Utilité des biomarqueurspour optimaliser le suivi des patients avec

C. Copt
M. Nendaz
introduction
Les recommandations pour la pratique clinique (guidelines) sont
d’une grande aide à la détermination des molécules à utiliser
et des objectifs à atteindre dans le traitement de l’insuffisance
cardiaque systolique. En revanche, l’utilisation de ces recommandations chez le
patient individuel est plus problématique en raison du manque de sensibilité
et de spécificité de la clinique et de la radiographie du thorax pour ajuster le
traitement.1,2 Cela est d’autant plus vrai chez les personnes âgées dont la pré-
sentation clinique est encore moins fiable.3 L’intégration de biomarqueurs tels,
notamment, le peptide natriurétique de type B (pro-BNP et NT-proBNP) dans l’éva-
luation régulière de ces patients peut-elle en améliorer la prise en charge ? Permet-
elle de déceler plus précocement une insuffisance cardiaque insuffisamment com-
pensée ou de mieux identifier les patients résistant à certains traitements ? Cela
influence-t-il la morbidité ou la mortalité des patients ? C’est ce que cet article
essaiera de déterminer par une mise au point des données disponibles.
bnp et surveillance du traitement de l’insuffisance
cardiaque
Si l’apport diagnostique 4,5 et pronostique 6 du pro-BNP et du NT-proBNP dans
l’insuffisance cardiaque est désormais bien établi, son utilité dans la surveillance
de ces mêmes patients fait l’objet d’un nombre limité de publications. En effet,
la recherche de travaux comparant la prise en charge médicale habituelle avec
celle intégrant les biomarqueurs
(Symptom-guided therapy vs BNP-guided therapy) ,
ne ramène que cinq études,7-11 parmi lesquelles deux n’ont été publiées que
sous la forme d’abstracts.8,12 Il n’existe par ailleurs aucune méta-analyse à ce jour
sur ce sujet. Les tableaux 1 et 2 donnent un aperçu résumé des caractéristiques
et des résultats de ces travaux.
Description des études
Etude néo-zélandaise (Troughton)
L’étude pionnière, publiée en 200011 a suivi 69 patients pour une durée média-
BNP-guided therapy of chronic heart
failure : what is the evidence ?
The use of biomarkers, such as type B natriu-
retic peptide (BNP, NT pro-BNP) to finely tune
the treatment during the follow-up of patients
with chronic heart failure is under investiga-
tion. The few existing studies published up to
now suggest that this approach leads to fewer
hospital readmissions and a lower mortality
due to heart failure, except in patients over
75 years of age. The positive effects of the use
of biomarkers seem to be due to a greater
use of target doses of the medications recom-
mended in heart failure (angiotensin conver-
ting enzyme, angiotensin receptor blockers,
or beta-blockers) and to a better adhesion to
guidelines. Thus, it may prove more efficient
to develop efforts to increase physicians’ adhe-
sion to guidelines than to rely on the dosage
of a biomarker.
Rev Med Suisse 2009 ; 5 : 2028-33
L’utilisation des biomarqueurs tels le peptide natriurétique de
type B (BNP, NT-proBNP) dans l’ajustement du traitement de
l’insuffisance cardiaque est en évaluation. Les études publiées
à ce jour suggèrent que leur utilisation dans le suivi de patients
avec insuffisance cardiaque chronique diminue le nombre de
réhospitalisations et la mortalité liée à l’insuffisance cardiaque,
sauf au-delà de 75 ans. L’effet favorable du suivi par le BNP
semble reposer sur une meilleure adhésion aux recommanda-
tions thérapeutiques, en termes de choix et de doses cibles
des médicaments (inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou
antagonistes des récepteurs à l’angiotensine, et bêtabloquants).
Il semble donc plus pertinent d’entreprendre des actions visant
à une meilleure application des recommandations existantes
que de se reposer sur un dosage biologique.
Utilité des biomarqueurs pour
optimaliser le suivi des patients avec
insuffisance cardiaque
le point sur…
2028 Revue Médicale Suisse
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Drs Mathieu Nendaz
et Christophe Copt
Service de médecine interne générale
HUG, 1211 Genève 14
[email protected]
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ne de 9,5 mois. Le nombre d’événements cardiovasculaires
totaux (décès, hospitalisations, décompensation cardiaque)
était de 19 dans le groupe de patients suivis par BNP et 54
dans le groupe suivi par la clinique (p = 0,02). A six mois,
27% du groupe BNP contre 53% du groupe contrôle avaient
eu un nouvel événement cardiovasculaire (p = 0,034). Les
auteurs concluaient que la stratégie de suivi incluant le
BNP diminuait le nombre d’événements cardiovasculaires
totaux et retardait la survenue d’un premier événement.
