patients coinfectés par le VHD peuvent être inclus, ainsi que les
patients transplantés pour CHC
•
Critères d'exclusion:
‒ Retransplantation due à une récidive virale, positivité au VIH ou VHC,
donneur AgHBs positif
Ig anti-HBs, immunoglobulines contre hépatite B; AgHBs, antigènes de surface de l'hepatite B ; VHB, virus de l'hépatite B; CHC, carcinome hépatocellulaire;
6
VHC, virus hepatite C; VHD, virus hepatite delta ;
Protocole d'administration
• Les patients ont été traités par HBIg SC (ZutectraTM) en relais de la voie IV
à partir du 8e au 18e jour transplantation
• Les Ig anti-HBs s.c. (500 UI/1000 UI) étaient administrées 1fois/sem ou 1
fois toutes les 2 semaines
• La dose maximum était 1000 UI sauf cas exceptionnel
• Si la concentration anti-HBs dans le serum était ≤ 100 UI/L, le traitement
par voie SC était interrompu
• Après S4 post-transplantation, les Ig anti-HBs s.c. pouvaient être
administrées par le patient ou par un professionnel de santé après une
séance d'éducation thérapeutique, si concentration anti-HBs >100 UI/L
Ig anti-HBs, immunoglobulines contre hépatite B; AgHBs, antigènes de surface de l'hepatite B ; VHB, virus de l'hépatite B;
7
Critères d'évaluation
• Le critère primaire était le taux d'échec de traitement à 6 mois défini par :
− Ac anti-HBs ≤ 100 UI/L durant la phase active de traitement
− et/ou la réinfection par le VHB (AgHBs positif et symptomes cliniques)
quand serum anti-HBs >100 UI/L
• Critères secondaires :
– Le nombre de patients avec réinfection par le VHB
– Sécurité d'emploi: événements indésirables, et paramètres de sécurité
biologiques
• Autre évaluation: auto-questionnaire patient évaluant la facilité
d'administration et la satisfaction associée aux Igs anti-HBs s.c.
Anti-HBs, anticorps dirigés contre les antigènes de surface du VHB; Igs,immunoglobulines contre VHB; AgHBs, antigènes de surface du VHB; VHB, virus de
l'hépatite B
8
Résultats
Patients recrutés = 75
Patients exclus avant la visite de screening = 19
Patients inclus = 56
Patients traités= 49
Echecs de screening= 7
ADN VHB+ = 4
Co-infection VHB-VHC = 1
Non confirmation du formulaire de consentement = 2
Patients inclus dans la mise en place complète de
la phase d'analyse et de sécurité = 49
Sortis d'étude = 2
Perdus de vue = 1
1 rejet de greffe = 1
Patients ayant terminé l'étude = 47
9
Résultats:
Caractéristiques de la population
Variable
49
Age (ans), moyenne (SD)
52.2 (9.2)
Genre masculin, n (%)
41 (83.7)
Caucasien, n (%)
45 (91.8)
Indication pour THa
Cirrhose due au VHB
CHC
Rejet aigu du greffon
Retransplantation
Autres
45 (91.8)
24 (49.0)
1 (2.0)
3 (6.1)
4 (8.2)
Co-infection VHD
21 (42.9)
Traitement anti-VHB ou traitement antiviral pré-transplant, n (%)
40 (81.6)
ADN-VHB négatif pre-transplant, n (%)
49 (100)
VHB, virus de l'hépatite B; CHC, carcinome hépatocellulaire; VHD, virus hépatite delta
aPlus d'une indication peut être sélectionné
10
Résultats:
Administration Ig anti-HBs SC
Variable
49
Intervalle de dose à l'entrée de l'étude, n (%)
1 fois/sem
1 fois/2 sem
20 (40.8)
29 (59.2)
Dose de départ, UI, n (%)
1 fois/sem
500
1000
1 fois/2 sem
500
1000
1500
19 (38.8)
1 (2.0)
22 (44.9)
5 (10.2)
2 (4.1)
Dose finale, UI, n (%)
1 fois/sem
500
1000
1 fois/2sem
500
1000
FAS:
full-analysis set; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HDV, hepatitis delta virus
1500
a
More
than
one
reason
15 (30.6)
5 (10.2)
20 (40.8)
8 (16.3)
1 (2.0)
could
be
se
11
Administration Igs anti-HBs SC
• Igs anti-HBs s.c. ont été débutées entre le 8e et le 11e
jours post-transplant chez 37 patients et entre le 15e et
le 18e jour chez 12 patients
• Tous les patients ont réalisé l'administration seul ou avec
