Analyse coût-efficacité et analyse d`impact budgétaire
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1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 1 Analyse coût-efficacité et analyse d’impact budgétaire d’un diagnostic moléculaire du cancer du sein Détection per-opératoire des métastases du ganglion sentinelle 1,2,3,4,5 H. HELLINCKX est conseiller en Économie de la Santé et Remboursement chez UNAMEC et a été sollicité comme expert externe pour le rapport KCE 183B «Recommandations belges pour les évaluations économiques et les analyses d’impact budgétaire: deuxième édition» Chaque année, environs 9.700 femmes en Belgique doivent faire face au cancer du sein. Grâce à l’amélioration des techniques d’imagerie -il s'agit surtout de mammographies, échographies ou scintigraphies- et au programme de dépistage par mammographie, les cancers du sein sont aujourd’hui découverts à des stades moins avancés, et les patientes sont ainsi plus souvent candidates à des chirurgies moins mutilantes. Parmi les techniques chirurgicales moins mutilantes figure la biopsie des ganglions sentinelles (GS). Dans certains cas de cancer du sein, elle peut remplacer le curage axillaire, technique traditionnellement utilisée pour établir le niveau d’atteinte cancéreuse des ganglions lymphatiques axillaires mais qui s’accompagne d’une morbidité non négligeable (lymphoedème chronique, troubles de la sensibilité, douleurs, raideur, limitation de la mobilité de l’épaule, etc.). La biopsie des GS est aujourd’hui préférée au curage axillaire pour la détermination du stade ganglionnaire dans les cas de cancer du sein de stade peu avancé sans adénopathie détectée cliniquement. Les nouvelles techniques moléculaires de diagnostic des métastases ganglionnaires sont à notre disposition depuis quelques années pour le diagnostic des métastases ganglionnaires en per-opératoire. La survenue d’un lymphoedème du membre supérieur est d’autant plus fréquente que le curage ganglionnaire est étendu et éventuellement associé à une radiothérapie. Ces taux varient de 12% à 60%, avec une valeur médiane de l’ordre de 25%. Chez les patientes bénéficiant d’une radiothérapie axillaire exclusive, l’incidence de lymphoedème est de 8%. 16 MDnews SEPTEMBRE - OCTOBRE 2012 1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 2 Critères PICO (Centre Cochrane Français) Patients Des patients atteintes de cancer du sein à un stade peu avancé sans adénopathie détectée cliniquement (stade précoce). Intervention L’utilisation d’une méthode en une étape (OSNA ou One Step Nucleic Acid Amplification) pour la détection per-opératoire des métastases du ganglion sentinelle. Comparateur Technique de référence est l’analyse histopathologique per-opératoire basée sur la coloration rapide à l’hématoxyline et éosine (HES) de coupes congelées ou d’empreintes par apposition et éventuellement (en cas de doute) par un examen immuno-histochimie (IHC). Outcome Utilité clinique de la technique diagnostique du ganglion sentinelle, la précision diagnostique et le rapport coût-efficacité comparé à la méthode de référence per-opératoire. Patient ou problème médical - Intervention évaluée - Comparateur: intervention servant de témoin, si appropriée - "Outcome" en anglais (événement mesuré, résultat clinique, critère de jugement) La patiente n’a plus à attendre une quinzaine de jours pour connaître les résultats de la première intervention ni à subir une 2ième opération. Cela signifie moins de stress et un acte chirurgical invasif en moins! qu’il exige la disponibilité d’un anatomopathologiste et d’un allongement du temps d’intervention, c’est-à-dire que le chirurgien doit attendre le résultat de l’examen anatomopathologique alors que sa patiente est toujours sous anesthésie. La biopsie des ganglions sentinelles Analyse per-opératoire conventionnelle du ganglion lymphatique Cette technique consiste à repérer chirurgicalement, après l’injection dans le sein d’un traceur radioactif ou coloré, le ou les premiers ganglions susceptibles d’être envahis par des métastases lors de la progression du cancer. L’analyse anatomopathologique de ces GS fournit un bon indice de l’état des autres ganglions axillaires. En théorie, si les GS ne sont pas envahis, les autres ganglions axillaires ne le sont pas. La biopsie des GS permet donc d’éviter un curage axillaire