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a mise en évidence d’une corrélation entre, d’une part,
les symptômes cognitifs des démences dégénératives de
type Alzheimer et, d’autre part, les altérations de la neu-
rotransmission cholinergique a conduit à privilégier l’hypothèse
cholinergique dans la stratégie de recherche d’agents thérapeu-
tiques efficaces. Cette piste a conduit à la conception et à la mise
sur le marché de plusieurs inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
dont le principal mécanisme d’action est de restaurer les taux
cérébraux en acétylcholine. Ces médicaments ont prouvé leur
efficacité dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et, pour
certains, dans la démence vasculaire, même si cette efficacité reste
limitée en intensité, pour les symptômes tant cognitifs que non
cognitifs, avec un risque d’échappement thérapeutique (1). Un
gain en efficacité reste donc nécessaire à tous les stades de la
maladie comme la mise au point de stratégies thérapeutiques effi-
caces dans la prise en charge des symptômes non cognitifs.
Si le rôle des altérations de la neurotransmission cholinergique
est essentiel pour rendre compte de la physiopathologie de la
maladie d’Alzheimer, les autres neurotransmetteurs (glutamate,
sérotonine, dopamine, noradrénaline, GABA) jouent également
un rôle, comme en témoignent à la fois leur implication phy-
siologique dans les processus cognitifs et non cognitifs qui sont
perturbés au cours des démences et les modifications de leur
expression et/ou de leur libération au cours des processus
démentiels.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 17 - n° 1 - janvier-février 2003
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PHARMACOLOGIE CLINIQUE
RÉSUMÉ. Si la transmission cholinergique est la principale voie de neurotransmission impliquée dans la physiopathologie et dans le traite-
ment des désordres cognitifs et non cognitifs de la maladie d’Alzheimer, d’autres systèmes de neurotransmission (GABA, glutamate, dopamine,
sérotonine, noradrénaline) ont également été impliqués. Ces systèmes constituent ou pourraient constituer des cibles pharmacologiques pour
le traitement de la maladie d’Alzheimer. La transmission cholinergique interagit avec ces différents systèmes de neurotransmission, en raison
de l’expression présynaptique de récepteurs nicotiniques à leur niveau. L’activation de ces récepteurs nicotiniques présynaptiques pourrait
permettre de moduler les autres voies de neurotransmission altérées au cours de la maladie d’Alzheimer, expliquant l’intérêt potentiel d’agents
pharmacologiques qui possèdent des propriétés d’agoniste des récepteurs nicotiniques.
Mots-clés : Maladie d’Alzheimer - Monoamines - GABA - Glutamate - Récepteur nicotinique.
ABSTRACT. While cholinergic transmission has been described as the main neurobiological pathway involved in both pathophysiology and
treatment of cognitive and non-cognitive symptoms in Alzheimer’s disease, other neurotransmission pathways (GABA, glutamate, dopamine,
serotonin, norepinephrine) are also impaired. Nevertheless, there are interactions between cholinergic transmission and the other pathways,
by action of acetylcholine on nicotinic receptors which are pre-synaptically expressed within these different pathways. Activation of pre-synap-
tic nicotinic receptors could modulate the non-cholinergic pathways involved in Alzheimer’s disease explaining the potential interest of
pharmacological agents with properties of nicotinic agonists.
Keywords : Alzheimer’s disease - Monoamines - GABA - Glutamate - Nicotinic receptors.
*EA1046-laboratoire de pharmacologie, faculté de médecine, 59045 Lille Cedex.
[1] Article publié avec le concours du Laboratoire Janssen Cilag.
Maladie d’Alzheimer :
au-delà de la seule hypothèse cholinergique[1]
Autres systèmes de neurotransmission et modulation des récepteurs nicotiniques
Alzheimer disease : beyond cholinergic hypothesis alone.
Modulation of other neurotransmission pathways by nicotinic receptor
! R. Bordet*
L

Ces voies de neurotransmission constituent autant de cibles
pharmacologiques supplémentaires pour le traitement de la
maladie d’Alzheimer, dans ses composantes symptomatiques
tant cognitives que non cognitives. Cette modulation pourrait
être directe et se faire par des agents spécifiques existants ou à
concevoir. Elle pourrait être indirecte, via la modulation des
voies cholinergiques, en raison des interactions nombreuses
entre la transmission cholinergique et les autres voies de neuro-
transmission, en particulier via les récepteurs nicotiniques. Pour
la galantamine, inhibiteur de l’acétycholinestérase, mais éga-
lement agoniste allostérique des récepteurs nicotiniques, cette
propriété pharmacologique supplémentaire pourrait offrir des
avantages en termes d’efficacité thérapeutique.
