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L'aire de graisse viscérale : 1er biomarqueur
pronostique dans le cancer du rein traité par
antiangiogéniques
Sylvain Ladoire 2,5
Jean--Michel Petit 2,3
Jean
Franck Bonnetain 4
Luc Cormier 7
Séverine Guiu 2,5
Jean--Pierre Cercueil 1,2
Jean
Patrick Hillon 2,6
Denis Krausé 1,2
François Ghiringhelli 2,5
Boris Guiu 1,2
1
Département d’Imagerie Diagnostique & Thérapeutique– C.H.U. Dijon
2 INSERM U866 « Lipides, Nutrition, Cancer »
3 Département d’Endocrinologie – C.H.U Dijon
4 Département de Biostatistiques – C.G.F.L. Dijon
5 Département d’Oncologie Médicale – C.G.F.L. Dijon
6 Département d’Hépatogastroentérologie – C.H.U. Dijon
7 Département d’Urologie – C.H.U. Dijon
[email protected]
Graisse - Obésité
Graisse viscérale / sous-cutanée
Maeda et al., Gene 1997
Int J Obes., 1983
Mesure des aires de GSous-cut et GVisc
• ImageJ software (http://rsb.info.nih.gov/ij/)
• Technique standardisée
Yoshizumi T., Radiology 1999
Image non traitée
GSous-Cut = 215.41 cm2
GVisc = 72.08 cm2
Obésité sous
sous--cutanée
Obésité viscérale
Graiss
sse sous-cutanée
1200
r=0.03, p=0.64
1000
800
600
400
200
0
0
200
400
Graisse Viscérale
600
800
La graisse est considérée comme
un organe endocrine et paracrine
Elle secrète des cytokines différentes
selon l’origine
(GVisc ou GSous-Cut)
Van Gaal LF., Nature 2006
La GVisc secrète des adipokines
pro-angiogéniques et
prolifératives
Cao Y., J Clin Invest. 2007
• Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++
Cao Y., J Clin Invest. 2007
• Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc
Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003
• Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au pronostic
Jacobsen et al., J Urol 2000
Rioux-Leclercq et al., Hum Pathol 2007
Rationnel
• Obésité / VEGF / cancer du rein
– Obésité = facteur de risque de développement des cancers du
rein
Bergstrom et al, Br J Cancer 2001
Chow et al., Cancer Epid. Biom. Prev. 1996
– VEGF = cible privilégiée
Motzer et al., NEJM 2007
Escudier et al., NEJM 2007 & Lancet 2007
– La graisse viscérale est un facteur prédictif dans le cancer du
colon traité par anti-VEGF
Guiu et al., Gut 2010
• L’influence de la graisse viscérale sur le pronostic des
patients métastatiques n’a jamais été étudiée
• Sunitinib (Sutent®), sorafenib (Nexavar®) & bevacizumab
(Avastin®) ont l’AMM dans le traitement du CR métastatique en
1ère ligne
mais…
“ Until now and despite extensive investigation, there
are no known predictive biomarkers of antiangiogenic
therapies ”
Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008
Matériel & Méthodes
• 113 patients traités en 1ère ligne métastatique
• 2 groupes
– Groupe Cytokines
• Interleukine 2 + Interféron (n=7)
• Interferon (n=42)
– Groupe Antiangiogéniques
• Sunitinib (n=46)
• Sorafenib (n=10)
• Bevacizumab (n=8)
• Objectif
Etudier l’influence du la graisse viscérale (GVisc) sur la
survie des patients traités en 1ère ligne métastatique
Groupe Cytokines
N = 49
Sexe
Homme
Femme
Karnofsky
>=80
<80
Tps avant traitem.
>= 1 an
< 1 an
N h
Nephrectomie
i
Oui
Non
Nbr métastases
1
>1
Métas hépatiques
Oui
Non
Métas osseuses
Oui
Non
Groupe Antiangiogéniques
N = 64
P
Nombre
%
Nombre
%
31
18
66
34
42
22
66
34
0.795
44
5
90
10
47
17
73
27
0.194
23
26
47
53
29
35
45
55
0.855
41
8
84
16
47
17
73
27
0.194
21
28
43
57
18
46
28
72
0.103
42
7
86
14
52
12
81
19
0.529
29
20
59
41
40
24
63
37
0.720
Groupe Cytokines
N = 49
Groupe Antiangiogéniques
N = 64
P
Nombre
%
Nombre
%
LDH
<1.5 N
>= 1.5N
42
7
86
14
52
12
81
19
0.529
Fact. Pron. MSKCC
1
2
3
24
20
5
49
41
10
22
38
4
34
60
6
0.151
BMI (kg/m2)
Aire de GSous-Cut (cm2)
Aire de GVisc (cm2)
Moyenne
Moyenne
26.4
27.5
0.183
202.89
134.70
211.21
157.77
0.630
0.195
Résultats
• Groupe Cytokines (n=49)
• Interleukine 2 + Interféron (n=7)
• Interferon (n=42)
• Groupe Antiangiogéniques (n=64)
• Sunitinib (n=46)
• Sorafenib (n=10)
• Bevacizumab (n=8)
(n 8)
• Suivi médian = 35.7 mois [IC 95% = 24.8 – 39.1]
• 86 ont progressé durant le suivi
– Parmi eux, 35,4% ont reçu un autre traitement
• 28.6% dans le groupe Cytokines
• 40.6% dans le groupe Antiangiogéniques
Temps jusqu’à progression (TTP)
Groupe Antiangiogéniques
Survie Globale (OS)
Groupe Antiangiogéniques
TTP (population totale)
OS (population totale)
Cytokines
1.00
1.00
Cytokines
Log-Rank P=0,3615
0.75
0.00
0.00
0.25
0.50
OS probability
0.50
0.25
TTP probability
0.75
Log-Rank P=0,7608
0
6
12
18
24
30
0
6
12
18
Time in Months
Number at risk
<=median
>median
24
8
9
4
5
3
4
2
1
0
0
<=median
>median
24
22
15
15
13
12
10
11
>median
7
9
5
8
5
7
<=median
Antiangiogéniques
42
48
54
60
2
5
1
3
1
2
0
2
>median
1.00
1.00
Antiangiogéniques
Log-Rank P=0,0003
0.50
0.00
0.00
0.25
0.25
0.50
OS probability
0.75
0.75
Log-Rank P=0,0009
TTP probability
36
Number at risk
24
22
<=median
0
6
12
18
24
30
0
6
12
18
Time in Months
24
30
36
42
48
54
60
0
0
0
0
0
0
0
0
Time in Months
Number at risk
<=median
>median
30
Time in Months
Number at risk
29
30
24
11
14
3
<=median
13
3
8
1
>median
6
1
<=median
>median
29
30
26
16
17
9
15
6
11
2
<=median
6
2
3
1
>median
Conclusions
L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur :
• Prédictif du TTP et de la survie globale
…dans le Kc du rein métastatique traité par antiangiogéniques
Avenir :
- Validation dans une série externe (en cours)
- Recherche d’un effet classe (antiangiogénique)
- Détermination / validation d’un cut-off (en cours)
- A terme, thérapeutique sensibilisante pour améliorer l’efficacité des
antiangionéniques
- Argument supplémentaire pour éviter la surcharge pondérale !