Anomalies du catabolisme des acides aminés à chaine ramifiée

Journal de pédiatrie et de puériculture (2012) 25, 18—21
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
CAS CLINIQUE
Anomalies du catabolisme des acides aminés à
chaine
ramifiée révélées par des vomissements :
à
propos de deux observations pédiatriques
Branched chain organic acidurias revealed by vomiting. About two pediatric
cases
L.
Gargouria,∗, R. Chabchoub Ben Abdallaha,
F.
Turkia, L. Mnifb, N. Ben Halimaa, A. Ben Chidac,
H.
Azzouzc, M.F. Ben Dridic, N. Tahrib, A. Mahfouda
aService
de pédiatrie, urgence et réanimation pédiatriques, CHU Hédi Chaker, route El Ain,
Km
0,5, 3029, Sfax, Tunisie
bService
de gastroentérologie, hôpital Hédi Chaker, Sfax, Tunisie
cService
de pédiatrie et de maladies métaboliques, hôpital La Rabta, Tunis, Tunisie
Rec¸u
le 9 septembre 2011 ; accepté le 16 novembre 2011
MOTS CLÉS
Acidurie
métabolique
;
3-méthylcrotonylgly-
cinurie
;
Acidurie
methylmalonique
;
Vomissement
;
Enfant
KEYWORDS
Branched chain
organic
acidurias;
Introduction
Les vomissements peuvent être secondaires à des causes très diverses. Ils orientent
vers
une maladie métabolique lorsqu’ils sont associés à une consanguinité, une notion
d’intervalle
libre, une détresse respiratoire ou des troubles neurologiques à type
d’altération
de l’état de conscience, convulsion ou hypotonie [1].
Nous
rapportons les cas d’une fille de trois ans et demi présentant des vomissements
cycliques
dont la recherche étiologique a révélé un déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA car-
boxylase
(3MCC) et d’un nouveau-né de dix ours consultant pour des vomissements itératifs
avec
une altération secondaire de l’état de conscience révélant une acidurie methylma-
lonique
(AMM).
Observation no1
Une fille de trois ans et demi était hospitalisée pour des vomissements incoercibles évo-
luant
depuis 24 heures avec refus alimentaire total. L’enfant est né à terme avec un poids
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : [email protected] (L. Gargouri).
0987-7983/$
— see front matter © 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.jpp.2011.11.001

Anomalies du catabolisme des acides aminés 19
3-methylcrotonylgly-
cinuria;
Methylmalonic
aciduria;
Vomiting;
Child
de
naissance à 3 kg. Ses parents cousins sont germains. Son
frère
était décédé à l’âge de deux ans huit mois dans un
tableau
de vomissements avec coma. Un autre frère et deux
sœurs
étaient en bonne santé.
La
patiente avait présenté depuis l’âge de deux ans dix
mois,
trois épisodes de troubles digestifs à type de vomisse-
ments
incoercibles associés parfois à une diarrhée et un état
de
déshydratation avec une somnolence et une hypotonie
généralisée
s’améliorant après une perfusion intraveineuse
par
du sérum glucosé à 5 %. L’enfant avait un bon dévelop-
pement
psychomoteur. Elle avait un poids à 13 kg à −1,5
DS
et
une taille à 89 cm à −1,5
DS. L’examen clinique entre les
épisodes
était sans particularité.
La
recherche étiologique a éliminé une pathologie diges-
tive
avec une écho-doppler abdominale normale et un
transit
œsogastroduodénal normal. Le fond d’œil était nor-
mal.
Devant
ces vomissements cycliques, les antécédents
familiaux
et la négativité de la recherche étiologique
entreprise
jusque là, une maladie métabolique était forte-
ment
suspectée. Lors d’un nouvel épisode de vomissements
cycliques,
le gaz du sang artériel a montré une aci-
dose
métabolique compensée avec PH à 7,4 et HCO3-
à
14 mmol/L avec une hyperammoniémie à 144 ␮mol/L
et
une discrète cétonurie à la bandelette urinaire. La
chromatographie
des acides organiques dans les urines
a
révélé une accumulation massive de l’acide hydroxy-
valérique
et du 3-méthylcrotonylglycine en faveur d’une
acidurie
3-méthylcrotonyl glycinurie due à un déficit en 3-
méthylcrotonyl
CoA carboxylase.
