Anomalies du catabolisme des acides aminés à chaine ramifiée

Journal de pédiatrie et de puériculture (2012) 25, 18—21
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Anomalies du catabolisme des acides aminés à
chaine ramifiée révélées par des vomissements :
à propos de deux observations pédiatriques
Branched chain organic acidurias revealed by vomiting. About two pediatric
cases
L. Gargouri a,∗, R. Chabchoub Ben Abdallah a,
F. Turki a, L. Mnif b, N. Ben Halima a, A. Ben Chida c,
H. Azzouz c, M.F. Ben Dridi c, N. Tahri b, A. Mahfoud a
a
Service de pédiatrie, urgence et réanimation pédiatriques, CHU Hédi Chaker, route El Ain,
Km 0,5, 3029, Sfax, Tunisie
b
Service de gastroentérologie, hôpital Hédi Chaker, Sfax, Tunisie
c
Service de pédiatrie et de maladies métaboliques, hôpital La Rabta, Tunis, Tunisie
Reçu le 9 septembre 2011 ; accepté le 16 novembre 2011
MOTS CLÉS
Introduction
Acidurie
métabolique ;
3-méthylcrotonylglycinurie ;
Acidurie
methylmalonique ;
Vomissement ;
Enfant
Les vomissements peuvent être secondaires à des causes très diverses. Ils orientent
vers une maladie métabolique lorsqu’ils sont associés à une consanguinité, une notion
d’intervalle libre, une détresse respiratoire ou des troubles neurologiques à type
d’altération de l’état de conscience, convulsion ou hypotonie [1].
Nous rapportons les cas d’une fille de trois ans et demi présentant des vomissements
cycliques dont la recherche étiologique a révélé un déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase (3MCC) et d’un nouveau-né de dix ours consultant pour des vomissements itératifs
avec une altération secondaire de l’état de conscience révélant une acidurie methylmalonique (AMM).
KEYWORDS
Observation no 1
Branched chain
organic acidurias;
∗
Une fille de trois ans et demi était hospitalisée pour des vomissements incoercibles évoluant depuis 24 heures avec refus alimentaire total. L’enfant est né à terme avec un poids
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (L. Gargouri).
0987-7983/$ — see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.jpp.2011.11.001
Anomalies du catabolisme des acides aminés
19
3-methylcrotonylglycinuria;
Methylmalonic
aciduria;
Vomiting;
Child
de naissance à 3 kg. Ses parents cousins sont germains. Son
frère était décédé à l’âge de deux ans huit mois dans un
tableau de vomissements avec coma. Un autre frère et deux
sœurs étaient en bonne santé.
La patiente avait présenté depuis l’âge de deux ans dix
mois, trois épisodes de troubles digestifs à type de vomissements incoercibles associés parfois à une diarrhée et un état
de déshydratation avec une somnolence et une hypotonie
généralisée s’améliorant après une perfusion intraveineuse
par du sérum glucosé à 5 %. L’enfant avait un bon développement psychomoteur. Elle avait un poids à 13 kg à − 1,5 DS
et une taille à 89 cm à − 1,5 DS. L’examen clinique entre les
épisodes était sans particularité.
La recherche étiologique a éliminé une pathologie digestive avec une écho-doppler abdominale normale et un
transit œsogastroduodénal normal. Le fond d’œil était normal.
Devant ces vomissements cycliques, les antécédents
familiaux et la négativité de la recherche étiologique
entreprise jusque là, une maladie métabolique était fortement suspectée. Lors d’un nouvel épisode de vomissements
cycliques, le gaz du sang artériel a montré une acidose métabolique compensée avec PH à 7,4 et HCO3à 14 mmol/L avec une hyperammoniémie à 144 ␮mol/L
et une discrète cétonurie à la bandelette urinaire. La
chromatographie des acides organiques dans les urines
a révélé une accumulation massive de l’acide hydroxyvalérique et du 3-méthylcrotonylglycine en faveur d’une
acidurie 3-méthylcrotonyl glycinurie due à un déficit en 3méthylcrotonyl CoA carboxylase.
L’enfant était mise sous un traitement diététique se
basant sur un régime pauvre en protéine avec une supplémentation en L-Carnitine par voie orale à la dose de
100 mg/kg par jour.
Le recul actuel est de six mois. L’enfant a une croissance
correcte et un développement physique et mental satisfaisant. Elle n’a refait aucune décompensation.
Un dépistage par chromatographie des acides organiques
urinaires a été effectué pour la fratrie révélant deux sœurs
indemnes et un frère âgé de 16 ans, asymptomatique, présentant une acidurie 3-méthylcrotonyl glycinurie. Il a été
mis sous régime alimentaire adapté avec un suivi médical
rapproché.