On relèvera toutefois le faible nombre de patients inclus,
dont une minorité seulement étaient initialement traités par
des bêtabloquants malgré une insuffisance cardiaque sé-
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Troughton 200011 Starbrite 200612 STARS BNP Battlescared TIME CHF
20067 Trial 20068 20099
Nb patients 69 130 220 308 499
Age moyen (ans) 70 60 65 61% L 75 ans 76
Biomarqueur NT-proBNP BNP biosite BNP biosite NT-proBNP NT-proBNP
Suivi moyen 9,5 mois 3 mois 15 mois ND 18 mois
NYHA Environ 2/3 en classe II III-IV II-III II-III 74% en classe III-IV
FEVG moyenne 26-28% 20% Environ 30% ND 30%
Taux de NP initial 4557 pg/ml 445 pg/ml 352 pg/ml 4998 pg/ml 3998 pg/ml
groupe BNP
Taux de NP atteint 2898 pg/ml BNP visé l 2 x celui 284 pg/ml ND 2000 pg/ml
en fin de suivi de sortie
Tableau 1. Caractéristiques des travaux portant sur l’utilisation ambulatoire du natriuretic peptide dans le suivi
des patients avec insuffisance cardiaque
FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; BB : bêtabloquants ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA : antagonistes du récepteur de
l’angiotensine ; ND : non disponible.
Troughton 200011 Starbrite 200612 STARS BNP Battlescared TIME CHF
20067 TRIAL 20068 20099
Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe
clinique proBNP clinique BNP clinique BNP clinique BNP
Bêtabloqueurs : 5,6 12,1 73,8 86,2 97 99 ND 81 76,1
% patients sous traitement
% patients aux doses 0 0 ND ND 57 58 ND 12 13
cibles (baseline)
% patients aux doses 0 0 ND ND 67 77 ND 12-16 20-28
cibles (après majoration)
IEC ou ARA : ND ND 55,4 73,8 99 99 ND 94,8 94,8
% patients sous traitement
% patients aux doses ND ND ND ND 94 94 ND 21 22
cibles (baseline) (13,1 mg (15,3 mg
d’énalapril) d’énalapril)
% patients aux doses ND ND ND ND 98 100 ND 15-16 25-28
cibles (après majoration ) (+ 1,2 mg) (+ 4,8 mg)
Diurétiques de l’anse ND ND 100 ND 94,4 92,4
(% patients)
Spironolactone 2,8 18,2 ND 22 25 40,3 40,6
(% patients)
Efficacité du suivi Diminution du nombre Diminution non Diminution du nombre ND A 18 mois, pas de
par biomarqueur d’événements cardio- significative à 3 mois du d’hospitalisations pour différence de survie,
vasculaires totaux nombre d’hospitalisations décompensation de qualité de vie et
à 6 mois (27% dans le et de décès cardiaque dans le de survie sans
groupe BNP contre 53% groupe BNP (24% hospitalisation
dans le groupe contre 52% p l 0,001)
contrôle p = 0,034)
Certaines données ont été estimées en se basant sur les résultats bruts des études.
NP : taux de natriuretic peptide ; FEVG : fraction d’éjection du ventricule gauche ; BB : bêtabloquants ; IEC : inhibiteur de l’enzyme de conversion ; ARA :
antagonistes du récepteur de l’angiotensine. ND non disponible.
Tableau 2. Résultat des études portant sur l’utilisation du natriuretic peptide dans le suivi des patients avec
insuffisance cardiaque

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vère (fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) moyen-
ne à 28% dans le groupe BNP et à 26% dans le groupe suivi
clinique). Les modifications thérapeutiques en fonction de
la clinique ou du BNP étaient prescrites par un protocole
préétabli. La majoration moyenne du traitement de l’inhibi-
teur de l’enzyme de conversion (IEC) énalapril en cours de
suivi était de 4,8 mg dans le groupe «BNP» et 1,2 mg dans
le groupe contrôle (p = 0,027). Par ailleurs, six patients du
groupe «BNP» recevaient de la spironolactone contre un
seul dans le groupe contrôle (p = 0,049). Ainsi, la différence
d’issue en faveur du groupe « BNP » pourrait s’expliquer
par une meilleure prise en charge thérapeutique, puisque
les ajustements de posologie recommandés n’étaient pas
effectués dans le groupe suivi par la clinique alors qu’ils
étaient mieux suivis dans le groupe BNP.