L’enfant
était mise sous un traitement diététique se
basant
sur un régime pauvre en protéine avec une sup-
plémentation
en L-Carnitine par voie orale à la dose de
100
mg/kg par jour.
Le
recul actuel est de six mois. L’enfant a une croissance
correcte
et un développement physique et mental satisfai-
sant.
Elle n’a refait aucune décompensation.
Un
dépistage par chromatographie des acides organiques
urinaires
a été effectué pour la fratrie révélant deux sœurs
indemnes
et un frère âgé de 16 ans, asymptomatique, pré-
sentant
une acidurie 3-méthylcrotonyl glycinurie. Il a été
mis
sous régime alimentaire adapté avec un suivi médical
rapproché.
Observation no2
Un nouveau-né de sexe féminin, âgée de dix jours, a été hos-
pitalisée
pour des vomissements répétitifs évoluant depuis
quatre
jours. L’enfant est née à terme par voie basse avec
un
poids de naissance à 3,150 kg. Ses parents ne sont pas
consanguins
et ont eu un garc¸on décédé à l’âge de six jours
dans
un tableau de détresse respiratoire et neurologique non
étiqueté.
De plus, la mère a eu un avortement.
L’examen
à l’admission trouve un nouveau-né hypotro-
phique
avec un poids à 2,500 kg, dyspnéique avec des signes
de
lutte respiratoire. L’examen neurologique trouve une
hyporéactivité
avec une hypotonie axiale et périphérique.
L’auscultation
cardiaque était normale et les pouls péri-
phériques
sont présents et symétriques. La radiographie du
thorax
et l’échographie abdominale étaient normales.
Une
cause infectieuse a été éliminée (GB à
5650
éléments/mm3,
CRP négative, ECBU normal et
ponction
lombaire normale).
Une
anémie normochrome normocytaire a été mise en
évidence
avec Hb à 9 g/dL. L’ionogramme sanguin était nor-
mal.
La fonction rénale était altérée (urée à 36 mmol/L ;
créatinémie
à 312 ␮mol/L). La glycémie était élevée à
10
mmol/L, avec à la bandelette urinaire une glycosu-
rie
à deux croix et une cétonurie à deux croix. Le GDS
a
révélé une acidose métabolique (pH à 6,8, PCO2 à
5
mmHg, PO2 à 189 mmHg et HCO3−à 1 mmol/L) asso-
ciée
à un trou anionique supérieur à 16. Devant cette
acidocétose
avec hyperglycémie, le nouveau-né a été
mis
sous insulinothérapie compliquée rapidement d’une
hypoglycémie.
Devant
les antécédents familiaux, l’apparition de la
symptomatologie
après un intervalle libre de six jours,
la
cétonurie, la glycosurie et l’acidose métabolique, une
maladie
métabolique a été fortement évoquée. La chro-
matographie
des acides organiques urinaires a révélé une
accumulation
urinaire de l’acide méthylmalonique. Le diag-
nostic
retenu était donc une AMM.
L’évolution
a été marquée par une aggravation rapide
de
l’état neurologique avec installation d’un coma. Le
nouveau-né
est décédé le lendemain de son admission.
Discussion
Les aciduries métaboliques sont des pathologies du
métabolisme
intermédiaire pour lesquelles il existe une
accumulation
d’acide carboxyliques [1,2].
La
3-méthylcrotonyl glycinurie est un désordre méta-
bolique
secondaire au déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA
carboxylase
(3MCC). Il affecte une des étapes du catabo-
lisme
de la L-leucine (Fig. 1) [2,3]. La fréquence dans le
monde
est estimée à 1/36 000 [4].

