pharmacovigilance vaccins 2016 H Peyriere

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Les vaccins :
pharmacovigilance / cas
clinique
Dr H. PEYRIERE
Laboratoire de pharmacie clinique
CHU Montpellier
2016
2
Généralités
• Pharmacovigilance :



ensemble
des techniques
d’identification, d’évaluation et
de prévention du risque
d’effets
indésirables
médicamenteux
En France, réseau de 31
Centres
Régionaux
de
Pharmacovigilance
Surveillance
des
effets
indésirables des médicaments
en post-AMM
3
Généralités
• Vaccins = médicaments
• Vaccin : sujets en bonne santé, jeunes
• Population vaccinée variée (NN  personne âgée),
• Bénéfice individuel différé ou inconnu / risque immédiat
• Profil de tolérance doit être excellent pour faire accepter la
stratégie vaccinale
• Estimation de tolérance / surveillance intensive et systématique
d’éventuels effets rares et graves après AMM : Pharmacovigilance
• Déclaration effets indésirables aux CRPV
• Études de pharmaco-épidémiologie
• Contre-indications et précautions d’emploi (RCP) systématiquement
vérifiées (allergie, immunodépression, épilepsie…)
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Généralités / objectifs
• Pharmacovigilance des vaccins
• vise à détecter rapidement les événements indésirables pour déclencher
une évaluation précise des risques et une réponse appropriée (gestion
des risques) au problème.
• Minimiser les effets négatifs sur les individus.
• Réduire l'impact négatif potentiel sur les programmes de vaccination.
5
Les systèmes d’alerte
1.
La notification spontanée
• Déclaration de tout effet indésirable / vaccins aux CRPV
• Déclaration / professionnels de santé ou patients
• Déclaration obligatoire pour tout effet indésirable
• Seuil moyen de dépister une alerte / vaccin
• Déclaration EI : unique façon d’identifier les risques rares liés à la vaccination, en
situation de prescription courante  éventuelle prise de décision de santé publique
• Non exhaustive : environ 10% des EI graves sont notifiés
• Manque de temps, mauvaise compréhension de son intérêt, lien non fait entre médicament
et effet observé
• Vaccins : Sujets jeunes, vaccination recommandée / autorités
• Suivi systématique des données post-AMM
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Les systèmes d’alerte
Données pharmaco-épidémiologiques
Objectif
2.
•
• Infirmer ou confirmer les alertes identifiées par la notification spontanée
• Utilisation de bases de données : administratives, consultations, hospitalisations,
registres vaccinaux
• Quantifier le risque liés aux vaccins dans la survenue d’événements rares et/ou tardifs
Les différents types de recueil
•
• Le registre = recueil systématique de tous événements dans zone géographique :
•
modifications de fréquence d’une pathologie avant et après vaccination
• Cohorte : groupe de sujets sélectionnés en fonction d’une caractéristique (exposition
au vaccin), suivis dans le temps pour quantifier la survenue d’une phénomène (EI) :
possibilité d’un groupe non vacciné
• Études cas-témoins : comparent l’exposition au vaccin entre un groupe de sujets
ayant eu un EI (cas) et un groupe comparable n’ayant pas eu l’EI
• Études cas attendus-cas observés : comparent le nombre d’EI enregistrés dans une
population à ceux attendus dans la même population en l’absence de vaccin
Ces études confirment ou pas une association entre l’exposition à un vaccin et la
survenue d’un EI mais ne permettent pas d’affirmer la causalité
7
Exemples
8
Cas clinique n°1
• Patiente de 30 ans
• Pas
•
•
•
•
•
•
d’antécédents personnels ou familiaux de maladies
neurologiques
1 mois après la 3è injection : fatigabilité des membres inférieurs,
intensité croissante,
Puis apparition de fourmillements
Douleurs
Explorations fonctionnelles : polyneuropathie démyélinisante sévère
sensitivomotrice au niveau des MI +++
Corticothérapie : peu d’amélioration
Régression mais persistance d’un handicap
9
Etiologie ?
