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2016-2017 Canaux potassiques
Canaux potassiques
– UE X : Pharmacologie –
Semaine : n°21 (du 27/02/17 au
03/03/17)
Date : 27/02/2017
Heure : de 10h30 à
12h00 Professeur : Pr. Gressier
Binôme : n°67 Correcteur : n°83
Remarques du professeur (Diapos disponibles, Exercices sur le campus, Conseils, parties importantes
à retenir, etc.)
PLAN DU COURS
I) Structure des canaux potassiques
II) Différents types de canaux potassique
A) Canaux potassiques voltages dépendants
B) Canaux potassiques calcium dépendants
1) Canaux BK Ca2+
2) Canaux SK Ca2+
3) Canaux IK Ca2+
C) Canaux potassiques ATP-dépendants
D) Canaux potassiques couplés à l'acétylcholine
E) Canaux potassique activés par sodium
III) Conséquence de l'ouverture des canaux potassiques
IV) Médicaments activateurs de canaux potassiques : ACP
A) Pharmacologie moléculaire du Nicorandil
1) Action au niveau des cellules musculaires lisses
2) Action au niveau des cellules cardiaques
3) Action due au groupement NO2 : effet nitré
4) Action sur d'autres tissus ?
B) Effets pharmacologiques du Nicorandil
C) Autre ACP : Diazoxide : Proglicem*
D) Activateur de canaux potassiques voltages dépendants Kv7
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V) Antagonistes de canaux potassiques
A) Anti-arythmiques
Vernakalant : Brivaness*
1) Amiodarone : Cordarone*
2) Dronédarone : Multaq*
B) Sulfamides hypoglycémiants
VI) Toxines bloquantes de canaux potassiques
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I) Structure des canaux potassiques
Ce sont des canaux formés de protéines. Ils doivent canaliser le flux ionique transmembranaire en formant des
pores hydrophiles où les ions vont diffuser de façon passive.
Ces pores hydrophiles ont deux propriétés :
•s'ouvrir ou se fermer de façon rapide en réponse aux signaux biologiques
•d'être perméables à certains ions et imperméables à d'autres, ici ils seront perméables au potassium. C'est
une propriété de sélectivité ionique.
Les canaux potassiques voltages dépendants sont formés de 4 sous unités identiques alpha qui sont des protéines.
Elles ont un domaine transmembranaire constitué de 6 hélices alpha transmembranaires nommées S1 à S6.
On peut avoir un certain nombre de variants qui vont différer au niveau des extrémités NH2 ou COH terminal.
Dans la structure ionique le segment S4 est à l'origine de la dépendance au voltage (donc de l'ouverture du canal) :
c'est un changement brusque du potentiel qui fait tourner les hélices alpha chargées positivement, ce qui entraîne
un changement de conformation qui va être responsable de l'ouverture du
canal potassique.
Les deux extrémités NH2 et CHO terminal se trouve du même coté en
intracellulaire.
Le pore sélectif aux ions potassium va être délimité par un petit nombre de
résidus disposés en feuillet bêta et sous forme d'une boucle intra-
membranaire entre les segments S5 et S6.
D'autres canaux potassiques ont des structures semblables mais sont formés de sous-unités alpha qui comportent
seulement 2 ou 4 hélices transmembranaires.
Exemple : les canaux potassiques ATP-dépendants ont seulement 2 hélices alpha.
II) Différents types de canaux potassiques
Ils diffèrent en fonction de leur répartition tissulaire, leur physiologie, ou de leur mode d'activation possible
(voltage, ions calcium ou sodium, ATP, par couplage à des récepteurs membranaires à protéine G)
A) Canaux potassiques voltages dépendants
Il sont mis en jeu par les variations de potentiel membranaire. Ils sont impliqués dans les phénomènes de
repolarisation membranaire après une dépolarisation. Le potassium sort des cellules, ce qui entraîne une perte
de charge positive intracellulaire ce qui conduit le potentiel de membrane à une repolarisation.
Ces canaux potassiques sont très nombreux, on trouve différentes familles avec une localisation variable qui va de
Kv1 à Kv12, on peut les retrouver dans les muscles squelettiques, neurones, cœur, vessie, fibres musculaires lisses
intestinales.
Certain de ces canaux sont à activation ou inactivation rapide, les autres c'est le contraire ils sont à activation et
inactivation beaucoup plus lente, d'autres sont à ouverture retardées mais qui va se prolonger.
Ces canaux contribuent au courant potassique sortant.
B) Canaux potassiques calcium dépendants
Ils sont contrôlés par la concentration intracytosolique en calcium, quelque soit l'origine du calcium (lié aux
canaux calciques membranaires, ou aux pompes échangeuses de calcium ou du calcium qui provient du relargage
du réticulum endoplasmique).
Ils vont s'ouvrir en cas d'augmentation de la concentration cytosolique en calcium. En fonction de la conductance
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on va distinguer des canaux :
1) Canaux BK calcium
Ils sont à forte conductance potassique, on les retrouve au niveau des muscles squelettiques, neurones, fibres
musculaires lisses intestinales et des bronches, des vaisseaux et de cellules sécrétoires.
Ils assurent la phase de repolarisation du potentiel d'action, ils sont activés par l'augmentation du taux de
calcium cytosolique mais également par le voltage.
2) Canaux SK-calcium
Ils ont une faible conductance potassique. Ils sont retrouvés dans les muscles squelettiques, certains vaisseaux et
la vessie.