aux patientes dont les GS sont exempts de métastases. Toutefois, les principaux arguments à l’encontre de l’examen extemporané sont le fait L’immunohistochimie utilisée en complément de l’analyse histologique standard (coloration à l’hématoxyline-éosine (HES)) donne des résultats très variables. L’examen histologique extemporané est pratiqué au moment même de l’intervention chirurgicale afin d’orienter la suite de l’intervention quant au curage axillaire. Deux techniques sont utilisées pour l’examen extemporané: les coupes à congélation et la cytologie d’apposition. Suite en page 18 17 SEPTEMBER - OKTOBER 2012 MDnews 1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 3 Analyse coût-efficacité et analyse d’impact budgétaire d’un diagnostic moléculaire du cancer du sein Suite de la page 17 Coupe paraffine conventionnelle d'un ganglion sentinelle normal Coupe paraffine d'un ganglion sentinelle avec macrophages visibles dans le sinus marginal (voir flèches). Coloration HE, bar : 50 μm. Coupe paraffine conventionnelle d'une métastase ganglionnaire PCoupe paraffine d'un ganglion lymphatique partiellement envahi par un carcinome canalaire (M). Coloration HE, bar : 200 μm Coupe congelée d'un ganglion lymphatique normal Coupe congelée d'un ganglion sentinelle normal. Coloration hématoxyline azophloxine (HA), bar : 50 μm. Coupe congelée d'une métastase ganglionnaire Coupe congelée d'un ganglion sentinelle envahi par une métastase d'un carcinome canalaire (M). Coloration HA, bar : 100 μm. Empreinte cytologique d'un ganglion lymphatique normal Cytologie par apposition d'un ganglion sentinelle normal montrant des petits lymphocytes matures et quelques larges cellules d'aspect macrophagique. Coloration HA, bar : 25 μm. Empreinte cytologique d'une métastase ganglionnaire Cytologie d'apposition d'un ganglion sentinelle envahi. Les flèches indiquent des agrégats de larges cellules atypiques, métastases d'un carcinome canalaire. Coloration HA, bar : 50 μm. 18 MDnews SEPTEMBRE - OCTOBRE 2012 1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 4 Ganglion lymphatique discrètement envahipar un carcinome lobulaire Coupe paraffine d'un ganglion infiltré par des cellules tumorales isolées provenant d'un carcinome lobulaire. Immunomarquage avec anticorps pan-cytokératine, bar : 50 μm Coloration HE d'un ganglion lymphatique discrètement envahi par un carcinome canalaire Coupe paraffine d'un ganglion infiltré par des petits foyers métastatiques d'un carcinome canalaire visibles au niveau de la capsule (voir flèches). Coloration HE, bar : 100 μm Métastase détectée par IHC anti-cytokératine Coupe paraffinée d'un ganglion lymphatique envahi par une métastase de carcinome canalaire. Alors que (à gauche), par coloration standard HE, la métastase reste indétectable, les cellules tumorales deviennent apparentes (à droite) sur la lame consécutive par immunomarquage avec anticorps pan-cytokératine, bar : 50 μm. Malgré une faible sensibilité pour la détection des micrométastases, l’examen extemporané des GS par cytologie d’apposition ou coupes à congélation offre la possibilité d’effectuer un curage axillaire immédiat en cas de résultat per-opératoire positif. La sensibilité des coupes à congélation est meilleure que celle des appositions pour la détection des métastases vues en HES (et non en IHC). Suite en page 20 Classification des micrométastases dans le ganglion sentinelle La pratique d’une biopsie du GS a conduit les pathologistes à examiner les GS de façon approfondie et à pratiquer des coupes seriées et des réactions immunohistochimiques afin de mettre en évidence des métastases de très petite taille qui pourraient avoir échappé à l’examen histopathologique classique. Cela a conduit la commission TNM° à définir une nouvelle classification du N tenant compte de ces micrométastases. Dans le nouveau TNM, une micrométastase ganglionnaire est définie par la présence d’un foyer tumoral mesurant entre 0.2 et 2 mm dans sa plus grande dimension. Les foyers de plus petite taille (<0.2mm) ou les cellules tumorales isolées sont classés en pN0 (i+) s’ils sont vus grâce à l’IHC. Cependant, la valeur pronostique de microfoyers métastatiques détectés uniquement par IHC reste sujette à controverse. 