RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1
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RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Methotrexate Accord Healthcare 25 mg/ml solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 2 ml de solution contiennent 50 mg de méthotrexate. 20 ml de solution contiennent 500 mg de méthotrexate. 40 ml de solution contiennent 1000 mg de méthotrexate. Excipients à effet notoire : 4,801 mg/ml (0,208 mmol/ml) de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable. Solution jaune transparente. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Leucémie lymphoblastique aiguë, prophylaxie de la leucémie méningée, lymphomes non hodgkiniens, sarcome ostéogénique, comme adjuvant et dans le cancer du sein avancé, cancer de la tête et du cou métastatique ou récurrent, choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires, cancer avancé de la vessie. 4.2 Posologie et mode d’administration MISES EN GARDE La dose doit être ajustée soigneusement en fonction de la surface corporelle si le méthotrexate est utilisé pour le traitement de maladies tumorales. Des cas fatals d'intoxication ont été rapportés après l'administration de doses incorrectement calculées. Les professionnels de la santé et les patients doivent être pleinement informés des effets toxiques. Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique. Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle ou intra thécale. La posologie est généralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poids corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique (voir Sauvetage par le folinate calcique). Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuelle ment être décrite comme traitement standard. Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont données les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration. Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement à faible dose conventionnel, d'un traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose et par voie intrathécale. Traitement à faible dose conventionnel : 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle (pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux. Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² de surface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de métho trexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir Sauvetage par le folinate calcique). Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, notamment le lymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées sur une période de 24 heures. L'administration d'acide folinique doit commencer avec 10 à 15 mg (6 à 12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures après le début du traitement par méthotrexate (Référez-vous en outre aux protocoles thérapeutiques, voir Sauvetage par le folinate calcique). Sauvetage par le folinate calcique Comme le schéma posologique du sauvetage par le folinate calcique dépend fortement de la posologie et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du méthotrexate dictera le schéma posologique du sauvetage par le folinate calcique. Dès lors, il est pré férable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la poso logie et le mode d'administration du folinate calcique. En plus de l'administration de folinate calcique, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du métho trexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont des parties intégrantes du traitement de sauvetage par le folinate calcique. La fonction rénale doit être surveillée par des me sures quotidiennes de la créatinine sérique. Adultes Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultes présentant des leucémies lymphoblastiques aiguës. Les doses uniques normales se situent dans les limites de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dose d'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois par semaine. Autres exemples : • 3,3 mg/m² en combinaison avec d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6 semaines. • 2,5 mg/kg chaque semaine. • Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en i.v. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 se maines. • 20 mg/m² en combinaison avec d'autres agents cytostatiques une fois par semaine. Cancer du sein Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lympha tiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, à des doses intraveineuses de 10 à 60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé. Ostéosarcome Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée avec sauvetage par le folinate calcique, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une combinaison de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8.000 à 12.000 mg/m²) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique réelle de 10-3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m² pour le traitement ulté rieur. Un sauvetage par le folinate calcique est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé comme seul traitement dans des cas métastatiques d'ostéosarcome. Personnes âgées Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale, ainsi que des réserves de folates plus faibles qui se produisent avec l'âge. Patients avec atteinte de la fonction rénale Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate. • Si la clairance de la créatinine (ml/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX • Si la clairance de la créatinine (ml/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX • Si la clairance de la créatinine (ml/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX Patients avec atteinte de la fonction hépatique Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant présenté antérieurement une maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). Population pédiatrique Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4). 4.3 Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2). Abus d'alcool. Altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir rubrique 4.2). Dyscrasies sanguines préexistantes telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante. Infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose et infection à VIH. Ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale active connue. Grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6). Vaccination concomitante par des vaccins vivants. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi On a fait état d'une toxicité fatale en association avec l'administration intraveineuse et intrathécale, en raison d'un mauvais calcul de la dose. Une prudence particulière est de mise lorsqu'on calcule la dose (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration). En raison du risque de réactions toxiques sévères (qui peuvent être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que dans des maladies néoplasiques potentiellement létales. Des décès ont été rapportés pendant le traitement d'affections malignes avec du méthotrexate. Le médecin doit informer le patient des risques du traitement, et le patient doit être constamment surveillé par le médecin. On a rapporté que le méthotrexate induisait un décès fœtal et/ou des malformations congénitales. Il n'est pas recommandé de traiter des maladies néoplasiques chez les femmes en âge de procréer, à moins qu'il n'y ait des indications médicales claires de ce qu'on puisse s'attendre à ce que les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques concevables (voir rubrique 4.6 Fécondité, grossesse et allaite ment). Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration, ce qui peut se traduire par une réduction de la fertilité. Ces effets peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Syndrome de lyse tumorale Comme les autres agents cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndrome de lyse tumorale chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement de soutien et des mesures pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer ces complications. Méthotrexate et AINS Une myélosuppression sévère (y compris fatale) inattendue, une anémie aplastique et une toxicité gas tro-intestinale ont été rapportées en relation avec un traitement concomitant par méthotrexate (habi tuellement à dose élevée) et anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose. L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut entraîner une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë, éventuellement avec issue fatale. On a rapporté que des patients présen tant un lymphome périventriculaire du SNC ayant reçu du méthotrexate par voie intrathécale ont développé une herniation cérébrale. Méthotrexate et épanchement pleural/ ascite) Le méthotrexate est éliminé lentement des collections liquidiennes (par ex., épanchement pleural, as cite). Cela se traduit par une demi-vie terminale allongée et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant des collections liquidiennes importantes, un drainage du liquide avant le début du traitement et une surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate sont recommandés. S'il se produit une stomatite, une diarrhée, une hématémèse ou des selles noires, le traitement par méthotrexate doit être arrêté en raison du danger d'entérite hémorragique ou de décès par perforation in testinale ou déshydratation (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Les affections dans lesquelles existe une carence en acide folique peuvent augmenter le risque de toxicité du méthotrexate. En cas d'administration intrathécale ou de traitement à dose élevée, le méthotrexate ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant des conservateurs (voir également rubrique 6.6). Les solutions de méthotrexate qui contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur ne sont pas recommandées chez les nourrissons. Un syndrome de halètement avec issue fatale a été rapporté chez des nourrissons après traitement intraveineux avec des solutions contenant de l'alcool benzylique comme conservateur. Les symptômes comportent l'apparition rapide de problèmes respiratoires, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. Infection ou affections immunologiques Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence en relation avec une infection active, et il est habituellement contre-indiqué chez les patients présentant une suppression manifeste de la réponse immunitaire ou chez lesquels des tests de laboratoire mettent en évidence une immunodéficience. Une pneumonie (qui peut, dans certains cas, déboucher sur une insuffisance respiratoire) peut se pro duire. Des infections opportunistes potentiellement fatales, notamment une pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent se produire en association avec un traitement par méthotrexate. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, il faut envisager la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii (voir rubrique 4.8). Immunisation Le méthotrexate peut interférer avec les résultats des tests immunologiques. L’immunisation obtenue après une vaccination peut être moins efficace en association avec un traitement par le méthotrexate. Une prudence particulière s'impose en présence d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuber culose, hépatite B ou C), en raison d'une activation possible. Une vaccination par des virus vivants n'est normalement pas recommandée. Toxicité cutanée : en raison du risque de phototoxicité, le patient doit éviter la lumière du soleil et le solarium. Surveillance du traitement Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés de manière à pouvoir détecter immédiatement des effets toxiques. Les analyses réalisées avant le traitement doivent com porter une numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, les en zymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, un test de la fonction rénale et une radiographie des poumons. Des effets toxiques du méthotrexate peuvent se produire même avec de faibles doses ; il est dès lors important de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement. Après l'initiation du traitement ou lorsqu'il y a une modification de la dose, ou pendant les périodes au cours desquelles il existe un risque accru de taux élevés de méthotrexate (par ex., en cas de déshydra tation), il faut exercer une surveillance. Si nécessaire, il faut pratiquer une biopsie de la moelle osseuse. Un monitorage du taux sérique de méthotrexate peut significativement réduire