l'aide d'un professionnel de santé, dès la semaine 14 et
jusqu'à la fin de l'étude
• Tous les patients ont reçu un traitement antiviral
concomitant, comprenant l'entecavir (n=27), la
lamivudine (n=12), tenofovir (n=10), et adefovir (n=1)
FAS, full-analysis set; HBIg, hepatitis B virus immunoglobulin
12
Efficacité
• Tous les patients ont présenté des taux d'Ac anti-HBs ≥100 UI/L
durant les 6 mois de l'étude et sont restés AgHBs négatifs
• Aucun échec de traitement (0.0 [95% CI 0.0; 0.0725])
• La concentration maximale d'Ac anti-HBs a été observée à la
seconde administration s.c. (1112 UI/L en moyenne) puis a diminué
pour atteindre un taux stable aux environs de 290 UI/L
• Après la première dose s.c d'Ig anti-HBs, la concentration sérique
minimale d'anti-HBs observée quel que soit le moment de l'étude
était de 115 UI/L
Anti-HBs, antibody to B virus surface antigen; FAS, full-analysis set; HBIg, hepatitis B virus immunoglobulin; HBsAg, hepatitis B virus surface antigen
13
Titrage Ac anti-HBs >100 UI/L durant les 6
mois de traitement
*Pre-dose value; Vertical lines indicate maximum and minimum values, crosses indicate mean values, boxes indicate standard
14
deviation values, and horizontal lines indicate median values. BL, baseline; SD, second dose; FV, final visit
Tolérance
• 45 patients ont rapporté ≥1 effet indésirable
• Un événement indésirable (rejet de greffe) a conduit à l'interruption du
traitement
• Aucun effet indésirable n'a été causé par un changement de dose
• Un effet indésirable (hématome au site d'injection) a été reconnu comme lié
au traitement, sans modification nécessaire du schéma d'administration
• Pas d'événements indésirables graves liés au traitement
• Aucun patient n'a montré de niveau d'IgG, IgA ou IgM anormal
Ig anti-HBs, immunoglobulines contre le virus de l'hépatite B; AgHBs, antigènes de surface du virus de l'hepatite B; HBV, virus de l'hépatite B
15
Tolérance : Effets secondaires>5%
Effets secondaires*
Infection cytomegalovirus, n (%)
12 ( 24.5)
Rejet de greffe, n (%)**
5 (10.2)
Infection urinaire à E. Coli, n (%)
4 (8.2)
Diarrhée, n (%)
4 (8.2)
Diabète, n (%)
4 (8.2)
Pyrexie, n (%)
4 (8.2)
Tremblements, n (%)
3 (6.1)
Cholangite
3 (6.1)
*Nombre de patients ayant présenté un événement
**Ayant mené à l'arrêt de l'étude dans 1 cas
16
Auto questionnaire patient
44 patients ont rempli le questionnaire de fin d'étude :
•
Tous les patients trouvent l'administration sous cutanée simple à réaliser
•
Tous les patients affirment être satisfaits par le traitement à base d'Ig anti-HBs
sous cutanées
Ig anti-HBs, immunoglobulines contre le virus de l'hépatite B;
17
Conclusion
• L'instauration précoce des HBIg SC dès la 2ème semaine
post transplantation hépatique permet une prévention
efficace contre la réinfection par le VHB
• Le traitement a été bien toléré
• L’auto-administration des HBIg SC avec l’utilisation
concomitante d’agents antiviraux apparait comme une
stratégie efficace et adaptée
Ig anti-HBs, immunoglobulines contre le virus de l'hépatite B;TH, transplantation hépatique;
HBV, virus de l'hépatite B
18
Investigateurs de l'étude ZEUS
Umberto Cillo, Padova, Italy
Luciano De Carlis, Milan, Italy
Paolo De Simone, Pisa, Italy
Fabrizio Di Benedetto, Modena, Italy
Carmelo Loinaz, Madrid, Spain
Luigi Lupo, Bari, Italy
Antoni Mas, Barcelona, Spain
David Mutimer, Birmingham, UK
Antonio Daniele Pinna, Bologna, Italy
Martin Prieto, Valencia, Spain
Magdelena Salcedo, Madrid, Spain
Mauro Salizzoni, Torino, Italy
Didier Samuel, Villejuif, France
Abid Suddle, London, UK
Giuseppe Tisone, Roma, Italy
Fausto Zamboni, Cagliari, Italy
Fabien Zoulim, Lyon, France
19