Rôles immunologiques des corécepteurs du
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Rôles immunologiques des corécepteurs du VIH-1 dans et hors de l’infection Pr Pierre Corbeau Institut de Génétique Humaine, CNRS UPR1142 Laboratoire d’Immunologie, CHU de Nîmes, CHU de Montpellier Chapitre 1 CCR5, principal corécepteur du VIH-1 1983: découverte du VIH-1 1984: CD4 principal récepteur 1996: CXCR4 et CCR5 corécepteurs Entrée du VIH-1 Souches VIH-1 R5 et X4 Phénotype R5 X4 Corécepteur Tropisme Cyto-pathogenicité CCR5 T4 Macrophages + Toujours CXCR4 T4 Lignées T ++ à stade avancé Présence Cibles cellulaires, pathogénicité et date d’apparition différentes Chapitre 2 CCR5: structure, signalisation, expression Chimiokines et récepteurs de chimiokines RANTES (CCL5) MIP-1 (CCL3) MCP-3 (CCL7) HCC-1 (CCL14) MIP-1 (CCL15) HCC-4 (CCL16) MPIF-1 (CCL23) MCP-1 (CCL2) MCP-3 (CCL7) MCP-4 (CCL13) (CCL12) RANTES (CCL5) MCP-2 (CCL8) MCP-3 (CCL7) MCP-4 (CCL13) Eotaxin-1 (CCL11) MIP-1 (CCL15) Eotaxin-2 (CCL24) Eotaxin-3 (CCL26) TARC (CCL17) MDC (CCL22) CCR2 CCR3 CCR1 CCR4 BLC (CXCL13) CCR5 RANTES (CCL5) MIP-1 (CCL3) MIP-1 (CCL4) CXCR5 SDF-1 (CXCL12) Mig (CXCL9) IP-10 (CXCL10) I-TAC (CXCL11) GRO (CXCL1) GRO (CXCL2) GRO (CXCL3) ENA-78 (CXCL5) GCP-2 (CXCL6) NAP-2(CXCL7) IL-8 (CXCL8) CXCR4 CCR6 MIP-3 (CCL20) CCR7 MIP-3 (CCL20) SLC (CCL21) CXCR3 CCR8 I309 (CCL1) CCR9 CXCR2 CCR10 CX3CR1 CXCR1 TECK (CCL25) (CCL27) XCR1 IL-8 (CXCL8) GCP-2 (CXCL6) Fractalkin (CX3CL1) Lymphotactin (XCL1) SCM-1 (XCL2) Structure des récepteurs de chimiokines Membrane cellulaire http://www.cdc.gov./ncidod/eid/vol3no3/smith.htm Des récepteurs à 7 régions transmembranaires Sites de fixation des chimiokines et du VIH-1 Partie N-terminale 2ème boucle extracellulaire ➔ les chimiokines liant CCR5 inhibent la fixation du VIH-1 ➔ la plupart des antagonistes de CCR5 inhibent la fixation des chimiokines NB: variabilité du site de fixation sur CCR5 entre souches virales Chimiokines liant CCR5 MIP-1 (CCL3) MIP-1 (CCL4) RANTES (CCL5) http://www.cdc.gov./ncidod/eid/vol3no3/smith.htm CCR5 transmet des signaux par et en dehors des protéines G RANTES CCR5 non G-protein q i signaux d’activation Cellules de l’organisme exprimant CCR5 Cellules immunitaires: Lymphocytes T CD4+ Lymphocytes T CD8+ Monocytes, Macrophages Cellules dendritiques Cellules nerveuses: Neurones Astrocytes Cellules microgliales Cellules épithéliales Cellules endothéliales Fibroblastes Cellules musculaires lisses Expression de CCR5 sur les sous-populations T4 X TH1 Immunité cellulaire TH2 Immunité humorale TH17 Immunité anti-bactérienne X T4 X Treg CCR5 présent sur tous les T4 effecteurs sauf les TH2 Le mutant CCR5 32 n’est pas exprimé à la surface cellulaire Membrane cellulaire X CCR5 sauvage CCR532 Expression membranaire de CCR5 Chimiokine Recyclage CCR5 Membrane cellulaire Endosome Néosynthèse Internalisation Degradation Une régulation multifactorielle La densité en corécepteur CCR5 à la surface des cellules T CD4+ détermine la productivité virale Chapitre 3 Rôles physiologiques de CCR5 CCR5, récepteur de chimiokines RANTES MIP-1 MIP-1 CCR5 Rôle de CCR5 dans l’immunité anti-infectieuse Rôles positifs - Listeria - Toxoplasma - Cryptococcus - Influenza A - Herpes simplex 2 - Trypanosoma - Chlamydia - RSV - West Nile fever, Tickborne encephalitis virus - HCV ? Complication de vaccination contre la fièvre jaune ? (J. Infect. Dis. 198(4):500, 2008; AIDS 23(4):542, 2009) - CCR5 intervient dans la défense contre plusieurs agents infectieux Rôle de CCR5 dans l’immunité anti-infectieuse - Paludisme cérébral Rôles négatifs - Choc endotoxinique - Démyélinisation/coronavirus - Cardiomyopathie de la maladie de Chagas - CCR5 joue un rôle pathogène dans certaines infections Autres rôles pathogènes de CCR5 Maladies auto-immunes: - Polyarthrite rhumatoïde - Sclérose en plaques - Diabète de type I - Colites Rejet de greffe Athérosclérose CCR5 joue un rôle néfaste dans plusieurs maladies Rôle de CCR5 dans la