19 SEPTEMBER - OKTOBER 2012 MDnews 1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 5 Analyse coût-efficacité et analyse d’impact budgétaire d’un diagnostic moléculaire du cancer du sein Suite de la page 19 Une fois les ganglions reçus par le laboratoire de pathologie et débarrassés du tissu adipeux conformément aux pratiques standard, chaque ganglion sera coupé en au moins deux tranches de tissu en nombre pair, de 1.5 à 3 mm d’épaisseur, dépendant de la taille du ganglion. Une tranche sur deux est sousmise au test moléculaire en per-opératoire, l’autre à un examen histopathologique dans un second temps. Analyse per-opératoire du ganglion lymphatique par OSNA Il s’agit d’un dispositif médical d’amplification d’acides nucléiques en une étape (OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification). La méthode OSNA permet l’analyse de la totalité du ganglion sentinelle. Cette technique consiste à amplifier directement l’ARNm à partir des lysats tissulaires selon une méthode isothermique du nom de « RT-Lamp » (Reverse Transcription Loop Mediated Isothermal Amplification). Elle a été mise au point pour automatiser le processus et indiquer quantitativement l’expression de l’ARNm spécifique de la cytokératine 19 (CK19) en 30 minutes (temps de calibration de l’automate: 40 minutes). La réaction est automatisée directement à partir d’un lysat tissulaire. Les résultats sont présentés sous trois catégories: (++) = métastase, (+) = micrométastase, et (0) pouvant correspondre à des cellules tumorales isolées ou à l’absence de cellules tumorales. Ces trois catégories sont déterminées en fonction du nombre de copies de gène présentes dans l’échantillon, qui est directement corrélé au nombre de cellules tumorales. Les taux de concordance avec l’histologie conventionnelle sont de 95 % à 98 %. Une méta-analyse française (SABCS, Poster 1005, A.S. Bats) a étudié les différentes techniques moléculaires, l’examen extemporané et la cytologie per-opératoire. Après avoir sélectionné 91 articles, les auteurs concluent à la supériorité d’OSNA en termes de sensibilité par rapport à l’examen extemporané et la cytologie per-opératoire. De plus, la sensibilité en termes de détection des micrométastases était également meilleure avec le test OSNA. Coût de la maladie Tableau: montants moyens par séjour pour APR-DRG 364: autres interventions sur la peau, le tissu sous-cutané et les seins (2007)(en EUR) Niveau de Nombre sévérité de séjours % de séjours AM DMF MMPJ MMPP MMH MMT Mineur 5.666 75,8 42 3 931,99 66,85 738,32 1.737,16 Modéré 1.354 18,1 57 6 1.951,86 179,52 1.011,37 3.142,76 Majeur 345 4,6 66 21 6.950,01 886,60 2.159,02 9.995,63 Extrême 111 1,5 67 44 13.234,28 2.674,92 4.448,69 20.357,89 7.476 100,0 46 5 1.577,08 163,81 908,43 2.649,32 TOTAL https://tct.fgov.be/webetct/etct-web/ AM: age moyen – DMF: durée moyenne facture – MMPJ: montant moyen en prix de journée recalculé à 100% - MMPP: montant moyen produits pharmaceutiques – MMH: montant moyen honoraires – MMT: montant moyen total 20 MDnews SEPTEMBRE - OCTOBRE 2012 1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 6 Évaluation économique • Les réductions en termes de coûts et de ressources sont associées à une baisse du nombre des rappels chirurgicaux et à une diminution du nombre d’analyses histopathologiques postopératoires nécessaires. Il s’ensuit des économies au niveau de l’occupation du bloc opératoire et des lits, des rendez-vous cliniques supplémentaires, du temps d’analyse en laboratoire et de l’expertise pathologique nécessaire. • On observe une réduction des faux négatifs dans la mesure où l’instrument de détection rd-100i du test OSNA facilite l’analyse objective et standardisée de la totalité du ganglion lymphatique au lieu d’une partie de celui-ci et, par conséquent, fournit une information plus précise que la méthode conventionnelle actuelle pour adapter le traitement de la patiente (masse tumorale). • On observe une diminution de l’expertise pathologique nécessaire et une réduction sensible de la charge de travail et des coûts en laboratoire parce que, dans la mesure où le test utilise des réactifs prêts à l’emploi, il n’est pas nécessaire de procéder à une purification des échantillons, et l’amplification et la détection du matériel génétique sont automatisées. • On observe également une diminution des taux de complication per- et postopératoire (p.ex. infection postopératoire, lymphœdème) dans la mesure où le taux