Template WEB équipe DPNN_PEYRIN

Axe : NanoBioSciences
Equipe Processus Dégénératif des Réseaux de Neurones
http://www.ibps.upmc.fr/fr/Recherche/umr-8256/processus-degeneratif-des-neurones-et-deleurs-reseaux
Laboratoire
CNRS UMR 8256 Biological Adaptation and Ageing
Institut de Biologie Paris Seine (IBPS)
Université Pierre & Marie Curie
9 quai St Bernard - Bat B - 6° étage - case 12, 75252 Paris cedex 05, France
http://www.ibps.upmc.fr/fr/Recherche/umr-8256
Responsable d’équipe :
Jean-Michel PEYRIN et Etienne JACOTOT
[email protected]
Membres permanents de l’équipe :
Bernard BRUGG (CR1 CNRS)
Eric DUPLUS (MdC UPMC)
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•
Activité scientifiques de l’équipe :
Notre équipe a pour objectif d’explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent aux
dégénérescences des réseaux de Neurones au cours des pathologies Neurodégénératives. A ce titre
notre équipe, en collaboration étroite avec des laboratoires spécialisée en micro-technologie,
participe au développement de chambres de cultures microfluidique permettant de reconstruire des
réseaux de neurones complexes dans des environnements micro-structurés. En utilisant ces systèmes
expérimentaux, nous développons 2 axes principaux de recherche en biologie visant d’une part à
étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans les phénomènes de dégénérescence axonale et
synaptiques et d’autre part, d’appréhender les notions sous jacente à la destruction progressive des
réseaux de neurones dans le système nerveux central.
•
Recherche(s) et résultat(s) obtenu(s) dans les domaines d’actions des
nanosciences :
Microsystèmes pour la Reconstruction de Réseaux de Neurones in vitro
Reconstruction de Réseaux de
Neurones
sur
puces
microfluidiques. Nous avons
développé des microsystèmes
permettant
de contrôler
mécaniquement la direction de
croissance des
axones de
neurones en culture. Ces
systèmes
permettent
la
reconstruction de modèles de
voies neuro-anatomique sur
puce.
Propagation de Dysfonctions dans les Réseaux de Neurones
Un certain nombre de données
récentes montrent que les
stigmates neuropathologiques
observés dans les maladies de
Parkinson ou d’Alzheimer par
exemple partagent des points
communs avec les maladies à
Prions. En effet, dans ces
pathologies des agrégats de
protéines mal conformés se
propagent à l’intérieur des
neurones par un mécanisme de
nucléation et se dispersent le
long
des
voies
neuroanatomiques
par
des
mécanismes mal connus. Les
puces microfluidique que nous
avons
développés
nous
permettent de modéliser un
certain nombre de scénarios
visant à étudier les relations
existant entre la physiologie
synaptique et la genèse des
phénomènes de type prion.
Mécanismes Moléculaire de la Dégénérescence Axonale
Dans
toutes
ces
pathologies,
la
dégénérescence neuronale
s’effectue
suivant
un
patron
spatial
appelé
« dying back pattern » qui
inclue
séquentiellement
des altérations de la
transmission synaptique,
un collapse des structures
synaptiques, suivit d’une
dégénérescence
rétrograde des axones, et
ultimement la disparition
du corps cellulaire. Les
mécanismes moléculaires
de la destruction des
axones et des synapses
demeurent inconnus et
différèrent
significativement de ceux
qui régissent la destruction
des
corps
cellulaires
neuronaux. La culture de
neurones
dans
des
dispositifs microfluidique
nous permet d’initier très
localement (corps cellulaire
vs axones) les processus
dégénératifs
dans
les
neurones et d’étudier les
modules de signalisation
activés localement dans les
neurones.
•
Programme de recherche :
Les processus neuro-dégénératifs chroniques sont caractérisés par une perte neuronale
lente et progressive qui s’établit sur plusieurs années chez le patient(Bishop et al, 2010;
Yuan & Yankner, 2000). Parmi les pathologies neurodégénératives, un certain nombre de
syndromes sont associés à l’accumulation progressive de protéines mal conformées dans ou
à proximité des neurones. C’est le cas des maladies d’Alzheimer, de Parkinson, d’Huntington
et des maladies à Prions. Dans ces pathologies, une protéine constitutive de l’hôte,
spécifique de la pathologie (Tau, Synucleine, Huntingtine, PrP..), subit un changement
conformationnel aboutissant à la production de structures macro-moléculaires variées. La
production de ces conformères est associée à l’enclenchement de dysfonctions neuronales
progressives (Lee et al, 2010a; Soto, 2012). L’analyse récente de la bibliographie montre que
les pathologies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de
Huntington partagent un nombre croissant de point commun avec les maladies à Prions. En
effet, un certain nombre de publications montre que les protéines impliquées dans ces
désordres (Tau, Synucléine, Huntingtine..) lorsqu’elles sont mal repliées, se comporteraient
comme des protéines Prion, en provoquant la nucléation des formes solubles dans les
neurones avoisinants (Jucker & Walker, 2013; Lee et al, 2010b; Morales et al, 2012). Dans
toutes ces pathologies, la dégénérescence neuronale s’effectue suivant un patron spatial
appelé « dying back pattern » qui inclue séquentiellement des altérations de la transmission
synaptique, un collapse des structures synaptiques, suivit d’une dégénérescence rétrograde
des axones, et ultimement la disparition du corps cellulaire (Coleman, 2005; Coleman, 2011;
Marcello et al, 2012; Siskova et al, 2009). L’ensemble de ces données plaide pour l’étude
des mécanismes neurodégénératifs à l’échelle des réseaux de neurones. C’est la raison pour
laquelle notre équipe, en collaboration avec des laboratoires spécialisés en
mictrotechnologie, s’est lancée dans la conception d’approches expérimentales permettant
de reconstruire des réseaux de neurones complexe in vitro. A l’aide de ces systèmes nous
étudions 1) Les mécanismes moléculaires impliqués dans les phénomènes de
dégénérescence axonale et synaptique, qui sont des événements très précoces de la
dégénérescence neuronale. 2) Nous étudions la propension qu’ont certaines protéines
agrégées à se disséminer le long des réseaux de neurones et leur capacité à initier un cercle
vicieux qui altère progressivement la transmission synaptique et ultimement la structure des
réseaux de neurones.
•
Références :
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Paul D, Saias L, Pedinotti JC, Chabert M, Magnifico M, Pallandre A, De Lambert B, Houdayer C, Brugg
B, Peyrin JM, and Viovy JL. A “dry and wet hybrid” lithography technique for multilevel replication
templates: Applications to microfluidic neuron culture and two-phase global mixing. Biomicrofluidics.
2011, 5(2):24102