syndromes sont associés à l’accumulation progressive de protéines mal conformées dans ou
à proximité des neurones. C’est le cas des maladies d’Alzheimer, de Parkinson, d’Huntington
et des maladies à Prions. Dans ces pathologies, une protéine constitutive de l’hôte,
spécifique de la pathologie (Tau, Synucleine, Huntingtine, PrP..), subit un changement
conformationnel aboutissant à la production de structures macro-moléculaires variées. La
production de ces conformères est associée à l’enclenchement de dysfonctions neuronales
progressives (Lee et al, 2010a; Soto, 2012). L’analyse récente de la bibliographie montre que
les pathologies neurodégénératives comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de
Huntington partagent un nombre croissant de point commun avec les maladies à Prions. En
effet, un certain nombre de publications montre que les protéines impliquées dans ces
désordres (Tau, Synucléine, Huntingtine..) lorsqu’elles sont mal repliées, se comporteraient
comme des protéines Prion, en provoquant la nucléation des formes solubles dans les
neurones avoisinants (Jucker & Walker, 2013; Lee et al, 2010b; Morales et al, 2012). Dans
toutes ces pathologies, la dégénérescence neuronale s’effectue suivant un patron spatial
appelé « dying back pattern » qui inclue séquentiellement des altérations de la transmission
synaptique, un collapse des structures synaptiques, suivit d’une dégénérescence rétrograde
des axones, et ultimement la disparition du corps cellulaire (Coleman, 2005; Coleman, 2011;
Marcello et al, 2012; Siskova et al, 2009). L’ensemble de ces données plaide pour l’étude
des mécanismes neurodégénératifs à l’échelle des réseaux de neurones. C’est la raison pour
laquelle notre équipe, en collaboration avec des laboratoires spécialisés en
mictrotechnologie, s’est lancée dans la conception d’approches expérimentales permettant
de reconstruire des réseaux de neurones complexe in vitro. A l’aide de ces systèmes nous
étudions 1) Les mécanismes moléculaires impliqués dans les phénomènes de
dégénérescence axonale et synaptique, qui sont des événements très précoces de la
dégénérescence neuronale. 2) Nous étudions la propension qu’ont certaines protéines
agrégées à se disséminer le long des réseaux de neurones et leur capacité à initier un cercle
vicieux qui altère progressivement la transmission synaptique et ultimement la structure des
réseaux de neurones.
• Références :
Szelechowski M, Bétourné A, Monnet Y, Ferré CA, Thouard A, Foret C, Peyrin* JM, Hunot* S
& Gonzalez- Dunia D. "A viral peptide that targets mitochondria protects against neuronal
degeneration in models of Parkinson's disease". Nature Communication. 2014 Oct
21;5:5181. doi: 10.1038/ncomms6181.
Deleglise B, Magnifico S, Duplus E, Vaur P, Soubeyre V, Belle M, Vignes M, Viovy JL, Jacotot E,
Peyrin JM, Brugg B. b-Amyloid induces a dying Back pattern process and remote transynaptic
alteration in a microfluidic based reconstructed neuronal network. Acta Neuropathologica
Communications. 2014 Sep 25;2(1):145.