À la différence des BK calcium ils ont une sensibilité très faible au voltage. Ils sont activés par le calcium via la
calmoduline. Ils ont un rôle dans les phénomènes d’hyper-polarisation très retardée.
La D-tubocurarine (fait partie du curare) est un bloqueur sélectif de ce type canal.
3) Canaux IK-calcium
Ils ont une conductance potassique intermédiaire. On les retrouve dans les parois de certains vaisseaux. Ils sont
faiblement activés par le voltage et activés par l'intermédiaire de la calmoduline. Leur rôle est de maintenir un
potentiel de repos membranaire.
C) Canaux potassiques ATP dépendants
Ils sont formés de sous unités alpha appelées TYR associées à des sous-unités appelées SUR (sulfonyl urée
récepteurs).
Ce sont des canaux de rectification entrant. Leur ouverture et fermeture sont régulés par le taux d'ATP
intracellulaire et par le rapport ATP/ADP → Ils s'ouvrent en cas de forte diminution intracellulaire en ATP et vont
se fermer en cas d'augmentation de la concentration intracellulaire en ATP.
On les retrouvent au niveau des cellules cardiaques, des cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas, des
cellules musculaires lisses des parois des vaisseaux, dans les muscles squelettiques et dans le cerveau.
À faible concentration d'ATP, ces canaux potassiques sont ouverts, la cellule est hyper-polarisée et va s'opposer à
la dépolarisation.
Rôles des canaux potassiques ATP-dépendants :
•Au niveau cérébral ou cardiaque, ils vont avoir un effet protecteur contre les phénomènes d'ischémie.
C'est un effet protecteur par hyperpolarisation qui va inhiber une entrée massive de calcium à travers les
canaux calciques voltages dépendants et qui donc va s'opposer à l'activité contractile ce qui donc préserve
le taux d'ATP intracellulaire.
•Au niveau des cellules musculaires lisses des vaisseaux, ces canaux potassiques ATP-dépendants vont
jouer un rôle dans le contrôle du tonus musculaire par hyperpolarisation membranaire et relaxation des
cellules musculaires lisses.
•Au niveau du pancréas, ils interviennent dans les mécanismes de sécrétion de l'insuline.
D) Canaux potassiques couplés à l'acétylcholine
Ils sont donc couplés à un récepteur membranaire lié à une protéine G.
C'est un canal potassique localisé au niveau du cœur et qui est ouvert au potentiel de repos.
Il est activé par une protéine Gi suite à la liaison de l'acétylcholine à un récepteur muscarinique M2 situé au niveau
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des cellules du myocarde.
Il est responsable des effets chronotropes - (rythme cardiaque diminué) et dromotrope - (conductivité qui est
diminuée)
E) Canal potassique activé par le sodium
Il est localisé dans les neurones et dans les cellules cardiaques. C'est un canal à forte conductance potassique,
l'augmentation du sodium va activé le courant sortant du potassium.
III) Conséquence de l'ouverture des canaux potassiques
Quelque soit le mécanisme déclenchant un pic, en règle générale l'ouverture de canaux potassiques entraîne une
sortie du potassium de la cellule, accompagné d'une hyper-polarisation membranaire. Les cellules deviennent
moins excitables, ce qui freine la pénétration de plusieurs cations et en particulier du calcium au travers de canaux
calciques voltages dépendants. Il y a donc :
•diminution de la teneur intracellulaire en calcium ce qui induit une relaxation des cellules musculaires
lisses vasculaires
•une diminution de la période réfractaire au niveau du cœur
•un certain nombre d'effets variables au niveau de tissus sécrétoires comme le pancréas.
D'un point de vue pathologique, on va distinguer :
Le retard à l'ouverture ou une ouverture prolongée : tout retard à leur ouverture conduit à une dépolarisation
membranaire qui est maintenue. Conséquence au niveau des fibres musculaires lisses : cette dépolarisation
maintenue peut entraîner une contraction exagérée de ces fibres musculaires.
Exemple : Cela peut entraîner au niveau des coronaires un spasme coronaire ou au niveau des fibres musculaires
lisses bronchiques une crise d'asthme.
À l'inverse tout ouverture prolongée si c'est au niveau cardiaque, peut entraîner des troubles du rythme cardiaque
et au niveau du pancréas, être responsable d'une diminution de la sécrétion d'insuline qui va être à l'origine d'une
hyperglycémie.
IV) Médicaments activateurs de canaux potassiques : ACP
L'activation des canaux potassiques par ces molécules va entraîner :
•Une augmentation de la sortie de potassium dans la cellule
•Une hyper-polarisation membranaire
•Une diminution de la pénétration de calcium donc une diminution de la concentration intracytosolique en
calcium
•Un processus de relaxation des fibres musculaires
D'un point de vue pharmacologie expérimentale, les activateurs de canaux potassiques vont abolir l'activité
spontanée de certaines fibres musculaires lisses (la veine porte chez le cobaye, la trachée et les fibres lisses au
niveau de la vessie).
Ce profil d'action anti-contracturant (car à chaque fois cela va diminuer la contraction de ces fibres musculaires par
un effet de relaxation) les activateurs de canaux calciques est voisin des antagonistes calciques.
Molécules étudiées comme activateurs de canaux potassiques :
–Le Cromakalim
Il sert de référence dans les activateurs de canaux potassiques.
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