de rappels chirurgicaux techniques complexes pour procéder à un curage axillaire est diminué. Modèle économique, financement et remboursement dans le système de soins de santé actuel Le modèle (l’arbre décisionnel) examine les conséquences économiques potentielles sur le système des soins de santé de la méthode OSNA, par rapport à la pratique conventionnelle actuelle. Le modèle applique une perspective de régime d’assurance des soins de santé et devrait être appliqué dans d’autres pays européens. L’horizon temporelle n’est que d’un an dans la mesure où l’on prévoit que l’application systématique de la méthode OSNA aboutit à des résultats et à une prise en charge à long terme de la patiente similaire par rapport à la situation où des tests postopératoires sont mis en œuvre, mais manifestement meilleurs qu’en cas d’application exclusive des tests peropératoires conventionnels actuels. Nous avons comparé les coûts et les économies qu’engendre l’approche actuelle, y compris les analyses per- et postopératoires des ganglions sentinelles, avec l’approche OSNA seule. L’étude de cas de base révèle que pour une proportion importante de patientes (coupe à congélation: 17,3%, cytologie par apposition : 19,1%), un rappel chirurgical peut être évité en recourant à la méthode OSNA, les dépenses sont réduites et le traitement peut commencer plus rapidement. Le modèle indique un pourcentage virtuel de rappels chirurgicaux avec la méthode OSNA (3,6%). Il s’agit en réalité d’une valeur théorique dans la mesure où, en principe, il n’y a pas de seconde intervention chirurgicale (la méthode OSNA peut être utilisée sur la totalité du ganglion lymphatique en examen de routine. Dans une étude seulement, l’analyse n’a été effectuée que sur une moitié de ganglion pour des raisons de comparaison statistique). Néanmoins, la sensibilité factuelle de la méthode OSNA telle qu’indiquée ne peut être mise en évidence en raison de biais d’échantillonnage dans les analyses comparatives considérées pour le modèle, puisque l’analyse d’un même tissu n’est pas possible). La conséquence d’un faux positif est qu’une patiente dont la région axillaire est négative subit une intervention chirurgicale d’ablation de la totalité des ganglions lymphatiques axillaires. La conséquence d’un faux négatif est le traitement inadéquat de la patiente dont certains ganglions lymphatiques porteurs de dépôts métastasiques sont laissés en place. La valeur est donc présentée mais aucun coût n’est attribué dans la mesure où le même nombre de faux négatifs est associé à la pratique actuelle des tests postopératoires. Dans l’idéal, nous devrions inclure les conséquences à long terme d’un tel faux négatif. Le prix indiqué pour la méthode OSNA est basé sur le prix réel sur le marché européen. Le prix du marché est le prix que paie la partie la plus importante du marché pour le produit en se fondant sur des hypothèses moyennes (150 cancers du sein analysés par an, 2 échantillons de ganglion lymphatique par patiente), ce qui s’élève à 470 EUR par patiente. Dans le scénario de base de notre modèle, la méthode OSNA conduit à une économie nette de 156 EUR par patiente par rapport à la cytologie par apposition, et à 167 EUR par patiente par rapport à la coupe à congélation. En d’autres termes, le coût de 470 EUR par patiente est plus que totalement compensé par des économies dans le secteur des soins de santé. À l’échelon national, par an, ces économies nettes s’élèvent à 2 057 950 EUR ou 2 201 014 EUR respectivement. Effet pervers du modèle, le scénario le plus défavorable génère les économies les plus fortes. Suite en page 22 21 SEPTEMBER - OKTOBER 2012 MDnews 1622_MDNEWS_nr34_Actu_1622_MDNEWS_nr34_Actu 26/09/12 09:50 Pagina 7 Analyse coût-efficacité et analyse d’impact budgétaire d’un diagnostic moléculaire du cancer du sein Suite de la page 21 En effet, dans ce scénario, la sensibilité de la méthode OSNA est inférieure, ce qui débouche sur un nombre moindre d’interventions chirurgicales étendues. Une perspective économique et sanitaire de la méthode OSNA implique de considérer non seulement les coûts de la procédure mais également le résultat du traitement, y compris la qualité de la vie et la possibilité d’épargner à la patiente un délai d’attente stressant. La méthode OSNA, pratiquée avec succès en analyse de routine dans d’autres pays