1.
2.
3.
4.
Marathon de New York
Sclérose latérale amyotrophique
Prise de statines
Vaccination contre l’hépatite B
10
Tolérance des vaccins contre l’hépatite B
• Effets indésirables peu sévères
• Douleurs musculaires, arthralgies, céphalées, signes
digestifs (nausées, vomissements), éruptions cutanées
• Effets indésirables sévères
• Purpura thrombopénique
• Glomérulo-néphrite aiguë
• Syndrome de Guillain-barré
• Polyarthrite rhumatoïde
• Possibilité de formation de complexes immuns
• Complications neurologiques graves démyélinisantes :
sclérose en plaque
11
Quelques données
• 2011 : 280 000 personnes adultes ayant hépatite B chronique en France
• 2011 : 1327 cas annuels de décès attribués au VHB
• Vaccination : principal moyen pour éviter cancer du foie du hépatite B
• 40-60% des adolescents et adultes à risque ne sont pas vaccinés contre
l’hépatite B
• 80% nourrissons vaccinés en 2010 : augmentation couverture vaccinale entre
2004 et 2007.
12
Données de surveillance en France
• Entre 2007 et 2011 : > 11 millions de doses distribuées
• 3 types d’événements indésirables surveillés
• Les affections démyélinisantes du système nerveux
• Les
affections auto-immunes (lupus, polyarthrite rhumatoïde,
thyroïdite) ;
• Les
affections
hématologiques
(thrombopénie,
purpura
thrombopénique idiopathique, aplasie médullaire, leucémie).
13
Données de surveillance en France
• Le nombre de cas déclarés dans la population vaccinée pour chacune de ces
pathologies < au nombre de cas attendus dans la population générale.
• La SEP n’est pas une maladie rare : 70 000 à 90 000 personnes sont atteintes de
SEP en France
• L’incidence (c’est-à-dire le nombre de nouveaux cas par an) est de 4,1 à 8,2 cas
pour 100 000 habitants.
• 11 cas de SEP survenus entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2010
déclarés au système français de pharmacovigilance dans les suites d’une
vaccination contre le VHB.
• Depuis AMM vaccins : 1418 cas de SEP déclarés suite à vaccination
• taux de notification : 3.8 cas pour 100 000 habitants
• Les données de pharmacovigilance ne confirment donc pas le signal pour ces
trois types d’événements indésirables.
• Ces données sont cohérentes avec celles de la littérature : surveillance
internationale et études scientifiques réalisée
14
Données de surveillance en France
• 10 études épidémiologiques nationales et internationales : pas de résultat
statistiquement significatif en faveur d'une responsabilité de la vaccination
contre l'hépatite B dans la survenue d'affections démyélinisantes
• Absence d’un risque important
• Pas d’exclusion de la possibilité d’un risque faible
• Rapport bénéfice / risque du vaccin très favorable
• Âge moyen patients vaccinés + SEP = 31.7 ans
• Âge moyen SEP sans vaccin : 33 ans
• Incidence x 2 chez femmes vaccinées ou non
15
Cas clinique 3
• Homme 40 ans
• ATCD : rien de particulier
• Vaccination contre grippe A H1N1 janvier 2010
• Environ 1 mois après vaccination :
• Apparition brutale cataplexie 10-15f/j, sans chute déclenchée / émotions
• + somnolence diurne 5-6 accès de sommeil / j
• La nuit, problème d’éveil toutes les 90 minutes
• Hallucinations hypnagogiques
• Prise de poids
• Confirmation de la narcolepsie en avril et juillet 2010
• Traitement / immunoglobulines intra-veineuse :  cataplexie, hallucinations,
persistance somnolence
• Puis Modiodal® (Modafinil)
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Narcolepsie
• Narcolepsie : maladie rare
• Somnolence diurne excessive, cataplexie,
• Hallucinations, éveil nocturnes, paralysie du sommeil
• Apparition à l’adolescence +++
• Cas < 6 ans ou > 40 rares
• En Europe, prévalence narcolepsie :
• 20-30 cas / 100 000 personnes
• Incidence annuelle estimée : 7 à 8 nouveaux cas / million d’habitants
• En France, 500 nouveaux cas / an
• Maladie associée à typage HLADQB1*0602 & pertes de cellules hypocretine
 taux hypocretine ds LCR bas
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Narcolepsie
• En Europe, 22 cas de narcolepsie déclarés après vaccination contre grippe A
H1N1
• Pour > 30 millions de sujets vaccinés
• Sous- notification ??
