le point sur… Utilité des biomarqueurs pour optimaliser le suivi des patients avec insuffisance cardiaque L’utilisation des biomarqueurs tels le peptide natriurétique de type B (BNP, NT-proBNP) dans l’ajustement du traitement de l’insuffisance cardiaque est en évaluation. Les études publiées à ce jour suggèrent que leur utilisation dans le suivi de patients avec insuffisance cardiaque chronique diminue le nombre de réhospitalisations et la mortalité liée à l’insuffisance cardiaque, sauf au-delà de 75 ans. L’effet favorable du suivi par le BNP semble reposer sur une meilleure adhésion aux recommandations thérapeutiques, en termes de choix et de doses cibles des médicaments (inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs à l’angiotensine, et bêtabloquants). Il semble donc plus pertinent d’entreprendre des actions visant à une meilleure application des recommandations existantes que de se reposer sur un dosage biologique. Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 2028-33 C. Copt M. Nendaz Drs Mathieu Nendaz et Christophe Copt Service de médecine interne générale HUG, 1211 Genève 14 [email protected] BNP-guided therapy of chronic heart failure : what is the evidence ? The use of biomarkers, such as type B natriuretic peptide (BNP, NT pro-BNP) to finely tune the treatment during the follow-up of patients with chronic heart failure is under investigation. The few existing studies published up to now suggest that this approach leads to fewer hospital readmissions and a lower mortality due to heart failure, except in patients over 75 years of age. The positive effects of the use of biomarkers seem to be due to a greater use of target doses of the medications recom­ mended in heart failure (angiotensin converting enzyme, angiotensin receptor blockers, or beta-blockers) and to a better adhesion to guidelines. Thus, it may prove more efficient to develop efforts to increase physicians’ adhe­ sion to guidelines than to rely on the dosage of a biomarker. introduction Les recommandations pour la pratique clinique (guidelines) sont d’une grande aide à la détermination des molécules à utiliser et des objectifs à atteindre dans le traitement de l’insuffisance cardiaque systolique. En revanche, l’utilisation de ces recommandations chez le patient individuel est plus problématique en raison du manque de sensibilité et de spécificité de la clinique et de la radiographie du thorax pour ajuster le traitement.1,2 Cela est d’autant plus vrai chez les personnes âgées dont la présentation clinique est encore moins fiable.3 L’intégration de biomarqueurs tels, notamment, le peptide natriurétique de type B (pro-BNP et NT-proBNP) dans l’éva­ luation régulière de ces patients peut-elle en améliorer la prise en charge ? Permetelle de déceler plus précocement une insuffisance cardiaque insuffisamment com­ pensée ou de mieux identifier les patients résistant à certains traitements ? Cela influence-t-il la morbidité ou la mortalité des patients ? C’est ce que cet article essaiera de déterminer par une mise au point des données disponibles. bnp et surveillance du traitement de l’insuffisance cardiaque Si l’apport diagnostique 4,5 et pronostique 6 du pro-BNP et du NT-proBNP dans l’insuffisance cardiaque est désormais bien établi, son utilité dans la surveillance de ces mêmes patients fait l’objet d’un nombre limité de publications. En effet, la recherche de travaux comparant la prise en charge médicale habituelle avec celle intégrant les biomarqueurs (Symptom-guided therapy vs BNP-guided therapy), ne ramène que cinq études,7-11 parmi lesquelles deux n’ont été publiées que sous la forme d’abstracts.8,12 Il n’existe par ailleurs aucune méta-analyse à ce jour sur ce sujet. Les tableaux 1 et 2 donnent un aperçu résumé des caractéristiques et des résultats de ces travaux. Description des études Etude néo-zélandaise (Troughton) L’étude pionnière, publiée en 200011 a suivi 69 patients pour une durée média­ 2028 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 octobre 2009 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 octobre 2009 0 Tableau 1. Caractéristiques des travaux portant sur l’utilisation ambulatoire du natriuretic peptide dans le suivi des patients avec insuffisance cardiaque FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; BB : bêtabloquants ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA : antagonistes du récepteur de l’angiotensine ; ND : non