DÉSORDRES COGNITIFS ET NON COGNITIFS : L’HYPOTHÈSE
CHOLINERGIQUE
D’évolution progressive, la symptomatologie de la maladie
d’Alzheimer est dominée par la survenue de troubles cognitifs,
au premier rang desquels les difficultés mnésiques qui sont asso-
ciées à des troubles des capacités intellectuelles et à une déso-
rientation temporo-spatiale, ainsi qu’à une atteinte des fonc-
tions symboliques et instrumentales (2). Si ces symptômes
cognitifs des démences sous-tendent le handicap des patients
atteints, les désordres non cognitifs qui émaillent l’évolution
clinique de la maladie d’Alzheimer aggravent l’état cognitif
des patients, obèrent la qualité de vie de l’entourage du patient
dément et constituent souvent un des facteurs conduisant à l’ins-
titutionnalisation des patients. Ces désordres non cognitifs sont
d’ordre psychiatrique ou comportemental, et sont souvent inti-
mement liés (3).
Ce spectre symptomatique large observé dans le cours évolu-
tif de la maladie d’Alzheimer est lié à l’existence de lésions
cérébrales diffuses qui s’accompagnent d’une dépopulation
neuronale (diminution d’environ 20 % du nombre de neurones),
d’une réduction d’environ 40 % du nombre de synapses et d’une
diminution du transport axonal expliquant le retentissement au
niveau de la neurotransmission dans les différentes régions céré-
brales touchées. Ces altérations de la neurotransmission sous-
tendent la symptomatologie clinique, qu’elle soit cognitive ou
non cognitive, et constituent des cibles pharmacologiques pour
le traitement symptomatique (4).
L’altération de la neurotransmission cholinergique centrale
constitue la principale voie impliquée dans la physiopatholo-
gie des troubles cognitifs et non cognitifs de la maladie d’Alz-
heimer (figure 1).L’hypothèse cholinergique de la maladie
d’Alzheimer résulte de l’observation que dans le cerveau des
sujets âgés, il existe une diminution de l’acétylcholine corré-
lée à l’existence d’un déclin cognitif et à certains désordres non
cognitifs (5). Du point de vue neuropathologique, les voies cho-
linergiques issues du noyau basal de Meynert ou du septum
médian et se projetant vers le cortex, l’amygdale et l’hippo-
campe sont de fait profondément altérées. Ces anomalies neuro-
pathologiques sont associées à des conséquences biochimiques
de la neurotransmission cholinergique (6).
Si la neurotransmission de l’acétylcholine est altérée au cours
de la maladie d’Alzheimer, ses cibles réceptorielles subissent
également des modifications. En ce qui concerne les récepteurs
muscariniques, les récepteurs M2sont les plus modifiés au
niveau cortical et hippocampique, en termes de niveau d’ex-
pression, alors que les récepteurs M1et M3sont relativement
épargnés. Cette différence pourrait s’expliquer par la localisa-
tion différentielle de ces sous-types de récepteur : le récepteur
M2est présynaptique ; les récepteur M1et M3sont postsynap-
tiques. La diminution d’expression des récepteurs M2ne serait
que le reflet de la perte neuronale. En revanche, si l’expression
des récepteurs muscariniques M1est relativement épargnée,
leur couplage transductionnel est altéré au cours de la maladie
d’Alzheimer, à plusieurs niveaux de la cascade intracellulaire :
couplage et fonctionnement des protéines G, activité de la phos-
pholipase C, activité et translocation de la PKC. L’expression
des récepteurs nicotiniques est diminuée au cours de la mala-
die d’Alzheimer, en particulier pour les isoformes α-4 et, dans
une moindre mesure, α-7 de ce récepteur. Cette diminution
concerne tant les neurones présynaptiques que postsynaptiques,
et contribue au même titre que les autres anomalies choliner-
giques aux désordres cognitifs ou non cognitifs de la maladie
d’Alzheimer (7, 8).
Cette hypothèse cholinergique de la maladie d’Alzheimer a été
à l’origine de la seule stratégie thérapeutique actuellement vali-
dée : l’utlisation des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.
Néanmoins, l’hypothèse cholinergique, sous-tendue par le défi-
cit en acétycholine, n’est peut-être pas seule en cause dans la
physiopathologie des désordres observés dans la maladie d’Alz-
heimer, comme en témoigne l’amélioration limitée, tant dans
son intensité que dans le temps, de l’état cognitif des patients
sous inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (9). Le relatif échap-
pement dans le temps résulte probablement de la progression
de la perte synaptique. Les quantités d’acétylcholinestérase à
inhiber diminuant, la perte d’efficacité devient inéluctable.