Etude STARS-BNP
L’étude française STARS-BNP 7 a randomisé 220 patients
en classe fonctionnelle NYHA II-III en deux groupes de 110
patients, suivis respectivement par le dosage du BNP et
par la clinique. Les patients étaient comparables, avec toute-
fois une proportion un peu plus élevée de cardiopathie is-
chémique dans le groupe BNP (55% des patients contre
48% dans le groupe clinique). Ils devaient être traités se-
lon les recommandations européennes lors de l’inclusion :
99% des patients étaient sous IEC ou antagoniste du récep-
teur à l’angiotensine (ARA), 98% des patients étaient sous
bêtabloquants, 100% des patients étaient sous furosémide
et 23% sous spironolactone. Par la suite, les modifications
thérapeutiques étaient laissées au libre choix des cliniciens
dans les deux groupes. Les résultats après au minimum six
mois (moyenne 15 mois) de suivi ont révélé une diminu-
tion significative du nombre d’hospitalisations pour décom-
pensation cardiaque (24% contre 52%, p l 0,001) et du nom-
bre de décès secondaires à l’insuffisance cardiaque dans
le groupe BNP. Durant les trois premiers mois, les traite-
ments ont été modifiés plus souvent dans le groupe BNP,
la plupart du temps sur la base de ce dosage et non pas
en raison d’une modification de l’état clinique (figure 1).
Dans les deux groupes, 40% des changements concernaient
la dose du traitement diurétique avec des doses moyennes
comparables entre les deux groupes. La différence d’issue
pourrait par contre s’expliquer par le fait que les doses ci-
bles étaient atteintes significativement plus fréquemment
dans le groupe BNP que dans le groupe clinique, à la fois
pour le traitement bêtabloquant (77% contre 67% de la dose
cible, p l 0,05) et d’IEC (106% contre 98% de la dose cible,
p l 0,05).
Ces résultats prometteurs demandent néanmoins la
confirmation d’un lien direct entre la mesure du BNP et
l’ajustement thérapeutique. Au sein du groupe BNP, la va-
leur moyenne initiale du biomarqueur était de 352 pg/ml
et ne s’abaissait que modestement à 284 pg/ml après trois
mois de suivi. De plus, à trois mois, seuls 33% de tous les
patients atteignaient la valeur cible escomptée de BNP de
moins de 100 pg/ml. On peut ainsi émettre des doutes sur
la relation directe entre les valeurs de BNP et les issues
observées. D’autre part, l’application des recommandations
thérapeutiques internationales était excellente dans cette
étude puisque plus de 95% des patients recevaient des
IEC ou ARA ou des bêtabloquants. Ceci ne correspond
malheureusement pas à la réalité courante rapportée dans
des études européennes13-15 où seulement 38-58% des pa-
tients sont sous bêtabloquants et 70-85% sous IEC. Ces
chiffres sont respectivement de 31% et 52% chez les patients
répertoriés auprès de 253 médecins de premier recours en
Suisse13 en 2000. La généralisation de ces résultats à ce type
de population doit donc rester prudente. Finalement, on
retrouve dans cette étude les limitations habituelles des
études sur l’insuffisance cardiaque puisque la moyenne
d’âge des patients reste basse (65-66 ans en moyenne) et
qu’aucun patient avec une insuffisance cardiaque diastoli-
que n’est inclus.
Etude TIME-CHF
L’étude randomisée contrôlée TIME-CHF,9 suisse et alle-
mande est celle qui, à ce jour, a analysé le plus grand nom-
bre de patients (N = 499) avec une moyenne d’âge de 76 ans.
Elle a également l’intérêt d’avoir prévu des analyses stra-
tifiées par groupes d’âge (60 à 74 ans et plus de 75 ans),
afin de tester l’hypothèse que la stratégie guidée par le
BNP pourrait être plus efficace chez les patients âgés, en
raison de la moindre fiabilité des symptômes et signes
d’insuffisance cardiaque dans cette sous-population.
Contrairement aux deux études précédentes, ce travail
n’a pas montré de différence significative entre le groupe
«BNP» et le groupe contrôle en termes de survie sans hos-
pitalisation (toutes causes confondues) après 18 mois (41%
vs 40%), de survie globale (84% vs 78%), et de qualité de vie
après 18 mois de suivi. La survie à 18 mois sans hospitali-
sation pour insuffisance cardiaque était cependant amé-
liorée dans le groupe «BNP» (72% vs 62%, p = 0,01). Une
analyse de sous-groupes en fonction de l’âge démontre un
2030 Revue Médicale Suisse
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Figure 1. Nombre de modifications thérapeutiques
durant les trois premiers mois selon le type de suivi
(clinique ou par BNP)
(Recréée d’après les données de Jourdain.7).
Clinique BNP
Changements dus à la clinique
Changements dus au BNP
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Nombre de modifications

Revue Médicale Suisse
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effet favorable du suivi par biomarqueur sur les variables
ci-dessus pour les patients de moins de 75 ans, alors que
cet effet était plutôt attendu chez les patients de plus de
75 ans chez qui le suivi clinique est moins fiable. Ces pa-
tients plus âgés ont par ailleurs subi davantage d’effets se-
condaires (par exemple hypotension ou insuffisance rénale)
consécutifs à une augmentation de posologie de leurs trai-
tements, particulièrement dans le groupe suivi par NT-
proBNP (10,5% contre 5,5%, p = 0,12).