• En France, 5.7 millions de doses administrées
• 25 cas narcolepsie
• 11 enfants < 16 ans
• 9 cas entre 10 et 15 ans :  nombre de cas attendus (2.1)
• Étude suédoise :  risque de narcolepsie (RR 4.2) dans les 2-3 mois suivants
vaccination / Pandermix chez sujets < 20 ans
• Étude finlandaise :  risque de narcolepsie (OR 12.7) suivants vaccination /
Pandermix chez sujets de 4 à 19 ans
• Publication 16 cas : Dauvilliers Y et al SLEEP 2010;33:1428-30
18
En France
• Suivi de pharmacovigilance au cours de la campagne de vaccination contre le
virus H1N1
• Effets indésirables collectés entre le 21/10/2009 et le 15/06/2010, avec deux
vaccins :
• Pandemrix® (vaccin avec adjuvant ASO3, indiqué chez les adultes et enfants >9 ans) et
• Panenza® (vaccin sans adjuvant, administré aux enfants <9 ans et femmes enceintes
• Résultats :
• Un total de 4 183 EI sous Pandemrix® (5 % d’EI « graves ») pour 4,1 millions de
doses administrées et
• de 591 EI sous Panenza® (16 % d’EI « graves ») pour 1,6 millions de doses ont été
notifiés.
• Taux de notification
• 102/100 000 doses de vaccin Pandemrix®
• 35 / 100 000 doses de vaccin Panenza®
19
Pandemrix®
• 4180 effets indésirables notifiés
• 193 sévères
• 334 sévères à prise en charge < 24 h
• Effets indésirables non sévères
• Effets généraux et locaux : syndrome pseudo-grippal, douleur
site injection : 65.9%
• Troubles neurologiques : paresthésie, céphalées 17.6%
• Effets indésirables sévères :
• Troubles neurologiques : 38.9%
• Syndrome de Guillain-barré : 8
• Affection démyélinisante : 11
20
Panenza®
• 566 effets indésirables notifiés
• 70 sévères
• 61 sévères à prise en charge < 24 h
• Effets indésirables non sévères
• Effets généraux et locaux : syndrome pseudo-grippal, douleur, malaise :
479%
• Réactions allergiques (cutanées) : 16.3%
• Effets indésirables sévères :
• Troubles neurologiques : 28.9%
• Convulsions fébriles chez enfant : 13
• Syndrome de Guillain-barré : 5
• Affection démyélinisante : 4
• Sur les 15 affections démyélinisantes (Pandemrix® + Panenza®)
• 7 : rechute de maladie démyélinisante (SEP)
• 8 aucun ATCD maladie démyélinisante
21
Focus femmes enceintes vaccinés
• Premières épidémies virus H1N1 : nombre EIM sévère et décès : plus
important chez femme enceinte
• Ministère de la santé : recommandation de vacciner toutes femmes
enceintes 2è et 3è trimestre
• Patientes enceintes vaccinées entre octobre 2009 et février 2010
• Étude basée sur 3 questionnaires
• 1er lors de la vaccination : données démographiques
• 2è par téléphone : consommations médicaments pdt grossesse
• 3è par téléphone : déroulement grossesse et post-natal
• Résultats
• 569 femmes enceintes suivies
• 47% 2è trimestre, 48% 3è trimestre
• Conclusion : Pas d’augmentation du risque d’événements chez femmes enceintes
exposées au vaccin
22
Analyse des cas de maladies auto-immunes notifiées dans
Eudra Vigilance / vaccin contre la grippe A/H1N1
• Analyse de tous les cas de maladie auto-immune (MAI) rapporté comme EI