20 L. Gargouri et al.
L-Leucine
3 méthylcroton
yl CoA Métabolit es
Enzyme déficient e
(3méthylcrotonyl-CoA ca
rboxylase )
3 hydroxy-3-méthylglutaryl CoA
Acide
acéto-acétique acétyl CoA
Figure 1. Voie du catabolisme de la L-leucine [3]. Le déficit en
3-méthylcrotonyl-CoA
carboxylase occasionne l’accumulation
de
certains métabolites détectables dans les urines : 3-
méthylcrotonylglycine
et l’acide hydroxyisovalérique et l’acide
3-méthylcrotonique.
Les formes asymptomatiques sont de plus loin les plus
fréquentes
comme le cas du frère ainé de l’observation no1.
Les
formes symptomatiques se révèlent dans la majorité des
cas
entre l’âge de quelques mois et l’âge de cinq ans [2,4].
La
révélation en période néonatale existe mais elle est assez
rare
[5].
La
présentation clinique est très variée allant des formes
asymptomatiques
jusqu’aux formes graves menac¸ant la vie
[2,6].
Elle peut être à type de vomissements récurrents
avec
diarrhée comme le cas de notre observation, léthar-
gie,
hypotonie, syndrome de Reye, encéphalopathie, retard
de
croissance, épilepsie et coma comme le cas de son frère
[6,7].
Les vomissements sont liés à une toxicité neurologique
suite
à une intoxication endogène par les produits cumulés
en
amont du déficit enzymatique.
Les
poussées sont caractérisées par une acidose métabo-
lique,
une cétonurie et une hypoglycémie [2].
Par
contre, lorsqu’il s’agit d’une AMM, l’acidose méta-
bolique
est associée à une cétonurie importante [1,2,8].
Il
s’agit d’un déficit de la méthylmalonique-COA mutase,
enzyme
commune au catabolisme des valine, isoleucine,
méthionine
et thréonine transformant le méthylmalonate en
succinate,
entraînant une accumulation d’acide organique
(Fig.
2) [1,8,9]. C’est une maladie héréditaire rare avec une
prévalence
à 1/50 000, de transmission autosomique réces-
sive
[2].
La
maladie se révèle la plus part du temps dés la période
néonatale
ou dans les premières années de la vie par un
retard
psychomoteur, des accès d’acidocétose profonde, des
troubles
digestifs sévères (vomissements, déshydratation)
et
des troubles de la conscience (hypotonie généralisée,
coma).
La présence d’acidose, cétose, hyperammoniémie,
hyperglycémie
et neutropénie peut suggérer un diagnos-
tic
possible d’AMM [8,10,11]. L’association d’acidocétose et
d’une
hyperglycémie a fait évoquer l’AMM dans le cas de
notre
patiente.
Une
atteinte rénale peut révéler ou être une complica-
tion
de la maladie [8]. Dans le cas de l’observation no2,
une
insuffisance rénale a fait partie du tableau initial de la
maladie.
Isole uci ne, Thréonine, Méthionine
Aci
des gras polyinsaturés
Lon
gues chai nes de Cholesté rol
Propion
yl COA
Méthylmal
onique COA Aci
de
méthylmalonique
Enzyme déficiente
(Méthylmalonique
-COA mutase)
Cycle d
e Krebs
Figure 2. Réaction catalysée par methylmalonyl-CoA mutase [9] :
methylmalonyl-CoA
est dérivé à partir du propionyl-CoA qui se
forme
suite au catabolisme de l’isoleucine, threonine, methionine,
les
acides gras polyinsaturés et le cholestérol. Methylmalonyl-
CoA
mutase transforme le methylmalonyl-CoA en succinyl-CoA
qui
entrera dans le cycle de Krebs. Le déficit de l’enzyme
methylmalonique-CoA
mutase entraîne l’acidurie methylmalo-
nique.