la toxicité du méthotrexate, et un monitorage de routine du taux sérique de méthotrexate est nécessaire en fonction de la posologie ou du protocole thérapeutique. Une leucopénie et une thrombocytopénie se produisent habituellement 4 à 14 jours après l'administration de méthotrexate. Dans de rares cas, une récidive de la leucopénie peut survenir 12 à 21 jours après l'administration de méthotrexate. Le traitement par méthotrexate ne doit être poursuivi que si le bénéfice l'emporte sur le risque de myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2). Suppression hématopoïétique : une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir subitement et avec des doses apparemment sûres. En cas de chute importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement de soutien adéquat doit être instauré. Il faut demander aux patients de signaler tous les signes et symptômes évo- cateurs d'une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par ex., du léflunomide), la numération globulaire et des plaquettes doit être suivie de près. Tests fonctionnels hépatiques : il faut être particulièrement attentif à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré ou doit être arrêté s'il y a une quelconque anomalie des tests fonctionnels hépatiques ou des biopsies hépatiques, ou s'il s'en développe pendant le traitement. Ces anomalies doivent se normaliser en deux semaines, après quoi le traitement peut être repris à la discrétion du médecin. Davantage de recherche est nécessaire pour établir si des tests chimiques hépa tiques sériels ou le propeptide du collagène de type III peuvent suffisamment détecter une hépatotoxi cité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux qui en présentent, par exemple une consommation antérieure excessive d'alcool, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, un diabète, une obésité et un contact antérieur avec des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques, et un traitement prolongé par méthotrexate ou des doses cumulées de 1,5 g ou plus. Dépistage des enzymes hépatiques dans le sérum : une augmentation transitoire des taux de transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale a été rapportée avec une fréquence de 13 à 20%. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d'arrêter le traitement. Diabète insulino-dépendant Les patients souffrant de diabète insulino-dépendant doivent être soigneusement surveillés, parce qu'il peut se produire une cirrhose hépatique et une augmentation des transaminases. En raison de leur effet potentiellement toxique sur le foie, d'autres médicaments hépatotoxiques ne doivent pas être administrés pendant un traitement par méthotrexate, à moins que cela ne soit manifestement nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Un suivi plus strict des enzymes hépatiques doit être réalisé chez les patients qui prennent simul tanément d'autres médicaments hépatotoxiques (par ex., du léflunomide). Il en va de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques. Des lymphomes malins peuvent apparaître chez des patients recevant de faibles doses de métho trexate ; dans ce cas, le traitement doit être arrêté. Si les lymphomes ne régressent pas spontanément, l'instauration d'une thérapie cytotoxique est requise. Fonction rénale : chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le traitement par méthotrexate doit être surveillé par des tests de la fonction rénale et des analyses d'urine, parce qu'une fonction ré nale altérée réduit l'élimination du méthotrexate, ce qui peut se traduire par des effets indésirables sé vères. En cas d'éventuelle atteinte rénale (par ex., chez les patients âgés), une surveillance étroite de la fonc tion rénale est requise. Ceci s'applique particulièrement à l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, qui induisent une lésion rénale (par ex., les anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent provoquer un trouble hématopoïétique. Une déshydratation peut aussi augmenter la toxicité du méthotrexate. Une alcalinisation de l'urine et une augmenta tion d'une diurèse élevée sont recommandées. Système respiratoire : une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comportent classiquement une dyspnée, de la toux (en particulier une toux sèche non productive) et de la fièvre, pour lesquels les patients doivent être contrôlés lors de chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il faut leur conseiller de contacter leur médecin immédia tement s'ils venaient à développer une toux ou une dyspnée persistantes. Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires, et un exa men approfondi (comportant une radiographie du thorax) doit être pratiqué afin d'exclure une infec tion. Si on soupçonne une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par cortico stéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris. Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une pneumopathie peut se produire avec toutes les doses. Les préparations vitaminiques ou d'autres produits contenant de l'acide folique, de l'acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l'efficacité du méthotrexate. Enfants Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit respecter les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants. Une neurotoxicité grave, se manifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée avec une fréquence augmentée de manière inattendue chez des patients pédiatriques atteints de leucé mie lymphoblastique aiguë traités avec une dose intermédiaire de méthotrexate intraveineux (1 g/m²). On a fréquemment noté, lors des études d'imagerie diagnostique, que les patients symptomatiques pré sentaient une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications microangiopathiques. Personnes âgées En raison de la détérioration de fonction hépatique et de la fonction rénale, ainsi que de la réduction des réserves d'acide folique, des doses relativement faibles doivent être envisagées chez les patients âgés. Ces patients doivent être suivis de près pour détecter des signes précoces de toxicité. Sodium Le méthotrexate injectable contient 345,59 mg (15,033 mmol) de sodium par dose journalière maxi male (1800 mg). Il faut en tenir compte chez les patients sous régime contrôlé en sodium. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Ciprofloxacine Possibilité de diminution de l’excrétion du méthotrexate (risque accru de toxicité). Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Les AINS ne doivent pas être administrés avant ou en même temps que les doses élevées de métho trexate utilisées dans le traitement d'affections telles que l'ostéosarcome. On a rapporté que l'adminis tration simultanée d'AINS et de méthotrexate à doses élevées a augmenté et allongé les taux sériques de méthotrexate, se traduisant par des décès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sé vère. On a signalé que les préparations d'AINS et les salicylés réduisaient la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans des modèles animaux et pouvaient augmenter la toxicité du méthotrexate en aug mentant ses taux. Un traitement concomitant par AINS et de faibles doses de méthotrexate doit dès lors être administré avec prudence. Léflunomide Le méthotrexate combiné au léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Probénécide Le transport tubulaire rénal est diminué par le probénécide, et il faut éviter son utilisation avec du mé thotrexate. Pénicillines Les pénicillines peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée avec des doses élevées et de faibles doses de méthotrexate. Antibiotiques oraux Les antibiotiques oraux tels que la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec sa circula tion entérohépatique en inhibant la flore intestinale et, par conséquent, la métabolisation du métho trexate par les bactéries. Dans des cas isolés, on a fait état, chez des patients traités par méthotrexate, d'une augmentation de la myélosuppression, probablement par suite d'une diminution de la sécrétion tubulaire et/ou d'un effet antifolate additif. Produits chimiothérapeutiques Une augmentation de la toxicité rénale peut être observée lorsque des doses élevées de méthotrexate sont administrées en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques potentiellement néphro toxiques (par ex., du cisplatine). Radiothérapie Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose. Cytarabine Un traitement concomitant par cytarabine et méthotrexate peut augmenter le risque d'effets indési rables neurologiques sévères allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des épisodes ressem blant à des accidents vasculaires cérébraux. Produits hépatotoxiques Le risque d'augmentation de l'hépatotoxicité n'a pas été étudié en cas d'administration de méthotrexate avec d'autres produits hépatotoxiques. Toutefois, une hépatotoxicité a été rapportée dans de tels cas. Les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments dotés d'un effet hépatotoxique connu (par ex., léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être suivis de près pour détecter les signes de toute augmentation de l'hépatotoxicité. Théophylline Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Les taux de la théophylline doivent dès lors être suivis pendant un traitement concomitant avec du méthotrexate. Mercaptopurine Le méthotrexate augmente la teneur du plasma en mercaptopurine. La combinaison du méthotrexate et de la mercaptopurine peut dès lors nécessiter un ajustement de la dose. Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques Le méthotrexate est partiellement lié à l'albumine sérique. D'autres médicaments fortement liés tels que les salicylés, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en le déplaçant. Furosémide L'administration concomitante de furosémide et de méthotrexate peut se traduire par des taux accrus de méthotrexate en raison d'une inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire. Vitamines Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent provoquer une diminution de la réponse au méthotrexate administré par voie systémique; toutefois, les affections dans lesquelles il y a une carence en acide folique peuvent augmenter le risque de toxicité du méthotrexate. Inhibiteurs de la pompe à protons Les données publiées indiquent que l’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons et de méthotrexate, en particulier à dose élevée, peut entraîner une augmentation prolongée des taux plasmatiques de méthotrexate et/ou de son métabolite, pouvant aboutir à une intoxication au méthotrexate. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Le méthotrexate peut provoquer la mort du fœtus, une toxicité embryonnaire, un avortement ou des effets tératogènes lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, les médicaments cytotoxiques ne doivent être administrés que lorsqu'ils sont strictement indiqués, en mettant en balance les besoins de la mère et les risques pour le fœtus. Un traitement par méthotrexate pendant le premier trimestre s'est soldé par un risque élevé de malforma tions (en particulier une malformation crânienne et une malformation des extrémités). Allaitement Le méthotrexate passe dans le lait maternel dans des quantités telles qu’il existe un risque pour l’en fant, même aux doses thérapeutiques. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le méthotrexate. Fertilité Le méthotrexate peut être génotoxique. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être traitées avec du méthotrexate aussi longtemps qu'une grossesse n'a pas été exclue. Comme, chez les hommes, la spermatogenèse peut être affectée par le méthotrexate, il faut éviter une grossesse si l'un des deux partenaires reçoit du méthotrexate. On n'a pas établi l'intervalle optimum entre l'arrêt du traitement par méthotrexate chez l'un des deux partenaires et une grossesse. L'intervalle recommandé dans la littérature publiée varie entre trois mois et un an. Il convient d’informer les hommes et les femmes recevant du méthotrexate du risque potentiel d’effets indésirables sur la fonction de reproduction. Les femmes en âge de procréer doivent être entièrement informées du danger potentiel pour le fœtus si elles tombent enceintes pendant leur traitement par le méthotrexate. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Comme de la fatigue et des étourdissements peuvent se produire en tant qu’effets indésirables, la ca pacité de réaction et de jugement peut être altérée, ce dont il faut tenir compte par exemple lorsqu'on conduit un véhicule ou qu'on exécute un travail impliquant un degré élevé de précision. 