RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Methotrexate Accord Healthcare 25 mg/ml solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
2 ml de solution contiennent 50 mg de méthotrexate.
20 ml de solution contiennent 500 mg de méthotrexate.
40 ml de solution contiennent 1000 mg de méthotrexate.
Excipients à effet notoire :
4,801 mg/ml (0,208 mmol/ml) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution jaune transparente.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Leucémie lymphoblastique aiguë, prophylaxie de la leucémie méningée, lymphomes non hodgkiniens,
sarcome ostéogénique, comme adjuvant et dans le cancer du sein avancé, cancer de la tête et du cou
métastatique ou récurrent, choriocarcinome et maladies trophoblastiques similaires, cancer avancé de
la vessie.
4.2 Posologie et mode d’administration
MISES EN GARDE
La dose doit être ajustée soigneusement en fonction de la surface corporelle si le méthotrexate est
utilisé pour le traitement de maladies tumorales.
Des cas fatals d'intoxication ont été rapportés après l'administration de doses incorrectement calcu-
lées. Les professionnels de la santé et les patients doivent être pleinement informés des effets
toxiques.
Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience
suffisante du traitement cytostatique.
Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle ou intra-
thécale. La posologie est généralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poids
corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ulté-
rieure d'acide folinique (voir Sauvetage par le folinate calcique).

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate
dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utili-
sées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuelle-
ment être décrite comme traitement standard. Comme les recommandations en matière d'utilisation et
de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont don-
nées les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être
consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration.
Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement à faible dose conventionnel, d'un
traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose et par voie intrathécale.
Traitement à faible dose conventionnel : 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, par voie
intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle
(pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.
Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² de surface corporelle en dose
unique. Dans le carcinome épidermoïde et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de métho-
trexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir Sauvetage par le folinate
calcique).
Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, notamment le lymphome malin, la leu-
cémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses
de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées
sur une période de 24 heures. L'administration d'acide folinique doit commencer avec 10 à 15 mg (6 à
12 mg/m²) à administrer 12 à 24 heures après le début du traitement par méthotrexate (Référez-vous
en outre aux protocoles thérapeutiques, voir Sauvetage par le folinate calcique).
Sauvetage par le folinate calcique
Comme le schéma posologique du sauvetage par le folinate calcique dépend fortement de la posologie
et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du
méthotrexate dictera le schéma posologique du sauvetage par le folinate calcique. Dès lors, il est pré -
férable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la poso-
logie et le mode d'administration du folinate calcique.
En plus de l'administration de folinate calcique, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du métho-
trexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont des parties intégrantes du
traitement de sauvetage par le folinate calcique. La fonction rénale doit être surveillée par des me-
sures quotidiennes de la créatinine sérique.
Adultes
Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA)
À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour
maintenir une rémission chez les adultes présentant des leucémies lymphoblastiques aiguës. Les doses
uniques normales se situent dans les limites de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dose d'entretien
pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois par semaine.
Autres exemples :
•3,3 mg/m² en combinaison avec d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6
semaines.
•2,5 mg/kg chaque semaine.
•Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en i.v. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 se -
maines.
•20 mg/m² en combinaison avec d'autres agents cytostatiques une fois par semaine.

Cancer du sein
Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme
traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lympha-
tiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et
le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, à des
doses intraveineuses de 10 à 60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec
d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé.
Ostéosarcome
Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothé-
rapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée avec sauvetage par le folinate cal-
cique, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une combinaison de bléomycine, de cy-
clophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8.000 à
12.000 mg/m²) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique
réelle de 10-3 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m² pour le traitement ulté-
rieur. Un sauvetage par le folinate calcique est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé
comme seul traitement dans des cas métastatiques d'ostéosarcome.
Personnes âgées
Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonc-
tions hépatique et rénale, ainsi que des réserves de folates plus faibles qui se produisent avec l'âge.
Patients avec atteinte de la fonction rénale
Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux
sériques de méthotrexate.
•Si la clairance de la créatinine (ml/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de
MTX
•Si la clairance de la créatinine (ml/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50%
de la dose de MTX
•Si la clairance de la créatinine (ml/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX
Patients avec atteinte de la fonction hépatique
Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients présen-
tant ou ayant présenté antérieurement une maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool.
Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l).
Population pédiatrique
Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit res-
pecter les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Altération sévère de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).
Abus d'alcool.
Altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir rubrique
4.2).
Dyscrasies sanguines préexistantes telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocy-
topénie ou anémie importante.
Infections aiguës ou chroniques graves telles que tuberculose et infection à VIH.
Ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale active connue.
Grossesse, allaitement (voir rubrique 4.6).
Vaccination concomitante par des vaccins vivants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
On a fait état d'une toxicité fatale en association avec l'administration intraveineuse et intrathécale, en
raison d'un mauvais calcul de la dose. Une prudence particulière est de mise lorsqu'on calcule la dose
(voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
En raison du risque de réactions toxiques sévères (qui peuvent être fatales), le méthotrexate ne doit
être utilisé que dans des maladies néoplasiques potentiellement létales. Des décès ont été rapportés
pendant le traitement d'affections malignes avec du méthotrexate. Le médecin doit informer le patient
des risques du traitement, et le patient doit être constamment surveillé par le médecin.
On a rapporté que le méthotrexate induisait un décès fœtal et/ou des malformations congénitales. Il
n'est pas recommandé de traiter des maladies néoplasiques chez les femmes en âge de procréer, à
moins qu'il n'y ait des indications médicales claires de ce qu'on puisse s'attendre à ce que les bénéfices
du traitement l'emportent sur les risques concevables (voir rubrique 4.6 Fécondité, grossesse et allaite-
ment). Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration,
ce qui peut se traduire par une réduction de la fertilité. Ces effets peuvent être réversibles à l'arrêt du
traitement.
Syndrome de lyse tumorale
Comme les autres agents cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un syndrome de lyse tumorale
chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Un traitement de soutien et des mesures
pharmacologiques appropriés peuvent prévenir ou atténuer ces complications.
Méthotrexate et AINS
Une myélosuppression sévère (y compris fatale) inattendue, une anémie aplastique et une toxicité gas-
tro-intestinale ont été rapportées en relation avec un traitement concomitant par méthotrexate (habi-
tuellement à dose élevée) et anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (voir rubrique 4.5 Interactions
avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
Un traitement concomitant par méthotrexate et radiothérapie peut augmenter le risque de nécrose des
tissus mous et d'ostéonécrose.
L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut entraîner une encéphalite aiguë et
une encéphalopathie aiguë, éventuellement avec issue fatale. On a rapporté que des patients présen-
tant un lymphome périventriculaire du SNC ayant reçu du méthotrexate par voie intrathécale ont dé-
veloppé une herniation cérébrale.
Méthotrexate et épanchement pleural/ ascite)
Le méthotrexate est éliminé lentement des collections liquidiennes (par ex., épanchement pleural, as-
cite). Cela se traduit par une demi-vie terminale allongée et une toxicité inattendue. Chez les patients
présentant des collections liquidiennes importantes, un drainage du liquide avant le début du traite-
ment et une surveillance des taux plasmatiques de méthotrexate sont recommandés.
S'il se produit une stomatite, une diarrhée, une hématémèse ou des selles noires, le traitement par mé-
thotrexate doit être arrêté en raison du danger d'entérite hémorragique ou de décès par perforation in-
testinale ou déshydratation (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).
Les affections dans lesquelles existe une carence en acide folique peuvent augmenter le risque de
toxicité du méthotrexate.
En cas d'administration intrathécale ou de traitement à dose élevée, le méthotrexate ne doit pas être
mélangé avec des solutions contenant des conservateurs (voir également rubrique 6.6).