dans EudraVigilance entre le 1er octobre 2009 et le 31 décembre 2010 avec
les vaccins :
• Avec adjuvants (aluminium et squalène) : Celtura®, Fluval P®, Focetria® and
Pandemrix®)
• Et sans adjuvant Cantgrip®, Celvapan® and Panenza®)
• Objectif : évaluer si les vaccins avec adjuvants étaient associés à un taux de
notification
Isai A, et al. Autoimmune disorders after immunisation with Influenza A/H1N1 vaccines with and
without adjuvant: EudraVigilance data and literature review. Vaccine. 2012;30:7123-9
23
Analyse des cas de maladies auto-immunes notifiées dans
Eudra Vigilance / vaccin contre la grippe A/H1N1
• 50,221 EI saisis à EudraVigilance sur la période : avec adjuvant : 46,173, sans
•
•
•
•
•
•
adjuvant: 4048,
314 MAI : adjuvant : 276, sans adjuvant : 38
Ratio de notification : Reporting ratios (calculé par % de toutes les MAI parmi tous EI
: 0.60% (95% CI: 0.53–0.67) et 0.94% (95% CI: 0.64–1.24) pour vaccins avec et sans
adjuvant et,
0.26% (95% CI: 0.22–0.31) et 0.37% (95% CI: 0.18–0.56) dans une analyse restrictive
basée sur le diagnostic, la relation de causalité et association temporelle
Taux de notification (dénominateur nombre estimé de vaccins): 6.87 (95% CI: 6.06–
7.68) et 9.98 (95% CI: 6.81–13.16) par million pour vaccins adjuvant et non adjuvant
et
3.01 (95% CI: 2.47–3.55) et 3.94 (95% CI: 1.95–5.94) par million pour l’analyse
restrictive
Conclusion : pas de différence entre les vaccins avec adjuvant et sans adjuvant
24
Répartition des maladie auto-immune
125 cas de SBG : 109
adjuvant/ 16 sans adjuvant
25
UN SIGNAL ? LA NARCOLEPSIE
26
Narcolepsie
• Narcolepsie : maladie rare
• Somnolence diurne excessive, cataplexie,
• Hallucinations, éveil nocturnes, paralysie du sommeil
• Apparition à l’adolescence +++
• Cas < 6 ans ou > 40 rares
• En Europe, prévalence narcolepsie :
• 20-30 cas / 100 000 personnes
• Incidence : 0,3-0,6 cas / 100 000 personnes-année
• Maladie associée à typage HLADQB1*0602 & pertes de cellules hypocretine
 taux hypocretine ds LCR bas
• Vraisemblablement, maladie auto-immune
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Narcolepsie
• 1er signal : Suède, Finlande : vaccin Pandemrix®
• Suède
• Étude de cohorte comparant incidence narcolepsie sujets vaccinés/non vaccinés du 01/10/09 au
31/12/10
• Incidence narcolepsie enfants < 19 ans : 4,06 cas / 100 000 personnes-années : risque relatif de 4,19 (IC95% : 1,76-
12,1)
• Augmentation du risque non retrouvé chez l’adulte
• Autre étude a montré une incidence de la narcolepsie 7 fois plus importante chez les sujets vaccinés avec
risque ++ les 3 mois après vaccinations : 14,1/100 000 versus 1,3/100 000 après les 3 premiers mois
• Finlande
• Étude de cohorte rétrospective entre 01/01/09 et 15/08/10
• Incidence narcolepsie 9/100 000 pour enfants vaccinés / 0,7/100 000 chez non vaccinés
• Risque relatif 12,7 (IC95% : 6,1-30,8)
• Autres pays européens
• Risque relatif de narcolepsie chez les enfants après vaccination entre 11 et 14 (Norvege, Irlande, RU).