4.8 Effets indésirables Traitement conventionnel et à dose élevée La fréquence et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent de la dose administrée, de la durée de l'exposition et du mode d'administration, mais des effets indésirables ont été observés avec toutes les doses et peuvent se produire à n'importe quel moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement. Lorsque des réactions sévères se produisent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté, et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Si on reprend le traitement par méthotrexate, cela doit se faire avec prudence après prise en considération adéquate du besoin ultérieur du médicament. Une vigilance accrue est requise concernant toute récidive de la toxicité. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comportent une stomatite ulcéreuse, une leuco pénie, des nausées et un ballonnement. D'autres effets indésirables fréquemment rapportés sont un malaise, une fatigue inhabituelle, des frissons et de la fièvre, des étourdissements, une diminution de la résistance aux infections. Un traitement par acide folinique pendant un traitement à dose élevée peut contrecarrer ou atténuer un certain nombre d'effets indésirables. Un arrêt temporaire du traite ment est recommandé s'il y a des signes de leucopénie. Classe de système d'organes Très fréquents (≥ 1/10) Fréquents (≥ 1/100 à 1/10) < Peu fréquents (≥ 1/1.000 à < 1/100) Rares (≥ 1/10.000 à < 1/1.000) Très rares (< 1/10.000) Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Zona Septicémie, infections opportunistes (pouvant être fatales dans certains cas), infections provoquées par le cytomégalovirus . Affections cardiaques Affections hématologiques et du système lymphatique Leucocytopénie, thrombocytopénie et anémie Affections du système immunitaire Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique Anémie mégaloblastiqu e Réactions anaphylactoïdes, vascularite allergique Affections psychiatriques Affections du système nerveux Céphalées, fatigue, étourdissements Vertige, confusion, dépression, crises épileptiques, convulsions, encéphalopathie Affections oculaires Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) Altération sévère de la vision, altérations de l'humeur, parésie, effet sur l'élocution comportant une dysarthrie et une aphasie, myélopathie Troubles de la vision, vision trouble Cas individuels de lymphome qui se sont atténués dans un certain Accès sévères de dépression médullaire, anémie aplastique. Lymphadénopat hie, troubles lymphoproliférat ifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie Immunosuppres sion, hypogammaglob ulinémie Insomnie, dysfonctionneme nt cognitif Douleur, asthénie musculaire ou paresthésie des extrémités, myasthénie, modifications du sens du goût (goût métallique), méningisme (paralysie, vomissements), méningite aseptique aiguë Conjonctivite, rétinopathie, cécité transitoire/perte de vision, œdème périorbitaire, blépharite, épiphora, photophobie Syndrome de lyse tumorale Hémorragies, hématome Psychose nombre de cas dès que le traitement par méthotrexate a été arrêté. Dans une étude récente, il n'a pas été possible d'établir que le traitement par méthotrexate augmente l'incidence des lymphomes Vascularite Affections vasculaires Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Affections gastro-in- Perte d'appétit, Complications pulmonaires dues à une alvéolite interstitielle/pneu mopathie et décès en relation avec ces complications (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Des symptômes pulmonaires typiques peuvent être les suivants : maladie généralisée, toux sèche et irritative, essoufflement évoluant vers une dyspnée au repos, douleur thoracique, fièvre. Si on soupçonne de telles complications, le traitement par méthotrexate doit être arrêté immédiatement et il faut exclure la présence d'infections (notamment d'une pneumonie). Fibrose pulmonaire Diarrhée (en Ulcères et hémor- Hypotension, réactions thromboemboliques (notamment thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombophlébite, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines rétiniennes, embolie pulmonaire) Pharyngite, apnée, asthme bronchique Gingivite, enté- Œdème cérébral, pétéchies Pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement, bronchopneumopathie chronique obstructive. Des infections, notamment une pneumonie, ont également été observées. Épanchement pleural Œdème pulmonaire aigu Hématémèse Mégacôlon testinales nausées, vomissements, douleur abdominale, inflammation et ulcérations de la muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administratio n du méthotrexate). Stomatite, dyspepsie Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine). Affections de la peau et du tissu sous-cutané Affections musculosquelettiques et systémiques Affections du rein et des voies urinaires particulier pendant les 24 à 48 premières heures qui suivent l'administration du méthotrexate). Exanthème, érythème, prurit ragie gastro-intestinaux, pancréatite. rite, méléna (selles sanglantes), malabsorption. (vomissement de sang), mégacôlon toxique toxique Développement d'une stéatose, d'une fibrose et d'une cirrhose hépatiques (se produisant fréquemment malgré un monitorage régulier, des valeurs normales des enzymes hépatiques) ; complications diabétiques ; chute de l'albumine sérique. Hépatite aiguë et hépatotoxicité Réactivation d'hépatite chronique, dégénérescence hépatique aiguë. En outre, on a observé une hépatite herpétique et une insuffisance hépatique (voir également les remarques concernant la biopsie hépatique à la rubrique 4.4). Trouble métabolique Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation de la peau, chute de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, zona, lésions douloureuses de psoriasis en plaques ; réactions toxiques sévères : vascularite, éruption cutanée herpétiforme, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell). Ostéoporose, arthralgie, myalgie Modifications pigmentaires accrues des ongles, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses. Furonculose, télangiectasie, paronychie aiguë. En outre, on a rapporté une nocardiose, une mycose à Histoplasma et à cryptocoques, ainsi qu'un herpès disséminé. Vascularite allergique, hidradénite Dermatite exfoliative, nécrose cutanée. Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hé- Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie, hyperuri- Fracture de stress Protéinurie maturie), dysurie. Affections des organes de reproduction et du sein Inflammation et ulcération du vagin Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions allergiques sévères évoluant vers le choc anaphylactique. Troubles du métabolisme et de la nutrition cémie, taux sérique de créatinine et d'urée élevé. Perte de libido, impuissance, oligospermie, trouble de la menstruation, écoulement vaginal, infertilité, gynécomastie. Fièvre, perturbation de la cicatrisation des plaies. Diabète de type 2 Les effets indésirables suivants ont également été rapportés, mais leur fréquence n'a pas été établie : pneumonie à Pneumocystis carinii (comportant des cas réversibles), décès fœtal, lésion fœtale, avortement. Toxicité d'organes systémiques Lymphome Un lymphome malin qui peut entrer en rémission après l'arrêt du traitement par méthotrexate, peut se produire chez des patients sous traitement à faible dose et peut dès lors ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Le méthotrexate doit d'abord être arrêté et un traitement approprié doit être instauré si le lymphome ne régresse pas. Hématologie Le méthotrexate peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplastique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être administré avec prudence aux patients présentant des affections malignes et des facteurs sous-jacents affectant l'hématopoïèse. Lorsqu'on traite des affections néoplasiques, un traitement par méthotrexate ne doit être administré que si les bénéfices potentiels l'emportent sur le risque de myélosuppression. Poumons Une maladie induite par le méthotrexate, notamment une pneumopathie interstitielle aiguë ou chro nique, est une complication potentiellement dangereuse qui peut se produire à n'importe quel moment en cours de traitement. Cet effet indésirable a été rapporté avec de faibles doses et n'est pas toujours totalement réversible. Des décès ont été rapportés. Des signes d'atteinte pulmonaire ou des symptômes tels qu'une toux sèche non productive, de la fièvre, des douleurs dans la poitrine, une hypoxémie et un infiltrat à la radiographie des poumons ou une pneumopathie non spécifique se produisant en relation avec un traitement par méthotrexate, peuvent indiquer une lésion potentiellement grave et requièrent un arrêt du traitement et une investigation soigneuse. Des modifications pulmonaires peuvent se produire avec toutes les doses. La possibilité d'une infection (y compris une pneumonie) doit être exclue. Tractus gastro-intestinal S'il se produit des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, avec une déshydratation pour consé quence, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu'à ce que le patient se soit rétabli. Une entérite hémorragique et des décès dus à une perforation intestinale peuvent se produire. Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence chez les patients présentant des ulcères pep tiques ou une colite ulcéreuse. La stomatite peut être prévenue ou atténuée par des bains de bouche à l'acide folinique. Foie Le méthotrexate comporte un risque potentiel d'hépatite aiguë et d'hépatotoxicité chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est potentiellement fatale et se produit fréquemment après une utilisation prolongée (en général, après 2 ans ou plus) et après une dose cumulée totale supérieure à 1,5 g. Dans les études consacrées à des patients psoriasiques, on a observé que l'hépatotoxicité était propor tionnelle à la dose cumulée et était potentialisée par l'alcoolisme, le surpoids, le diabète et l'âge. Une détérioration transitoire des valeurs des enzymes hépatiques s'observe fréquemment après un trai tement par méthotrexate et ne nécessite habituellement pas d'ajustement du traitement. Des valeurs hépatiques anormales existantes et/ou une réduction de l'albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. Le méthotrexate a provoqué une réactivation d'infections induites par le virus de l'hépatite B et une exacerbation d'infections induites par le virus de l'hépatite C, avec une issue fatale dans certains cas. Quelques cas de réactivation d'une hépatite B se sont produits après l'arrêt du méthotrexate. Des tests cliniques et biologiques doivent être pratiqués pour rechercher toute survenue d'une hépatopathie chez des patients ayant précédemment présenté des infections par les virus de l'hépatite B ou C. Sur la base de ces investigations, le traitement par méthotrexate peut s'avérer ne pas convenir pour certains pa tients. En cas d'altération de la fonction hépatique, les effets indésirables du méthotrexate (en particulier la stomatite) peuvent être exacerbés. Reins Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales qui peuvent se traduire par une insuffisance rénale aiguë. Après un traitement à dose élevée, la fonction rénale peut être exacerbée à un point tel que l'excrétion du méthotrexate est inhibée, avec pour conséquence la possibilité d'une toxicité systémique du méthotrexate. Afin de prévenir une insuffisance rénale, une alcalinisation de l'urine et une prise adé quate de liquide (au moins 3 litres par jour) sont recommandées. Il est recommandé de mesurer le méthotrexate sérique et la fonction rénale. Peau Des réactions cutanées graves, dans certains cas fatales, notamment une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème polymorphe ont été rapportées dans les quelques jours qui ont suivi un traitement par voie orale, intramusculaire, in traveineuse ou intrathécale avec du méthotrexate à doses uniques ou répétées. Une dermatite radique et un coup de soleil peuvent être accentués après l'utilisation de méthotrexate. SNC Il existe des rapports faisant état d'une leucoencéphalopathie après traitement intraveineux par méthotrexate chez des patients ayant subi une radiothérapie cranio-spinale. Une neurotoxicité sévère, se ma nifestant fréquemment sous la forme de crises convulsives généralisées ou focales, a été rapportée avec une fréquence augmentée de manière inattendue chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités avec une dose modérément élevée de méthotrexate intraveineux (1 g/m²). Les patients symptomatiques présentaient souvent une leucoencéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques aux examens radiographiques. Une leucoencéphalopathie a également été rapportée chez des patients traités avec des doses élevées répétées de méthotrexate associées à de l'acide folinique, même sans radiothérapie crânienne concomitante. L'arrêt du traitement par méthotrexate ne s'est pas toujours traduit par un total rétablissement. Une leucoencéphalopathie a aussi été rapportée chez des patients traités par comprimés de méthotrexate. Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez des patients recevant un traitement à doses élevées. Les manifestations de ce syndrome neurologique peuvent comporter un comportement anormal, des symptômes sensorimoteurs focaux, notamment une cécité transitoire et des réflexes anormaux. La cause exacte n'en est pas claire. Des cas d'effets indésirables neurologiques allant d'une céphalée à une paralysie, un coma et des épi sodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés, principalement chez des enfants et des adolescents recevant un traitement concomitant par cytarabine. Traitement intrathécal La neurotoxicité subaiguë est habituellement réversible après l'arrêt du méthotrexate. Classe de système d'organes Troubles du système nerveux central et périphérique Affections gastro-intestinales Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents (≥ 1/100) Céphalée, arachnoïdite chimique, neurotoxicité subaiguë, leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante Nausées et vomissements Fièvre L'arachnoïdite chimique, qui peut survenir quelques heures après l'administration intrathécale de méthotrexate, est caractérisée par des céphalées, des dorsalgies, une raideur de la nuque, des vomisse ments, de la fièvre, un méningisme et une pléiocytose dans le liquide céphalo-rachidien similaire à celle qui se produit en cas de méningite bactérienne. L'arachnoïdite disparaît généralement en quelques jours. La neurotoxicité subaiguë, fréquente après administration intrathécale fréquemment répétée, touche principalement les fonctions motrices du cerveau ou de la moelle épinière. Il peut se produire une pa raparésie/paraplégie avec atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses spinales, une tétraplégie, une dysfonction cérébelleuse, une paralysie des nerfs crâniens et des crises épileptiques. Une leucoencéphalopathie démyélinisante nécrosante peut se produire plusieurs mois ou plusieurs années après le début du traitement intrathécal. L'affection est caractérisée par une détérioration neuro logique progressive à début insidieux, de la confusion, de l'irritabilité et de la somnolence. En fin de compte, il peut se produire une démence sévère, une dysarthrie, une spasticité, des crises convulsives et un coma. L'affection peut être fatale. Une leucoencéphalopathie se produit principalement chez des patients qui ont reçu de grandes quantités de méthotrexate intrathécal combiné à une radiothérapie crânienne et/ou du méthotrexate administré par voie systémique. Les signes de neurotoxicité (inflammation méningée, parésie transitoire ou permanente, encéphalopathie) doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via à l'adresse mentionnée ci-dessous. Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance EUROSTATION II Place Victor Horta, 40/ 40 B-1060 Bruxelles Site internet: www.afmps.be e-mail: [email protected] En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament. 4.9 Surdosage L'expérience du surdosage avec le produit a généralement été associée au traitement oral et intrathé cal, bien qu'un surdosage ait également été rapporté en association avec l'administration intraveineuse et intramusculaire. Les rapports de surdosage par voie orale ont souvent été dus à une ingestion quotidienne accidentelle plutôt qu'à une ingestion hebdomadaire. Les symptômes fréquemment signalés après un surdosage par voie orale incluent les symptômes et les signes observés aux doses pharmacologiques, en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales telles que leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, myélosuppression, mucosite, stomatite, ulcération buccale, nausées, vomissements, ulcération gastro-intestinale, hémorragies gastro-intestinales. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Il existe des rapports de décès associés à un surdosage. Dans ces cas, il y avait aussi des rapports faisant état d'affections impliquant une septicémie ou un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplastique. Les symptômes les plus fréquents d'un surdosage par voie intrathécale sont des symptômes liés au SNC, incluant des céphalées, des nausées et des vomissements, des crises ou convulsions et une encé phalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été rapporté. Il y a eu des rapports faisant état de décès après surdosage par voie intrathécale. Dans ces cas, il y a également eu des rap ports signalant une hernie cérébelleuse associée à une pression intracrânienne élevée et à une encé phalopathie toxique. Traitement recommandé Traitement par antidote : l'acide folinique doit être administré par voie parentérale à une dose représentant au moins la taille de la dose de méthotrexate et il devrait, chaque fois que cela est possible, être administré dans un délai d'une heure. L'acide folinique est indiqué pour réduire au minimum la toxicité du méthotrexate et pour contrecarrer l'effet d'un surdosage en méthotrexate. Le traitement par acide folinique doit débuter dès que possible. Plus l'intervalle entre l'administration de méthotrexate et le début du traitement par acide folinique est long, moins l'effet de l'acide folinique pour contrecarrer la toxicité est marqué. Un monitorage du taux sérique de méthotrexate est nécessaire pour pouvoir dé terminer la dose optimale d'acide folinique et la durée du traitement. En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation de l'urine peuvent s'avérer néces saires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées capables d'augmenter l'élimina tion du méthotrexate. Une hémodialyse intermittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux peut être tentée en cas d'intoxication par le méthotrexate. Un surdosage par voie intrathécale peut nécessiter des mesures de soutien systémique intensives telles que l'administration systémique de doses élevées d'acide folinique, une diurèse alcaline, un drainage aigu du LCR et une perfusion ventriculo-lombaire. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Agent cytostatique : analogue de l'acide folique. Code ATC : L01BA01 Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique doté d'un effet cytostatique. Il inhibe la transfor mation de l'acide folique en acide tétrahydrofolique, puisque la substance a une affinité plus forte pour l'enzyme dihydrofolate réductase que l'acide folique, le substrat naturel. Par conséquent, la syn thèse de l'ADN et la formation de nouvelles cellules sont inhibées. Le méthotrexate est spécifique de la phase S. Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithélium et la muqueuse buccale et intestinale sont généralement très sensibles au méthotrexate. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration intraveineuse, les pics sériques de méthotrexate sont atteints après environ 0,5 à 1 heure. Il existe une large variation inter- et intra-individuelle, en particulier avec des doses répétées. Une saturation de l'absorption orale se produit avec des doses supérieures à 30 mg/m². Environ la moitié du méthotrexate absorbé est liée aux protéines plasmatiques, mais la liaison est réversible et le mé thotrexate diffuse facilement dans les cellules, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans le foie, la rate et les reins sous la forme de glutamate qui peut être retenu quelques semaines ou quelques mois. Le méthotrexate passe également dans une moindre mesure dans le liquide céphalo-rachidien. La demi-vie est d'environ 3 à 10 heures avec un traitement à faible dose et d'environ 8 à 15 heures avec un traitement à dose élevée. L'élimination du plasma est triphasique, et la majeure partie du méthotrexate est excrétée sous forme inchangée dans l'urine dans les 24 heures. 5.3 Données de sécurité préclinique Les études animales montrent que le méthotrexate altère la fertilité et qu'il est embryotoxique, fœto toxique et tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro, mais on n'en connaît pas la si gnification clinique, parce que les études de carcinogénicité réalisées sur des rongeurs ont produit des résultats différents. Les études de toxicité chronique menées chez des souris, des rats et des chiens ont révélé des effets toxiques se manifestant sous la forme de lésions gastro-intestinales, d'une myélosuppression et d'une hépatotoxicité. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Chlorure de sodium Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) Eau pour injections 6.2 Incompatibilités En raison de l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. 6.3 Durée de conservation Flacons non ouverts : 2 ans. Flacon après la première ouverture – Utiliser immédiatement après l'ouverture. Après dilution – 24 heures La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les délais et les conditions de conservation avant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur. 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Pour les conditions de conservation après la dilution, voir rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu du récipient Pour 2 ml : flacon en verre incolore (de type 1 USP), fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et un opercule flip-off transparent. Pour 20 ml et 40 ml : flacon en verre incolore (de type 1 USP), fermé par un bouchon en caoutchouc butylique gris et un opercule flip-off de couleur lavande. Présentation : 1 flacon dans une boîte pour une taille d'emballage de 2 ml, 20 ml et 40 ml 10 flacons par emballage pour 20 ml et 40 ml Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation La solution doit être inspectée visuellement avant l'emploi. Il ne faut utiliser qu'une solution limpide, pratiquement sans particules. Le méthotrexate injectable peut être dilué davantage avec un produit approprié sans conservateur tel qu'une solution de glucose (5%) ou une solution de chlorure de sodium (0,9%). En ce qui concerne la manipulation, les recommandations générales suivantes doivent être prises en considération : le produit ne doit être utilisé et administré que par du personnel formé ; le mélange de la solution doit se faire dans des endroits consacrés, conçus pour protéger le personnel et l'environne ment (par ex., des cabines de sécurité) ; il faut porter des vêtements de protection (notamment des gants, une protection oculaire et un masque si nécessaire). Les membres enceintes du personnel de santé ne doivent pas manipuler ni administrer Methotrexate Accord Healthcare. Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamina tion, la zone affectée doit être immédiatement irriguée avec de grandes quantités d'eau pendant au moins dix minutes. Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être jetée. Les déchets doivent être élimi nés soigneusement dans des récipients séparés adéquats, clairement étiquetés en ce qui concerne leur contenu (parce que les liquides organiques et les excréta du patient peuvent aussi contenir des quanti tés appréciables d'agents antinéoplasiques et qu'on a suggéré que ces éléments ainsi que le matériel tel que le linge de lit contaminé par eux doivent également être traités comme déchets dangereux). Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales par incinération. Des procédures adéquates doivent être en place pour une contamination accidentelle due à un renversement ; toute exposition du personnel à des agents antinéoplasiques doit être enregistrée et surveillée. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Methotrexate Accord Healthcare 25 mg/ml Solution injectable: 2 ml: BE423202 20 ml: BE423211 40 ml: BE423227 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Date d’approbation du texte : 04/2015
