07/10/2015 GERMOND Camille L2 CR : Kévin BOUÉ Génétique

GENETIQUE MEDICALE – Introduction à la Génétique Médicale : Les champs de la Génétique Médicale, La place de la
Génétique Médicale en Médecine
07/10/2015
GERMOND Camille L2
CR : Kévin BOUÉ
Génétique médicale
M. KRAHN
8 pages
Introduction à la Génétique Médicale : Les champs de la Génétique Médicale, La place de la Génétique
Médicale en Médecine
(Tous les diaporamas sont disponibles sur l’ENT et un livre reprenant les cours sera bientôt disponible)
A. Rappels fondamentaux
I. Le support de l'information génétique
La molécule d'ADN :
Le support de l’information génétique est constitué par la molécule d’ADN, double hélice anti-parallèle.
La découverte de sa structure a été faite par Watson et Crick avec la participation de Rosalind Elsie
Franklin: le 25 avril 1953 la structure paraît dans Nature "A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid».
En 1962, ils ont obtenu le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine.
L'ADN peut être copié au travers des générations cellulaires successives de manière fidèle, c'est la
réplication de l'ADN.
Le flux d’information est assuré par les phénomènes de transcription et de traduction qui permet à
l’information contenue au niveau de l’ADN d’une part d’être transcrite en ARN via la transcription et d’autre
part traduite en protéines via la traduction.
L'ADN peut également se réparer en cas de besoin : c'est la réparation de l'ADN, par des mécanismes
adaptés qui permettent de rétablir l'intégrité de l'information génétique.
Ces processus naturels peuvent être sources d'anomalies, à l'origine de la survenue de mutations qui
peuvent avoir des conséquences en pathologie.
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Plan
A. Rappels fondamentaux
I. Le support de l'information génétique
II. Remaniements du génome humain
III. Les différentes techniques d'analyse
B. Champs et particularités de la génétique médicale

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Le génome humain :
L’information contenue dans le génome a été décodée par le projet de séquençage de génome humain
qui a été finalisé en 2003. Il a été lancé au début des années '90, il a donc fallut à peu près 10 ans avec les
techniques disponibles à cette époque pour séquencer l’intégralité du génome humain. Depuis 2003, il y a eu
des versions successives qui ont permis d’améliorer les données de séquençage. Ceci a été facilité par les
évolutions technologiques notamment les technologies de séquençage à haut débit, qui ont complètement
révolutionné les capacités d’analyse.
L’analyse de l’information de séquence a permis d’obtenir un très grand nombre d’informations et
notamment le nombre de gènes.
Le génome humain comporte :
- Le génome nucléaire, qui est composé d'environ 3.109 bp et 23 paires de chromosomes. Sa partie
codante est d'environ 3.107 bp (soit 1 à 3%) ce qui représente 25 000 à 30 000 gènes.
- Le génome mitochondrial, qui est circulaire et ne comporte que 16,6 kbp soit 37 gènes. Cet ADN est
particulier puisque les anomalies à son niveau sont associées à des pathologies particulières avec des modes de
transmission particuliers. La transmission de ce génome est uniquement maternelle.
L'unité de mesure de l'ADN est la paire de base (aussi appelée base pair, abrévié en bp). On utilise
également des multiples de cette unité :
- 1 kilobase (kb) = 1 000 paires de bases
- 1 mégabase (Mb) = 1 million de paires de bases
Les données de séquençage du génome humain sont recueillies et disponibles sur internet. On a
maintenant la possibilité de voir un chromosome entier, une région chromosomique particulière. Les données
recueillies sont essentielles à l’interprétation des données mutationnelles.
Des sites internet, appelés genome browsers, permettent d'accéder à des informations sur le génome, et
de nous donner un ordre de grandeur :
- A une échelle de 500 kb, on peut distinguer 2 gènes.
- A une échelle de 5 000 bp, on peut distinguer les introns et les exons.
- A une échelle de 200 bp, on distingue un exon (la taille moyenne d'un exon est de 200 bp).
On peut recueillir énormément d’information notamment à partir des lignes d’annotation : on obtient des
informations sur la perméabilité, la conservation de l’espèce, l’implication dans des pathologies, les profils
d’expression des gènes...
Le génome nucléaire représente la quasi-totalité du
génome humain. Les molécules d’ADN sont soumises à un
phénomène d’hypercompaction en chromosome lors de la
métaphase de la division cellulaire alors qu’elles sont
décondensées sous forme de chromatine pendant
l’interphase.
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La structure des gènes :
Un gène constitue un segment d’ADN porteur de l’information génétique qui permet la synthèse d’une ou
plusieurs protéines ou ARN.
Il existe des gènes dont l’information ne sera pas codées en protéine mais qui peuvent coder pour des
ARN non traduits en protéines eux-mêmes peuvent avoir des rôles de régulation d’autres gènes ou un effet sur
la chromatine.
Deux parties des gènes sont essentielles :
- les séquences codantes qui sont transcrites
- les séquences régulatrices qui ne sont pas transcrites
De manière schématique, on retrouve :
- La succession d'exons et d'introns.