disponible. Troughton 200011 Starbrite 200612 STARS BNP 20067 Battlescared Trial 20068 TIME CHF 20099 Nb patients 69 130 220 308 499 Age moyen (ans) 70 60 65 61% L 75 ans 76 Biomarqueur NT-proBNP BNP biosite BNP biosite NT-proBNP NT-proBNP Suivi moyen 9,5 mois 3 mois 15 mois ND 18 mois NYHA Environ 2/3 en classe II III-IV II-III II-III 74% en classe III-IV FEVG moyenne 26-28% 20% Environ 30% ND 30% Taux de NP initial groupe BNP 4557 pg/ml 445 pg/ml 352 pg/ml 4998 pg/ml 3998 pg/ml BNP visé l 2 x celui de sortie 284 pg/ml ND 2000 pg/ml Taux de NP atteint 2898 pg/ml en fin de suivi Tableau 2. Résultat des études portant sur l’utilisation du natriuretic peptide dans le suivi des patients avec insuffisance cardiaque Troughton 200011 Starbrite 200612 Groupe clinique Groupe proBNP STARS BNP 20067 Groupe clinique Groupe BNP Groupe clinique 12,1 73,8 86,2 97 99 Battlescared TRIAL 20068 Groupe BNP TIME CHF 20099 Groupe clinique Groupe BNP ND 81 76,1 Bêtabloqueurs : % patients sous traitement 5,6 % patients aux doses cibles (baseline) 0 0 ND ND 57 58 ND 12 13 % patients aux doses cibles (après majoration) 0 0 ND ND 67 77 ND 12-16 20-28 IEC ou ARA : % patients sous traitement ND ND 55,4 73,8 99 99 ND 94,8 94,8 % patients aux doses cibles (baseline) ND ND (13,1 mg (15,3 mg d’énalapril) d’énalapril) ND ND 94 94 ND 21 22 % patients aux doses cibles (après majoration ) ND (+ 1,2 mg) ND ND 98 100 ND 15-16 25-28 ND 94,4 92,4 40,3 40,6 Diurétiques de l’anse (% patients) Spironolactone (% patients) Efficacité du suivi par biomarqueur ND (+ 4,8 mg) ND 2,8 ND 18,2 ND 100 22 25 Diminution du nombre Diminution non Diminution du nombre ND d’événements cardio- significative à 3 mois du d’hospitalisations pour vasculaires totaux nombre d’hospitalisations décompensation à 6 mois (27% dans le et de décès cardiaque dans le groupe BNP contre 53% groupe BNP (24% dans le groupe contre 52% p l 0,001) contrôle p = 0,034) A 18 mois, pas de différence de survie, de qualité de vie et de survie sans hospitalisation Certaines données ont été estimées en se basant sur les résultats bruts des études. NP : taux de natriuretic peptide ; FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; BB : bêtabloquants ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA : antagonistes du récepteur de l’angiotensine. ND non disponible. ne de 9,5 mois. Le nombre d’événements cardiovasculaires totaux (décès, hospitalisations, décompensation cardiaque) était de 19 dans le groupe de patients suivis par BNP et 54 dans le groupe suivi par la clinique (p = 0,02). A six mois, 27% du groupe BNP contre 53% du groupe contrôle avaient eu un nouvel événement cardiovasculaire (p = 0,034). Les 0 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 octobre 2009 auteurs concluaient que la stratégie de suivi incluant le BNP diminuait le nombre d’événements cardiovasculaires totaux et retardait la survenue d’un premier événement. On relèvera toutefois le faible nombre de patients inclus, dont une minorité seulement étaient initialement traités par des bêtabloquants malgré une insuffisance cardiaque séRevue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 octobre 2009 2029 Etude STARS-BNP L’étude française STARS-BNP 7 a randomisé 220 patients en classe fonctionnelle NYHA II-III en deux groupes de 110 patients, suivis respectivement par le dosage du BNP et par la clinique. Les patients étaient comparables, avec toute­ fois une proportion un peu plus élevée de cardiopathie ischémique dans le groupe BNP (55% des patients contre 48% dans le groupe clinique). Ils devaient être traités selon les recommandations européennes lors de l’inclusion : 99% des patients étaient sous IEC ou antagoniste du récep­ teur à l’angiotensine (ARA), 98% des patients étaient sous bêtabloquants, 100% des patients étaient sous furosémide et 23% sous spironolactone. Par la suite, les modifications thérapeutiques étaient laissées au libre choix des cliniciens dans les deux groupes. Les résultats après au minimum six mois (moyenne 15 mois) de suivi ont révélé une diminution significative du nombre d’hospitalisations pour décom­ pensation cardiaque (24% contre 52%, p l 0,001) et du nom­ bre de décès secondaires à l’insuffisance cardiaque dans le groupe BNP. Durant les trois premiers mois, les traitements ont été modifiés plus souvent dans le groupe BNP, la plupart du temps sur la base de ce dosage et non pas en raison d’une modification de l’état clinique (figure 1). Dans