• OR plus élevé sur narcolepsie dans les 6 mois après la vaccination
28
Narcolepsie
• En France
• 5.7 millions de vaccins doses administrées
• 2013 : dernier point d’information ANSM :
• 61 cas de narcolepsie (dont 47 associés à des épisodes cataplexiques)
• Vaccination / Pandemrix (56 cas pour 4 100 000 personnes vaccinées), Panenza (3 cas pour
1 600 000 personnes vaccinées) et un vaccin grippal A/H1N1 dont le nom de spécialité n’a
pas été identifié (2 cas).
• Dans l’ensemble de ces cas, confirmation du diagnostic de narcolepsie.
• Parmi ces 61 cas français de narcolepsie observés, 21 concernent des adultes.
• Les délais moyens d'apparition des premiers symptômes chez les adultes étaient de 4,7
mois (2 j à 2,5 ans) et chez les enfants et adolescents de 3,9 mois (15 j-1,3 an).
29
Narcolepsie
• Étude cas-témoin réalisée par le centre national de référence des troubles du
•
•
•
•
sommeil en France,
62 cas analysés : 64% hommes, 57,6% enfants
Pamdemrix ® ++
135 contrôles
Le vaccin contre la grippe H1N1 était associé à un risque augmenté de narcolepsie
• OR 6,5 (2,1-19,9) chez enfants < 18 ans
• OR 4,7 (1,6-13,9) chez sujets ≥ 18 ans
• Délai de diagnostic plus court dans le groupe vaccination versus groupe contrôle
• 6,9 mois versus 12,6 mois (p=0,006)
Dauvilliers Y, et al; Narcoflu-VF study group. Increased risk of narcolepsy in children and adults after pandemic H1N1
vaccination in France. Brain. 2013;136(Pt 8):2486-96
30
Narcolepsie conclusion
• Lien entre narcolepsie et vaccination pandémique semble peu discutable
• Quelques inconnues persistent
• Principalement vaccin avec adjuvant ASO3, Pandermix®
• Canada : pas de cas : vaccin proche du pandermix®
• France : quelques cas avec Panenza®, sans adjuvant
• Autres pays : EU, Australie, Chines ont utilisé le vaccin sans adjuvant : pas d’augmentation de l’incidence
de narcolepsie
• Prise en compte de facteurs génétiques
• Toutes les personnes atteintes porteuses du groupe HLA DQB1*0602, assez répandu
• Facteurs environnementaux, problèmes infectieux
• Lien avec infection à streptocoque
• Lien grippe H1N1
• Risque pris en compte et évalué au niveau européen conduisant à des modifications du résumé
des caractéristiques du produit afin de mentionner clairement le risque de narcolepsie et la
nécessité de le prendre en compte dans l’analyse bénéfice/risque si ce vaccin devait être utilisé
dans le cadre d’une pandémie grippale.
LA SAGA CONTINUE …
32
Gardasil® et Cervarix®
• HPV 16 et 18 sont estimés responsables d’environ 70 % des cancers du col de
•
•
•
•
l’utérus
Le cancer du col de l’utérus est le 10ème cancer chez les femmes en France.
Près de 3 000 nouveaux cas de cancer du col de l’utérus sont diagnostiqués chaque
année en France
Le nombre de décès est d’environ 1 000 par an.
GARDASIL = Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant,
adsorbé)
• vaccin indiqué dans la prévention des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de
l’utérus dues à certaines infections à papillomavirus humains (HPV).