- Région 5’ régulatrice, région 3’ régulatrice
L'information génétique pour la synthèse des protéines (« séquence codante ») est contenue dans les
exons, mais certains exons peuvent néanmoins être non codants (éléments régulateurs).
Il existe des séquences régulatrices pour la transcription et la maturation de l'ARNm (via l'épissage).
Les séquences régulatrices peuvent être en région codante ou non-codante.
La séquence codante comporte deux niveaux d'information :
- La séquence nucléotidique détermine la séquence d’acides aminés de la protéine codée.
- La séquence nucléotidique comporte aussi des séquences régulatrices (notamment impliquées dans
l’épissage).
CR : L'épissage est l'élimination des introns et par conséquent le rapprochement des exons.
Une mutation localisée en séquence codante peut avoir soit un effet logique de changement de la
protéine en AA, soit entraîner un effet d’anomalie de l’expression avec un effet délétère sur un élément
régulateur.
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Une succession de phénomènes permet de passer de l'ADN à la protéine (voir schéma ci-dessus).
Le professeur suggère de regarder la vidéo suivante « From DNA to protein », qui résume ces
différentes étapes : http://www.youtube.com/watch?v=D3fOXt4MrOM&feature=related
La traduction :
La traduction est le passage de l'ARNm à la protéine.
Le code génétique établit la corrélation entre 3 nucléotides (formant un codon) et un acide aminé
correspondant. La séquence nucléotidique dans l’ADN (et transcrite en ARNm) spécifie l’ordre des acides
aminés dans la protéine avec comme une unité de base le codon, qui constitue une base de 3 AA.
Différents codons peuvent coder un même acide aminé. CR : on parle de redondance du code génétique.
Définitions :
Le génotype est la composition génétique d'un individu. Ce terme peut s'utiliser de manière globale par
rapport à l'individu (toutes les variations génomiques par rapport au génotype de référence), mais aussi de
manière plus précise pour un individu en particulier. Chaque génome humain est unique.
Le phénotype est l'ensemble des caractéristiques observables d'un individu. Le terme observable n’est
pas précis et concerne aussi bien l’apparence physique que toutes les caractéristiques biologiques (par exemple,
on parle d’un phénotype spécifique sur une biopsie musculaire). Il n’est pas limité à tout ce qui est
pathologique.
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II. Remaniements du génome humain
Les mutations :
Une mutation désigne n'importe quel changement intervenu dans la séquence d'ADN, sans préjuger de
sa pathogénicité et ce à l'échelle du gène ou du chromosome. On parle aussi de « variants » ou « variations de
séquence ». La définition stricte n’ajoute aucun caractère pathologique.
On qualifie les mutations dans le domaine pathologique de délétères ou pathogènes.
Les mutations représentent le moteur de l'évolution, et sont la source de la diversité entre les individus.
Des projets de séquençage très importants sont en cours dans différents pays, ce qui contribue à la connaissance
des variabilités du génome humain.
Les mutations peuvent être à l'origine de maladies génétiques monogéniques et de prédispositions
(dans les maladies polyfactorielles : l'anomalie n'est pas suffisante pour causer une pathologie, mais y
contribue).
Le résultat dépend de l'effet fonctionnel de la mutation :
- Neutre : aucunes conséquences phénotypique
- « amélioration de fonction »: diversité, évolution
- « altération de fonction » : effet pathogène
La majorité des variations n'auront aucun effet pathogène : on parle de polymorphisme.
Variabilité du génome humain :
Dans deux génomes humains tirés au hasard, 99,9% des deux séquences d'ADN sont identiques. Il existe
donc seulement 0,1% de différence entre les génomes humains (soit plus de 3 millions de paires de base de
différence par génome).
On retrouve différents types de variations, plus ou moins communes :
- Les SNPs (Polymorphisme nucléotidique simple) sont les plus communes et désignent une substitution
au niveau d'un seul nucléotide. Ils sont très nombreux (plus de 107 par génome) soit 1 toutes les 300
paires de bases. Ces variations ne sont pas réparties de façon uniforme dans la molécule d'ADN.
- Les CNVs (Copy Number Variation) sont des variations du nombre d'exemplaires contigus de
grands segments génomiques (quelques kb à plusieurs Mb), pouvant contenir des fragments de gènes
ou plusieurs gènes. Cela peut entraîner des conséquences sur la variabilité. Elles sont très rependues et
sont responsables de la variabilité inter-individuelle.
- Autres
On classe les lésions en fonction de leur taille :
- A l'échelle du chromosome, on parle de macrolésions.
- A l'échelle du gène on parle de microlésions.
- Il existe des tailles intermédiaires entre macrolésions et microlésions.
Macrolésions : échelle du chromosome Microlésions : échelle du gène
Anomalies chromosomiques :
- de nombre (trisomie 21)
- de structure (translocations, duplications, délétions)
- Substitutions : 1 nucléotide (les plus fréquentes)
- Insertions / délétions de quelques nucléotides
(dizaines ou centaines)
- A part : Mutations dynamiques (car il y a implication
de différentes pathologies)
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