européens et tiers, témoigne de sa supériorité dans le modèle économique des soins de santé par rapport aux méthodes actuelles. Cette conclusion, associée aux avantages multiples pour la patiente, devrait conduire au remboursement de tous les coûts raisonnables. Conclusions et recommandations La méthode OSNA débouche sur des avantages significatifs pour les patientes en termes de réduction du stress, d’évitement d’un rappel chirurgical et de précocité de la mise en route du traitement. Même si la méthode engendre un coût supplémentaire pour certains départements (p.ex. en pathologie alors que les économies seront réalisées en chirurgie), il est démontré que dans une perspective élargie, la méthode OSNA débouche sur une réduction des coûts pour l’hôpital et pour le système de soins de santé en général. Dans toutes les scénarios étudiés (situation la plus favorable, situation de base, situation la plus défavorable), la méthode OSNA est plus rentable que les technologies actuelles. Par conséquent, nous recommandons que la méthode OSNA bénéficie d’un remboursement total. L’objectif est de franchir les limites actuelles en introduisant la méthode et de combler le fossé entre la recherche et la pratique clinique tout en tenant compte de l’évolution technique et des innovations récentes telles que l’immunohistochimie extemporanée. 3 F. Penault-Llorca, M.M. Dauplat, M.C. Baranzelli. Le ganglion sentinelle: quelles techniques diagnostiques pour demain? Examen extemporané et techniques moléculaires. 31 èmes journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire (SFSPM) Lyon, du 11 au 13 novembre 2009 4 Place de la technique du ganglion sentinelle dans la stratégie diagnostique de l’envahissement ganglionnaire d’un cancer du sein à un stade précoce. Haute Autorité de Santé. Septembre 2011, p. 1-61 5 Pacolet J, De Coninck A, Hedebouw G, Cabus S, Spruytte N. De medische en niet-medische kosten van kankerpatiënten. Studie in opdracht van de Vlaamse Liga tegen Kanker gerealiseerd met de medewerking van de Christelijke Mutualiteit, het Universitair Ziekenhuis Leuven en het Ziekenhuis Netwerk Antwerpen. 2011, p. 1-253 °La classification TNM est un système international, proposé par le chirurgien français Pierre Denoix de l'Institut Gustave-Roussy entre 1943 et 1952, de façon à classer les cancers selon leur extension anatomique. La lettre T symbolise la tumeur initiale. Elle est cotée de T0 (quand la lésion primitive n’est pas retrouvée) à T4 pour les tumeurs les plus étendues. Cette cotation dépend du volume tumoral, représenté par le diamètre maximum de la lésion, et de la fixation aux organes voisins (peau, vaisseaux, nerfs, os, etc.). La lettre N, de N0 à N3, dépend du territoire ganglionnaire, plus ou moins proche de la tumeur, des dimensions des adénopathies, de leur nombre et de leur éventuelle fixation aux tissus voisins. La lettre M est cotée M0 en l’absence de métastases connues ou M1 en leur présence, quel que soit leur siège, unique ou multiple. Cette classification a été conçue pour donner aux cancérologues de tous les pays un langage commun qui facilite les échanges d’information entre médecins et chercheurs. http://www.uicc.org/tnm L’organisme britannique Technology Adoption Centre du National Health System (NTAC/NHS) a procédé à une évaluation de la méthode OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification) et de ses avantages pour le système de soins de santé britannique. Les conclusions sont publiées dans un guide “How to Why To" de l’organisme et recommandent l’application de la méthode dans les hôpitaux britanniques. ■ Références bibliographiques 1 Agence d’évaluation des technologies et des modes d’intervention en santé (AETMIS). La biopsie des ganglions sentinelles dans le cadre du traitement du cancer du sein : aspects techniques. Rapport préparé par Cathy Gosselin. ETMIS 2009;5(10): 1-87 2 Cancer Incidence in Belgium, 2008, Belgian Cancer Registry, Brussels, 2011 http://www.kankerregister.org/Kankerregistratie (ICD-10 C50) 22 MDnews SEPTEMBRE - OCTOBRE 2012 Photos autorisées par le Dr. Veerle Van Marck, senior staff member, service d’anatomopathologie UZA, avec nos remerciements. Je tiens à remercier le Dr. Catherine Sibille, Biologie moléculaire-Oncogénétique, service d’anatomopathologie Institut Jules Bordet pour la révision de l’article.