Les solutions de méthotrexate qui contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur ne sont pas
recommandées chez les nourrissons. Un syndrome de halètement avec issue fatale a été rapporté chez
des nourrissons après traitement intraveineux avec des solutions contenant de l'alcool benzylique
comme conservateur. Les symptômes comportent l'apparition rapide de problèmes respiratoires, une
hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire.
Infection ou affections immunologiques
Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de prudence en relation avec une infection active, et il
est habituellement contre-indiqué chez les patients présentant une suppression manifeste de la réponse
immunitaire ou chez lesquels des tests de laboratoire mettent en évidence une immunodéficience.
Une pneumonie (qui peut, dans certains cas, déboucher sur une insuffisance respiratoire) peut se pro-
duire. Des infections opportunistes potentiellement fatales, notamment une pneumonie à Pneumocys-
tis carinii, peuvent se produire en association avec un traitement par méthotrexate. Lorsqu'un patient
présente des symptômes pulmonaires, il faut envisager la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis
carinii (voir rubrique 4.8).
Immunisation
Le méthotrexate peut interférer avec les résultats des tests immunologiques. L’immunisation obtenue
après une vaccination peut être moins efficace en association avec un traitement par le méthotrexate.
Une prudence particulière s'impose en présence d'infections chroniques inactives (par ex., zona, tuber-
culose, hépatite B ou C), en raison d'une activation possible. Une vaccination par des virus vivants
n'est normalement pas recommandée.
Toxicité cutanée : en raison du risque de phototoxicité, le patient doit éviter la lumière du soleil et le
solarium.
Surveillance du traitement
Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés de manière à pouvoir
détecter immédiatement des effets toxiques. Les analyses réalisées avant le traitement doivent com-
porter une numération formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire, les en-
zymes hépatiques, des tests pour les infections par l'hépatite B et C, un test de la fonction rénale et
une radiographie des poumons. Des effets toxiques du méthotrexate peuvent se produire même avec
de faibles doses ; il est dès lors important de surveiller soigneusement les patients traités. La plupart
des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés rapidement.
Après l'initiation du traitement ou lorsqu'il y a une modification de la dose, ou pendant les périodes au
cours desquelles il existe un risque accru de taux élevés de méthotrexate (par ex., en cas de déshydra-
tation), il faut exercer une surveillance.
Si nécessaire, il faut pratiquer une biopsie de la moelle osseuse.
Un monitorage du taux sérique de méthotrexate peut significativement réduire la toxicité du mé-
thotrexate, et un monitorage de routine du taux sérique de méthotrexate est nécessaire en fonction de
la posologie ou du protocole thérapeutique.
Une leucopénie et une thrombocytopénie se produisent habituellement 4 à 14 jours après l'adminis-
tration de méthotrexate. Dans de rares cas, une récidive de la leucopénie peut survenir 12 à 21 jours
après l'administration de méthotrexate. Le traitement par méthotrexate ne doit être poursuivi que si le
bénéfice l'emporte sur le risque de myélosuppression sévère (voir rubrique 4.2).
Suppression hématopoïétique : une suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut
survenir subitement et avec des doses apparemment sûres. En cas de chute importante du nombre de
leucocytes ou de plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement de soutien
adéquat doit être instauré. Il faut demander aux patients de signaler tous les signes et symptômes évo-