• Disponible en France depuis novembre 2006.
• Le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) recommande la vaccination des jeunes
filles entre les âges de 11 et 14 ans avec un rattrapage jusqu’à 19 ans révolus.
• Depuis sa mise sur le marché, suivi national renforcé de pharmacovigilance dans le
cadre d’un plan de gestion de risque (PGR) national qui complète un PGR européen.
• Risque potentiel de maladies auto-immunes
• Insuffisance de données chez la femme enceinte
• Insuffisance de données de sécurité d’emploi à long-terme
33
Gardasil : données de surveillance actualisées
• Monde
• Fin mai 2013 , > 127 millions de doses de ce vaccin distribuées.
• Analyse des données de pharmacovigilance : 26 675 effets indésirables
graves dont 113 cas de sclérose en plaques (SEP).
• Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés : réactions fébriles,
douleurs au point d’injection, malaises et céphalées.
• France
• Depuis AMM, > 5 millions de doses distribuées.
• Sur cette période, 435 cas d’effets indésirables graves dont 135 de maladies
auto-immunes (15 cas de SEP) ont été rapportés au réseau national des
CRPV et au laboratoire.
• Données de la littérature internationale et française : pas d’augmentation
de l’incidence des maladies auto-immunes ni plus particulièrement de SEP
après une vaccination par Gardasil.
• Les données du SNIIRAM, portant sur une cohorte de près de 2 millions de
jeunes filles nées entre 1992 et 1996 et suivies sur une période allant de
2008 à 2010, confirment ces résultats.
• Avis du 20 mars 2013, « la Haute Autorité de Santé (HAS) considère que le
service médical rendu par ce vaccin est important dans la population
recommandée par le Haut Conseil de Santé Publique dans le calendrier vaccinal
en vigueur ».
• Novembre 2013 : Le rapport bénéfice/risque de ce vaccin, au regard de
l’ensemble de ces données d’efficacité et de sécurité reste favorable
34
Gardasil : étude CNAMTS/ANSM
• Etude de cohorte observationnelle
• Objectif : estimer l’association entre l’exposition aux vaccins contre les
infections à HPV et la survenue de maladies auto-immunes
• Juillet 2014, bases de données de l’Assurance Maladie.
• Inclusion : jeunes filles affiliées au Régime Général de la Sécurité Sociale âgées
de 13 à 16 ans révolus entre janvier 2008 et décembre 2012,
• > 2,2 millions sujets dont environ 840 000 vaccinées contre les infections à HPV (par
Gardasil ou Cervarix) et 1,4 million non vaccinées.
• Comparaison de la fréquence de survenue de maladies auto-immunes entre les
jeunes filles vaccinées et celles qui ne l’avaient pas été , en s’intéressant à 14
types de pathologies
• Résultats
•
l’exposition à la vaccination contre les infections à HPV n’est pas associée à la survenue des 14
pathologies d’intérêt prises dans leur ensemble, ni à celle de 12 de ces maladies auto-immunes
étudiées séparément.
• Une association statistiquement significative entre l’exposition aux vaccins contre les infections à
HPV et deux des pathologies étudiées, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et le
syndrome de Guillain-Barré a néanmoins été retrouvée.
35
Vaccins anti-HPV et Syndrome de Guillain Barré
• Hazard Ratio : 4 (11,79 pour les 0-3 mois après dernière dose)
• Délai moyen de survenue : 4,6 mois
• Non vacciné: 0,4/100 000 patients années
• Vaccinés : 1,4/100 000 patients années;
• 1 à 2 cas supplémentaire/100 000 vaccinés si causalité prouvée
• Quelques publications : pas d’augmentation du risque
• En France : 14 cas notifiés dont 5 cas potentiellement
imputables à la vaccination (3 Gardasil et 2 Cervarix)
36
Vaccins anti-HPV
Etude CNAMTS/ANSM 14 Sept 2015