Observation no 2
Un nouveau-né de sexe féminin, âgée de dix jours, a été hospitalisée pour des vomissements répétitifs évoluant depuis
quatre jours. L’enfant est née à terme par voie basse avec
un poids de naissance à 3,150 kg. Ses parents ne sont pas
consanguins et ont eu un garçon décédé à l’âge de six jours
dans un tableau de détresse respiratoire et neurologique non
étiqueté. De plus, la mère a eu un avortement.
L’examen à l’admission trouve un nouveau-né hypotrophique avec un poids à 2,500 kg, dyspnéique avec des signes
de lutte respiratoire. L’examen neurologique trouve une
hyporéactivité avec une hypotonie axiale et périphérique.
L’auscultation cardiaque était normale et les pouls périphériques sont présents et symétriques. La radiographie du
thorax et l’échographie abdominale étaient normales.
Une cause infectieuse a été éliminée (GB à
5650 éléments/mm3 , CRP négative, ECBU normal et
ponction lombaire normale).
Une anémie normochrome normocytaire a été mise en
évidence avec Hb à 9 g/dL. L’ionogramme sanguin était normal. La fonction rénale était altérée (urée à 36 mmol/L ;
créatinémie à 312 ␮mol/L). La glycémie était élevée à
10 mmol/L, avec à la bandelette urinaire une glycosurie à deux croix et une cétonurie à deux croix. Le GDS
a révélé une acidose métabolique (pH à 6,8, PCO2 à
5 mmHg, PO2 à 189 mmHg et HCO3− à 1 mmol/L) associée à un trou anionique supérieur à 16. Devant cette
acidocétose avec hyperglycémie, le nouveau-né a été
mis sous insulinothérapie compliquée rapidement d’une
hypoglycémie.
Devant les antécédents familiaux, l’apparition de la
symptomatologie après un intervalle libre de six jours,
la cétonurie, la glycosurie et l’acidose métabolique, une
maladie métabolique a été fortement évoquée. La chromatographie des acides organiques urinaires a révélé une
accumulation urinaire de l’acide méthylmalonique. Le diagnostic retenu était donc une AMM.
L’évolution a été marquée par une aggravation rapide
de l’état neurologique avec installation d’un coma. Le
nouveau-né est décédé le lendemain de son admission.
Discussion
Les aciduries métaboliques sont des pathologies du
métabolisme intermédiaire pour lesquelles il existe une
accumulation d’acide carboxyliques [1,2].
La 3-méthylcrotonyl glycinurie est un désordre métabolique secondaire au déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA
carboxylase (3MCC). Il affecte une des étapes du catabolisme de la L-leucine (Fig. 1) [2,3]. La fréquence dans le
monde est estimée à 1/36 000 [4].
20
L. Gargouri et al.
Isoleucine, Thréonine, Méthionine
Acides gras polyinsaturés
Longues chaines de Cholestérol
L-Leucine
3 méthylcrotonyl CoA
Métabolites
Enzyme déficiente
(3méthylcrotonyl-CoA carboxylase)
Propionyl COA
3 hydroxy-3-méthylglutaryl CoA
Méthylmalonique COA
Acide acéto-acétique
acétyl CoA
Acide
méthylmalonique
Enzyme déficiente
(Méthylmalonique
-COA mutase)
Cycle de Krebs
Figure 1. Voie du catabolisme de la L-leucine [3]. Le déficit en
3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase occasionne l’accumulation
de certains métabolites détectables dans les urines : 3méthylcrotonylglycine et l’acide hydroxyisovalérique et l’acide
3-méthylcrotonique.
Les formes asymptomatiques sont de plus loin les plus
fréquentes comme le cas du frère ainé de l’observation no 1.
Les formes symptomatiques se révèlent dans la majorité des
cas entre l’âge de quelques mois et l’âge de cinq ans [2,4].
La révélation en période néonatale existe mais elle est assez
rare [5].
La présentation clinique est très variée allant des formes
asymptomatiques jusqu’aux formes graves menaçant la vie
[2,6]. Elle peut être à type de vomissements récurrents
avec diarrhée comme le cas de notre observation, léthargie, hypotonie, syndrome de Reye, encéphalopathie, retard
de croissance, épilepsie et coma comme le cas de son frère
[6,7]. Les vomissements sont liés à une toxicité neurologique
suite à une intoxication endogène par les produits cumulés
en amont du déficit enzymatique.