Ici encore, le nombre de patients recevant de base le
traitement recommandé par les guides de pratique clini-
que était plus élevé que dans d’autres études européen-
nes (tableau 2). De plus, il ne semble ne pas y avoir de lien
direct entre les issues cliniques et le taux de biomarqueur,
puisque la réduction de ce dernier n’était pas différente
entre les deux groupes au cours du suivi.
Etudes non publiées
Deux travaux ne sont disponibles que sous la forme
d’abstracts. Le premier, STARBRITE,12 a été présenté au con-
grès de l’AHA en novembre 2005 et inclut 130 patients jeunes
(moyenne 59,8 ans) avec une insuffisance cardiaque sévère
(NHYA entre III et IV et des FEVG particulièrement basses
20%), randomisés à la sortie d’un séjour hospitalier pour
décompensation cardiaque. Les résultats préliminaires sem-
blaient montrer après un suivi de trois mois une diminution
non significative du nombre d’hospitalisations et de décès
dans le groupe BNP (HR 0,72% ; IC 95% 0,41-1,27 p = 0,25).
Comme dans l’étude STARS BNP, le pourcentage de patients
traités par IEC ou bêtabloqueurs augmentait davantage
dans le groupe suivi par BNP que dans le groupe clinique.
La deuxième étude, BATTLESCARRED,8 a inclus 308 pa-
tients, la majorité en classe fonctionnelle NYHA II et III et
dont 60,6% ont plus de 75 ans. Les résultats préliminaires
ont été présentés au congrès de l’ESC en 2007 mais des don-
nées plus solides ne sont pas disponibles à notre connais-
sance.
recommandations internationales
Les recommandations suisses de 200716 estiment pru-
demment que l’utilité du BNP dans l’adaptation du traite-
ment d’une insuffisance cardiaque chronique n’est pas suf-
fisamment étudiée. Les recommandations européennes
de 2008,17 s’appuyant sur l’étude de Troughton et l’étude
STARS BNP, estiment que le peptide natriurétique est un
facteur pronostique utile avant de quitter l’hôpital et un
élément permettant de juger l’efficacité du traitement au
long cours. Les recommandations de l’American Heart As-
sociation mises à jour en 200918 stipulent que s’il y a des
preuves qui suggèrent que le BNP est une aide dans la
surveillance des patients avec une insuffisance cardiaque
chronique, les données ne sont pas assez solides pour en
faire une recommandation.
conclusion
L’efficacité des biomarqueurs (BNP ou NT-proBNP) pour
optimaliser le suivi des patients avec insuffisance car-
diaque chronique n’est pas démontrée. Le nombre
d’études publiées est faible, les patients âgés ou avec une
insuffisance cardiaque diastolique y sont sous-représen-
tés, et il n’y a pas de corrélation entre la valeur absolue de
ces marqueurs et l’évolution de l’insuffisance cardiaque.
L’effet favo rable de ce type de suivi semble reposer es-
sentiellement sur une meilleure adhésion aux recomman-
dations thérapeu tiques de l’insuffisance cardiaque, en
termes de choix de molécules et de doses cibles à at-
teindre pour les IEC ou ARA, et les bêtabloquants. Dans
ces conditions, en tout cas pour l’insuffisance cardiaque
systolique, il semble plus per tinent, à l’heure actuelle,
d’entreprendre des actions visant à une meilleure applica-
tion des recommandations existan tes19 que de se reposer
sur un dosage biologique.
2032 Revue Médicale Suisse
– www.revmed.ch – 14 octobre 2009
Implications pratiques
Le suivi par BNP ou NT-proBNP n’a pas prouvé sa supério-
rité dans le traitement chronique de l’insuffisance cardiaque
systolique par rapport à la simple application des recomman-
dations pour la pratique existantes (prescription d’IEC ou de
sartans et de bêtabloqueurs, aux doses cibles correspondant
à celles qui ont été démontrées efficaces dans les essais ran-
domisés)
L’effet positif du suivi par le BNP ou le NT-proBNP observé
dans certaines études semble lié à une meilleure prescription
des traitements recommandés dans l’insuffisance cardiaque
(doses cibles plus souvent atteintes)
Le monitoring de l’insuffisance cardiaque par les biomarqueurs
est limité par l’absence de valeur cible de BNP/NT-proBNP
«de sécurité»
Chez les patients de plus de 75 ans, l’intensification du trai-
tement guidée par les taux de BNP ou NT-proBNP semble
augmenter le risque d’effets secondaires
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