les deux groupes, 40% des changements concernaient la dose du traitement diurétique avec des doses moyennes comparables entre les deux groupes. La différence d’issue pourrait par contre s’expliquer par le fait que les doses cibles étaient atteintes significativement plus fréquemment dans le groupe BNP que dans le groupe clinique, à la fois pour le traitement bêtabloquant (77% contre 67% de la dose cible, p l 0,05) et d’IEC (106% contre 98% de la dose cible, p l 0,05). Ces résultats prometteurs demandent néanmoins la confirmation d’un lien direct entre la mesure du BNP et l’ajustement thérapeutique. Au sein du groupe BNP, la valeur moyenne initiale du biomarqueur était de 352 pg/ml et ne s’abaissait que modestement à 284 pg/ml après trois mois de suivi. De plus, à trois mois, seuls 33% de tous les patients atteignaient la valeur cible escomptée de BNP de moins de 100 pg/ml. On peut ainsi émettre des doutes sur la relation directe entre les valeurs de BNP et les issues observées. D’autre part, l’application des recommandations thérapeutiques internationales était excellente dans cette étude puisque plus de 95% des patients recevaient des 2030 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 octobre 2009 160 140 Nombre de modifications vère (fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) moyen­ ne à 28% dans le groupe BNP et à 26% dans le groupe suivi clinique). Les modifications thérapeutiques en fonction de la clinique ou du BNP étaient prescrites par un protocole préétabli. La majoration moyenne du traitement de l’inhibi­ teur de l’enzyme de conversion (IEC) énalapril en cours de suivi était de 4,8 mg dans le groupe «BNP» et 1,2 mg dans le groupe contrôle (p = 0,027). Par ailleurs, six patients du groupe «BNP» recevaient de la spironolactone contre un seul dans le groupe contrôle (p = 0,049). Ainsi, la différence d’issue en faveur du groupe « BNP » pourrait s’expliquer par une meilleure prise en charge thérapeutique, puisque les ajustements de posologie recommandés n’étaient pas effectués dans le groupe suivi par la clinique alors qu’ils étaient mieux suivis dans le groupe BNP. 120 100 80 60 40 20 0 Clinique BNP Changements dus à la clinique Changements dus au BNP Figure 1. Nombre de modifications thérapeutiques durant les trois premiers mois selon le type de suivi (clinique ou par BNP) (Recréée d’après les données de Jourdain.7). IEC ou ARA ou des bêtabloquants. Ceci ne correspond malheureusement pas à la réalité courante rapportée dans des études européennes13-15 où seulement 38-58% des pa­ tients sont sous bêtabloquants et 70-85% sous IEC. Ces chiffres sont respectivement de 31% et 52% chez les patients répertoriés auprès de 253 médecins de premier recours en Suisse13 en 2000. La généralisation de ces résultats à ce type de population doit donc rester prudente. Finalement, on retrouve dans cette étude les limitations habituelles des études sur l’insuffisance cardiaque puisque la moyenne d’âge des patients reste basse (65-66 ans en moyenne) et qu’aucun patient avec une insuffisance cardiaque diastolique n’est inclus. Etude TIME-CHF L’étude randomisée contrôlée TIME-CHF,9 suisse et alle­ mande est celle qui, à ce jour, a analysé le plus grand nombre de patients (N = 499) avec une moyenne d’âge de 76 ans. Elle a également l’intérêt d’avoir prévu des analyses stratifiées par groupes d’âge (60 à 74 ans et plus de 75 ans), afin de tester l’hypothèse que la stratégie guidée par le BNP pourrait être plus efficace chez les patients âgés, en raison de la moindre fiabilité des symptômes et signes d’insuffisance cardiaque dans cette sous-population. Contrairement aux deux études précédentes, ce travail n’a pas montré de différence significative entre le groupe «BNP» et le groupe contrôle en termes de survie sans hospitalisation (toutes causes confondues) après 18 mois (41% vs 40%), de survie globale (84% vs 78%), et de qualité de vie après 18 mois de suivi. La survie à 18 mois sans hospitalisation pour insuffisance cardiaque était cependant améliorée dans le groupe «BNP» (72% vs 62%, p = 0,01). Une analyse de sous-groupes en fonction de l’âge démontre un Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 14 octobre 2009 0 effet favorable du suivi par biomarqueur sur les variables ci-dessus pour les patients de moins de 75 ans, alors que cet effet était plutôt attendu chez les patients de plus de 75 ans chez qui le suivi clinique est moins fiable. Ces patients