Le diagnostic des aciduries organiques est porté devant
un
profil caractéristique à la chromatographie des acides
organiques
urinaires qui montre un taux élevé de 3-
méthylcrotonylglycine
et de l’acide hydroxyisovalérique lors
du
déficit en 3MCC [2,4] et une accumulation d’acide
méthylmalonique,
3-hydroxypropionique et méthylcitrique
dans
l’AMM [2,10,11]. La CAA montre une hyperglycinémie
dans
l’AMM. Il y a généralement une hypocarnitinémie [2].
L’analyse
du profil des acyls carnitines dans le sang constitue
aussi
un outil diagnostique.
La
mesure de l’activité enzymatique constitue une autre
méthode
du diagnostic spécifique avec la mise en évidence
d’une
diminution de l’activité l’enzyme déficiente [1]. La
biologie
moléculaire constitue aussi une aide pour la confir-
mation
diagnostique et pour essayer de déterminer une
relation
génotype-phénotype [3]. Le diagnostic anténatal
est
possible par l’analyse de l’activité enzymatique dans le
liquide
amniotique ou dans les villosités choriales ou par la
génétique
moléculaire [1].
La
prise en charge thérapeutique repose sur un régime
hypoprotidique
apportant 0,5 à 1,5 g/kg par jour de protide
à
poursuivre à vie et une supplémentation par L-carnitine
par
voie orale à la dose de 50 à 100 mg/kg par jour [2,4,11].
La
prévention des accès aiguës nécessite l’éviction de
tout
catabolisme en obtenant un apport calorique glucido-
lipidique
suffisant. Les parents doivent être éduqués afin
d’éviter
le jeun en assurant des repas réguliers comportant
systématiquement
des sucres lents. La coopération solide
entre
les parents, le diététicien et le médecin est néces-
saire
dans le suivi de ces patients. L’intérêt de faire des
entretiens
prolongés avec les parents est très important afin
de
leur expliquer la maladie et ses modalités thérapeutiques
dans
le but de faire leur éducation thérapeutique pour une
meilleure
compliance au régime hypoprotidique tout en évi-
tant
les carences nutritionnelles et vitaminiques. En cas de
décompensation
aigue, une épuration extra rénale devient

Anomalies du catabolisme des acides aminés 21
nécessaire afin d’éliminer les substances toxiques endo-
gènes
cumulées en amont du déficit enzymatique [2,4,11].
Concernant
l’AMM, de rares cas à début néona-
tal
peuvent répondre à la vitamine B12 puisqu’elle
représente
le cofacteur de l’enzyme méthylmalonyl-CoA
mutase
[8,11].
Le
pronostic des aciduries organiques est variable
d’une
maladie à une autre. La 3-méthylcrotonyl gly-
cinurie
est une maladie de bon pronostic avec un
traitement
relativement simple alors que les formes
néonatales
d’AMM sont plus graves [4,12]. Leur
pronostic
dépond souvent de la précocité du diag-
nostic
d’où l’importance de les évoquer rapidement
afin
de débuter immédiatement le régime hypopro-
tidique
[2,4,10,11]. Un diagnostic tardif assombri
le
pronostic comme c’était le cas de l’observation
no2
puisque le diagnostic d’AMM était retardé de
quatre
jours ce qui a amené à un décès rapide de
l’enfant.
L’évolution
des formes à début néonatal est plus
sévère
et elle est marquée par la survenue de plu-
sieurs
décompensations aigues suite à des infections
intercurrentes
en plus des problèmes nutritionnels avec
un
retard de croissance et des séquelles neurologiques
[2,4,6,12,13].
En
conclusion, les anomalies du catabolisme des acides
aminés
à chaîne ramifiée sont des maladies héréditaires
rares.
Leur présentation clinique est polymorphe pou-
vant
débuter sur un mode aigu ou chronique. Il est
très
important de pratiquer une chromatographie des
acides
aminés organiques urinaires devant des vomisse-
ments
itératifs non expliqués par une pathologie digestive.