Les poussées sont caractérisées par une acidose métabolique, une cétonurie et une hypoglycémie [2].
Par contre, lorsqu’il s’agit d’une AMM, l’acidose métabolique est associée à une cétonurie importante [1,2,8].
Il s’agit d’un déficit de la méthylmalonique-COA mutase,
enzyme commune au catabolisme des valine, isoleucine,
méthionine et thréonine transformant le méthylmalonate en
succinate, entraînant une accumulation d’acide organique
(Fig. 2) [1,8,9]. C’est une maladie héréditaire rare avec une
prévalence à 1/50 000, de transmission autosomique récessive [2].
La maladie se révèle la plus part du temps dés la période
néonatale ou dans les premières années de la vie par un
retard psychomoteur, des accès d’acidocétose profonde, des
troubles digestifs sévères (vomissements, déshydratation)
et des troubles de la conscience (hypotonie généralisée,
coma). La présence d’acidose, cétose, hyperammoniémie,
hyperglycémie et neutropénie peut suggérer un diagnostic possible d’AMM [8,10,11]. L’association d’acidocétose et
d’une hyperglycémie a fait évoquer l’AMM dans le cas de
notre patiente.
Une atteinte rénale peut révéler ou être une complication de la maladie [8]. Dans le cas de l’observation no 2,
une insuffisance rénale a fait partie du tableau initial de la
maladie.
Figure 2. Réaction catalysée par methylmalonyl-CoA mutase [9] :
methylmalonyl-CoA est dérivé à partir du propionyl-CoA qui se
forme suite au catabolisme de l’isoleucine, threonine, methionine,
les acides gras polyinsaturés et le cholestérol. MethylmalonylCoA mutase transforme le methylmalonyl-CoA en succinyl-CoA
qui entrera dans le cycle de Krebs. Le déficit de l’enzyme
methylmalonique-CoA mutase entraîne l’acidurie methylmalonique.
Le diagnostic des aciduries organiques est porté devant
un profil caractéristique à la chromatographie des acides
organiques urinaires qui montre un taux élevé de 3méthylcrotonylglycine et de l’acide hydroxyisovalérique lors
du déficit en 3MCC [2,4] et une accumulation d’acide
méthylmalonique, 3-hydroxypropionique et méthylcitrique
dans l’AMM [2,10,11]. La CAA montre une hyperglycinémie
dans l’AMM. Il y a généralement une hypocarnitinémie [2].
L’analyse du profil des acyls carnitines dans le sang constitue
aussi un outil diagnostique.
La mesure de l’activité enzymatique constitue une autre
méthode du diagnostic spécifique avec la mise en évidence
d’une diminution de l’activité l’enzyme déficiente [1]. La
biologie moléculaire constitue aussi une aide pour la confirmation diagnostique et pour essayer de déterminer une
relation génotype-phénotype [3]. Le diagnostic anténatal
est possible par l’analyse de l’activité enzymatique dans le
liquide amniotique ou dans les villosités choriales ou par la
génétique moléculaire [1].
La prise en charge thérapeutique repose sur un régime
hypoprotidique apportant 0,5 à 1,5 g/kg par jour de protide
à poursuivre à vie et une supplémentation par L-carnitine
par voie orale à la dose de 50 à 100 mg/kg par jour [2,4,11].
La prévention des accès aiguës nécessite l’éviction de
tout catabolisme en obtenant un apport calorique glucidolipidique suffisant. Les parents doivent être éduqués afin
d’éviter le jeun en assurant des repas réguliers comportant
systématiquement des sucres lents. La coopération solide
entre les parents, le diététicien et le médecin est nécessaire dans le suivi de ces patients. L’intérêt de faire des
entretiens prolongés avec les parents est très important afin
de leur expliquer la maladie et ses modalités thérapeutiques
dans le but de faire leur éducation thérapeutique pour une
meilleure compliance au régime hypoprotidique tout en évitant les carences nutritionnelles et vitaminiques. En cas de
décompensation aigue, une épuration extra rénale devient
Anomalies du catabolisme des acides aminés
nécessaire afin d’éliminer les substances toxiques endogènes cumulées en amont du déficit enzymatique [2,4,11].
Concernant l’AMM, de rares cas à début néonatal peuvent répondre à la vitamine B12 puisqu’elle
représente le cofacteur de l’enzyme méthylmalonyl-CoA
mutase [8,11].