polyarthrite rhumatoïde CCR5 TH1 IL-1, TNF F F Monocyte RANTES, MIP-1, MIP-1 TH1 Monocyte CCR5 permet le recrutement de cellules de l’immunité dans les articulations Rôle de CCR5 dans l’athérosclérose - Recrutement des monocytes dans la plaque d’athérome ➔ cellules spumeuses ➔ souris n’exprimant pas CCR5 font moins d’athérosclérose ➔ antagonistes de CCR5 réduisent la formation de plaque Rôle de CCR5 dans le rejet de greffe - Production de chimiokines liant CCR5 par le greffon - Infiltration de cellules CCR5+ ➔ rejet chez 32/32 CCR5, molécule de co-activation Stimulation du récepteur de l’antigène = 1er signal Production de cytokines Expression de molécules membranaires Division cellulaire CCR5 Stimulation de CCR5 = signal de co-activation CCR5, molécule de co-activation CCR5 recruté à la synapse immunitaire Cellule présentatrice d’antigène activation CMH II Allopeptide CD4 co-activation CCR5 Lymphocyte T PNAS 105(29):10101 (2008) Rôle de CCR5 dans le recrutement de T8 Cellule présentatrice d’antigène CMH I Allopeptide CD8 CCR5 Lymphocyte T8 vierge RANTES MIP-1 MIP-1 Lymphocyte T8 spécifique CCR5 amplifie la réponse T8 Chapitre 4 Rôles de CCR5 dans l’infection par VIH-1 Rôles virologiques de CCR5 dans l’infection par VIH-1 Entrée du VIH-1 CCR5 joue un rôle dans la réplication du VIH-1 Rôles virologiques de CCR5 dans l’infection par VIH-1 Activation de la cellule cible: Entrée Rétrotranscription Traversée du cytoplasme Activation génique CCR5 joue un rôle dans la réplication du VIH-1 Rôles virologiques de CCR5 dans l’infection par VIH-1 Apoptose/gp120 CD4 gp120 CCR5 Formation de syncitia Cytopathogénicité CCR5 joue un rôle dans la cytopathogénicité du VIH-1 Rôle immunologique de CCR5 dans l’infection par VIH-1 ? - CCR5 est impliqué dans l’activation immunitaire - l’activation immunitaire est la principale cause de disparition des T4 ➔ CCR5, en plus de sa fonction de corécepteur viral, a-t-il une responsabilité directe dans la disparition des T4 ? Le génotype CCR5/CCL3L1 détermine la remontée des T4 indépendamment de la réponse virologique Nat. Med. 14:413, 2008 Les singes ne développant pas de SIDA ont une faible expression de CCR5 Human Rhesus Chimpanzé Sooty mangabey Pigtail AGM Cynomolgus Baboon Sun-tailed Mandrill Blood 109:1069, 2007 Hypothèse: rôle direct de CCR5 dans l’activation immunitaire CCR5 Production virale ? Activation Immunitaire Perte des T4 Effets possibles des antagonistes de CCR5 CCR5 Production virale Activation Immunitaire Perte des T4 Inhibition de l’activation immunitaire en plus de l’inhibition de la réplication virale ? Sur-gain en T4 sous antagoniste de CCR5 Mean change in CD4+ count from baseline (cells/mm3) 180 MVC + CBV : + 169 cells /L 160 140 120 EFV + CBV : + 142 cells/L 100 80 60 40 20 0 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Time (weeks) MERIT Study 48 weeks Modèle physiopathologique de l’infection par VIH Destruction des T4 digestifs Entrée de germes par voie digestive CCR5 molécule de co-activation Activation immunitaire CCR5 co-récepteur CCR5 molécule apoptogène CCR5: syncitia cytopathogénicité apoptose Destruction T4 Rôle virologique de CCR5 Rôle immunologique de CCR5 ? Différences entre CCR5 et CXCR4 1 – Rôle physiologique constitutif de CXCR4/SDF-1 problème de l’utilisation d’antagonistes de CXCR4 Chimiokines et myélémie MOELLE OSSEUSE SANG CXCR4 CXCR4 SDF-1 SDF-1 Cellule souche SDF-1 SDF-1 SDF-1 SDF-1 SDF-1 SDF-1 X GM-CSF Chimiokines et maturation T MOELLE OSSEUSE THYMUS CCR4 CCR9 CXCR4 Cellule souche ORGANE LYMPHOÏDE SECONDAIRE MDC TECK SDF-1 CD4CD8- CD4+ CD8+ ELC SLC CCR7 CD4+ Ou CD8+ Différences entre CCR5 et CXCR4 2 – CXCR4 non associé à CCR5 3 – Densité en CXCR4 à la surface des T4 faible 4 – Affinité gp120-CXCR4 < affinité gp120-CCR5 prédominance des R5 ? Rôles immunologiques des corécepteurs du VIH-1 dans et hors de l’infection Pr Pierre Corbeau Institut de Génétique Humaine, CNRS UPR1142 Laboratoire d’Immunologie, CHU de Nîmes, CHU de Montpellier