Le
traitement est surtout nutritionnel. Des études de
recherche
pharmaceutiques sont nécessaires afin d’élucider
des
traitements spécifiques à ce type de pathologie. Des
études
préliminaires sur les hépatocytes humains et des
modèles
animaux atteints d’AMM suggèreraient un béné-
fice
potentiel de la thérapie génique. Ces études sont en
cours
afin de voir l’effet de cette thérapeutique sur les
patients
essentiellement sur les complications à long terme
[14].
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation
avec cet article.
Références
[1] Seashore MR. The organic acidemias: an overview. In: Pagon
RA,
Bird TC, Dolan CR, Stephens k, editors. GeneReviews
(Internet).
Seattle (WA): University of Washington; 2009
[1993—2001
June 27 (updated 2009 Dec 22)].
[2]
Ogier de Baulny H, Saudubray JM. Branched chain organic aci-
durias.
Semin Neonatol 2002;7:65—74.
[3] Baumgartner
MR, Almashanu S, Suormala T, Obie C, Cole
RN,
Packman S, et al. The molecular basis of human
3-methylcrotonyl-CoA
carboxylase deficiency. J Clin Invest
2001;107:495—504.
[4]
Arnold GL, Koeberl DD, Matern D, Barshop B, Braverman
N,
Burtonand B, et al. A Delphi-based consensus clinical
practice
protocol for the diagnosis and management of 3-
methylcrotonyl
CoA carboxylase deficiency. Mol Genet Metab
2008;93:363—70.
[5]
Murayama K, Kimura M, Yamaguchi S, Shinka T, Kodama K.
Isolated
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency in a 15-
year-old
girl. Brain Dev 1997;19:303—5.
[6]
Ficicioglu C, Payan I. 3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase
deficiency:
metabolic decompensation in a noncompliant
child
detected through newborn screening. Pediatrics
2006;118:2555—6.
[7]
Dirik E, Yis¸ U, Pas¸ao˘ glu G, Chambaz C, Baumgartner M. Recur-
rent
attacks of status epilepticus as predominant symptom
in
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. Brain Dev
2008;30:218—20.
[8]
Van Gosen L. Organic acidemias: a methylmalonic and propio-
nic
focus. J Pediatr Nurs 2008;23:225—33.
[9]
Manoli I, Venditti CP. Methylmalonic Acidemia. In: Pagon
RA,
Bird TC, Dolan CR, Stephens k, editors. GeneReviews
(Internet).
Seattle (WA): University of Washington; 2010
[1993—2005
Aug 16 (updated 2010 Sep 28)].
[10]
Shapira SK, Ledley FD, Rosenblatt DS, Levy HL. Ketoacidotic
crisis
as a presentation of mild (‘‘benign’’) methylmalonic aci-
demia.
J Pediatr Nurs 1991;119:80—4.
[11]
Zwickler T, Lindner M, Aydin HI, Baumgartner MR, Bodamer
OA,
Burlina AB, et al. Diagnostic work-up and management
of
patients with isolated methylmalonic acidurias in European
metabolic
centres. J Inherit Metab Dis 2008;31:361—7.
[12]
Hörster F, Garbade SF, Zwickler T, Aydin HI, Bodamer OA, Bur-
lina
AB, et al. Prediction of outcome in isolated methylmalonic
acidurias:
combined use of clinical and biochemical parame-
ters.
J Inherit Metab Dis 2009;32:630—9.
[13]
Cosson MA, Benoist JF, Touati G, Déchaux M, Royer N, Grandin
L,
et al. Long-term outcome in methylmalonic aciduria: a series
of
30 French patients. Mol Genet Metab 2009;97:172—8.
[14]
Chandler RJ, Venditti CP. Long-term rescue of a lethal murine
model
of methylmalonic acidemia using adeno-associated viral
gene
therapy. Mol Ther 2010;18:11—6.