Le pronostic des aciduries organiques est variable
d’une maladie à une autre. La 3-méthylcrotonyl glycinurie est une maladie de bon pronostic avec un
traitement relativement simple alors que les formes
néonatales d’AMM sont plus graves [4,12]. Leur
pronostic dépond souvent de la précocité du diagnostic d’où l’importance de les évoquer rapidement
afin de débuter immédiatement le régime hypoprotidique [2,4,10,11]. Un diagnostic tardif assombri
le pronostic comme c’était le cas de l’observation
no 2 puisque le diagnostic d’AMM était retardé de
quatre jours ce qui a amené à un décès rapide de
l’enfant.
L’évolution des formes à début néonatal est plus
sévère et elle est marquée par la survenue de plusieurs décompensations aigues suite à des infections
intercurrentes en plus des problèmes nutritionnels avec
un retard de croissance et des séquelles neurologiques
[2,4,6,12,13].
En conclusion, les anomalies du catabolisme des acides
aminés à chaîne ramifiée sont des maladies héréditaires
rares. Leur présentation clinique est polymorphe pouvant débuter sur un mode aigu ou chronique. Il est
très important de pratiquer une chromatographie des
acides aminés organiques urinaires devant des vomissements itératifs non expliqués par une pathologie digestive.
Le traitement est surtout nutritionnel. Des études de
recherche pharmaceutiques sont nécessaires afin d’élucider
des traitements spécifiques à ce type de pathologie. Des
études préliminaires sur les hépatocytes humains et des
modèles animaux atteints d’AMM suggèreraient un bénéfice potentiel de la thérapie génique. Ces études sont en
cours afin de voir l’effet de cette thérapeutique sur les
patients essentiellement sur les complications à long terme
[14].
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
21
Références
[1] Seashore MR. The organic acidemias: an overview. In: Pagon
RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens k, editors. GeneReviews
(Internet). Seattle (WA): University of Washington; 2009
[1993—2001 June 27 (updated 2009 Dec 22)].
[2] Ogier de Baulny H, Saudubray JM. Branched chain organic acidurias. Semin Neonatol 2002;7:65—74.
[3] Baumgartner MR, Almashanu S, Suormala T, Obie C, Cole
RN, Packman S, et al. The molecular basis of human
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. J Clin Invest
2001;107:495—504.
[4] Arnold GL, Koeberl DD, Matern D, Barshop B, Braverman
N, Burtonand B, et al. A Delphi-based consensus clinical
practice protocol for the diagnosis and management of 3methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency. Mol Genet Metab
2008;93:363—70.
[5] Murayama K, Kimura M, Yamaguchi S, Shinka T, Kodama K.
Isolated 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency in a 15year-old girl. Brain Dev 1997;19:303—5.
[6] Ficicioglu C, Payan I. 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase
deficiency: metabolic decompensation in a noncompliant
child detected through newborn screening. Pediatrics
2006;118:2555—6.
[7] Dirik E, Yiş U, Paşaoğlu G, Chambaz C, Baumgartner M. Recurrent attacks of status epilepticus as predominant symptom
in 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. Brain Dev
2008;30:218—20.
[8] Van Gosen L. Organic acidemias: a methylmalonic and propionic focus. J Pediatr Nurs 2008;23:225—33.
[9] Manoli I, Venditti CP. Methylmalonic Acidemia. In: Pagon
RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens k, editors. GeneReviews
(Internet). Seattle (WA): University of Washington; 2010
[1993—2005 Aug 16 (updated 2010 Sep 28)].
[10] Shapira SK, Ledley FD, Rosenblatt DS, Levy HL. Ketoacidotic
crisis as a presentation of mild (‘‘benign’’) methylmalonic acidemia. J Pediatr Nurs 1991;119:80—4.
[11] Zwickler T, Lindner M, Aydin HI, Baumgartner MR, Bodamer
OA, Burlina AB, et al. Diagnostic work-up and management
of patients with isolated methylmalonic acidurias in European
metabolic centres. J Inherit Metab Dis 2008;31:361—7.
[12] Hörster F, Garbade SF, Zwickler T, Aydin HI, Bodamer OA, Burlina AB, et al. Prediction of outcome in isolated methylmalonic
acidurias: combined use of clinical and biochemical parameters. J Inherit Metab Dis 2009;32:630—9.
[13] Cosson MA, Benoist JF, Touati G, Déchaux M, Royer N, Grandin
L, et al. Long-term outcome in methylmalonic aciduria: a series
of 30 French patients. Mol Genet Metab 2009;97:172—8.
[14] Chandler RJ, Venditti CP. Long-term rescue of a lethal murine
model of methylmalonic acidemia using adeno-associated viral
gene therapy. Mol Ther 2010;18:11—6.