plus âgés ont par ailleurs subi davantage d’effets secondaires (par exemple hypotension ou insuffisance rénale) consécutifs à une augmentation de posologie de leurs traitements, particulièrement dans le groupe suivi par NTproBNP (10,5% contre 5,5%, p = 0,12). Ici encore, le nombre de patients recevant de base le traitement recommandé par les guides de pratique clinique était plus élevé que dans d’autres études européennes (tableau 2). De plus, il ne semble ne pas y avoir de lien direct entre les issues cliniques et le taux de biomarqueur, puisque la réduction de ce dernier n’était pas différente entre les deux groupes au cours du suivi. Etudes non publiées Deux travaux ne sont disponibles que sous la forme d’abstracts. Le premier, STARBRITE,12 a été présenté au con­ grès de l’AHA en novembre 2005 et inclut 130 patients jeunes (moyenne 59,8 ans) avec une insuffisance cardiaque sévère (NHYA entre III et IV et des FEVG particulièrement basses 20%), randomisés à la sortie d’un séjour hospitalier pour décompensation cardiaque. Les résultats préliminaires sem­ blaient montrer après un suivi de trois mois une diminution non significative du nombre d’hospitalisations et de décès dans le groupe BNP (HR 0,72% ; IC 95% 0,41-1,27 p = 0,25). Comme dans l’étude STARS BNP, le pourcentage de patients traités par IEC ou bêtabloqueurs augmentait davantage dans le groupe suivi par BNP que dans le groupe clinique. La deuxième étude, BATTLESCARRED,8 a inclus 308 patients, la majorité en classe fonctionnelle NYHA II et III et dont 60,6% ont plus de 75 ans. Les résultats préliminaires ont été présentés au congrès de l’ESC en 2007 mais des don­ nées plus solides ne sont pas disponibles à notre connaissance. recommandations internationales Les recommandations suisses de 200716 estiment prudemment que l’utilité du BNP dans l’adaptation du traitement d’une insuffisance cardiaque chronique n’est pas suf­ fisamment étudiée. Les recommandations européennes de 2008,17 s’appuyant sur l’étude de Troughton et l’étude STARS BNP, estiment que le peptide natriurétique est un facteur pronostique utile avant de quitter l’hôpital et un élément permettant de juger l’efficacité du traitement au long cours. Les recommandations de l’American Heart Association mises à jour en 200918 stipulent que s’il y a des preuves qui suggèrent que le BNP est une aide dans la surveillance des patients avec une insuffisance cardiaque chronique, les données ne sont pas assez solides pour en faire une recommandation. conclusion L’efficacité des biomarqueurs (BNP ou NT-proBNP) pour optimaliser le suivi des patients avec insuffisance cardiaque chronique n’est pas démontrée. Le nombre d’études publiées est faible, les patients âgés ou avec une insuffisance cardiaque diastolique y sont sous-représentés, et il n’y a pas de corrélation entre la valeur absolue de ces marqueurs et l’évolution de l’insuffisance cardiaque. L’effet favo­rable de ce type de suivi semble reposer essentiellement sur une meilleure adhésion aux recommandations thérapeu­tiques de l’insuffisance cardiaque, en termes de choix de molécules et de doses cibles à atteindre pour les IEC ou ARA, et les bêtabloquants. Dans ces conditions, en tout cas pour l’insuffisance cardiaque systolique, il semble plus per­tinent, à l’heure actuelle, d’entreprendre des actions visant à une meilleure application des recommandations existan­tes19 que de se reposer sur un dosage biologique. Implications pratiques > Le suivi par BNP ou NT-proBNP n’a pas prouvé sa supério- rité dans le traitement chronique de l’insuffisance cardiaque systolique par rapport à la simple application des recommandations pour la pratique existantes (prescription d’IEC ou de sartans et de bêtabloqueurs, aux doses cibles correspondant à celles qui ont été démontrées efficaces dans les essais randomisés) > L’effet positif du suivi par le BNP ou le NT-proBNP observé dans certaines études semble lié à une meilleure prescription des traitements recommandés dans l’insuffisance cardiaque (doses cibles plus souvent atteintes) > Le monitoring de l’insuffisance cardiaque par les biomarqueurs est limité par l’absence de valeur cible de BNP/NT-proBNP «de sécurité» > Chez les patients de plus de 75 ans, l’intensification du traitement guidée par les taux de BNP ou NT-proBNP semble augmenter le risque d’effets secondaires Bibliographie 1 Badgett RG, Lucey CR, Mulrow CD. 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