Des propriétés pharmacodynamiques supplémentaires, en par-
ticulier la capacité à moduler les récepteurs nicotiniques et/ou
muscariniques dont l’expression est moins directement liée à
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La Lettre du Pharmacologue - Volume 17 - n° 1 - janvier-février 2003
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
G
G
Choline +
acétyl-CoA
Cholinestérase
acétylcholine
Choline
+
acétate
Récepteur nicotinique
Récepteur muscarinique
Acétylcholine
estérase
Figure 1. La synapse cholinergique.

la perte neuronale présynaptique, pourraient trouver ici tout leur
intérêt pour maintenir l’effet dans le temps voire pour l’aug-
menter (10). Au-delà de l’hypothèse cholinergique, d’autres
systèmes de neurotransmission sont probablement également
impliqués pour pouvoir expliquer la diversité symptomatique
du tableau clinique, et pourraient rendre compte des désordres
cognitifs et non cognitifs (6, 11-13).
DÉSORDRES COGNITIFS ET NON COGNITIFS :
QUELS AUTRES NEUROTRANSMETTEURS ?
L’hypothèse d’une implication d’autres systèmes de neuro-
transmission que le système cholinergique est sous-tendue par
le fait que les lésions dégénératives ne se limitent pas aux seuls
circuits neuronaux cholinergiques (6). Des corrélations ont pu
être établies entre des localisations lésionnelles particulières
(cortex frontal, locus coeruleus, substance noire, raphé médian)
et certains désordres, notamment non cognitifs (5). Les diffé-
rents neurotransmetteurs ou neuromédiateurs, qu’expriment ces
régions touchées, pourraient donc être impliqués, directement
ou indirectement, dans l’expression des symptômes cognitifs
ou non cognitifs de la maladie d’Alzheimer (14-16). Leur
modulation pharmacologique, en complément de la modula-
tion cholinergique, pourrait permettre d’améliorer l’efficacité
des stratégies thérapeutiques utilisées dans les démences
(figure 2).
Système noradrénergique
Le locus coeruleus est le principal noyau contenant des corps
cellulaires de neurones noradrénergiques ainsi que la princi-
pale source de projections noradrénergiques vers le cortex,
l’hippocampe, l’amygdale, les noyaux du septum, le thalamus
et l’hypothalamus. Les lésions dégénératives qui y sont obser-
vées chez les malades atteints de maladie d’Alzheimer, mais
pas chez ceux présentant une démence vasculaire, peuvent
expliquer la diminution des concentrations corticales, en par-
ticulier frontale et temporale, et des concentrations hippocam-
piques observées post mortem, mais aussi ante mortem dans le
cerveau de patients atteints d’une maladie d’Alzheimer (13).
Cette diminution est principalement observée chez les patients
ayant un âge de début précoce ou chez ceux ayant des signes
de détérioration intellectuelle majeure. Elle est également cor-
rélée à l’existence d’une dépression. L’atteinte des voies nora-
drénergiques au cours de la maladie d’Alzheimer est confirmée
par la diminution de l’expression de la dopamine-bêta-hydroxy-
lase, l’enzyme clé de la synthèse de noradrénaline, dans les
régions hippocampiques et corticales. Paradoxalement, en dépit
de cette baisse des concentrations cérébrales de noradrénaline,
les taux de son principal métabolite, le 3-méthoxy-4-hydroxy-
phénylglycol (MHPG), sont augmentés, traduisant une aug-
mentation du turnover de la transmission noradrénergique pro-
bablement en rapport avec une hyperactivité compensatrice des
neurones survivants dans le locus coeruleus. Plusieurs méca-
nismes pourraient rendre compte de cette hyperactivité : rôle
de la plasticité neuronale responsable d’une réinnervation du
locus coeruleus ; implication du phénomène de sprouting, cor-
respondant à un bourgeonnement des prolongements axono-
dendritiques des neurones noradrénergiques restants ; diminu-
tion de l’expression des récepteurs alpha-2 adrénergiques
présynaptiques. Cette balance entre déficit noradrénergique et
augmentation du turnover de la transmission noradrénergique
pourrait également expliquer que dans certaines formes de
maladie d’Alzheimer avec manifestations psychotiques, loin
d’être diminuées, les concentrations de noradrénaline aug-
mentent, en particulier dans la substance noire. Les modifica-
tions des récepteurs alpha- ou bêta-adrénergiques postsynap-
tiques sont beaucoup plus controversées et ne semblent pas
corrélées au tableau clinique (17).
Système sérotoninergique
Les corps cellulaires des neurones sérotoninergiques sont situés
dans neuf noyaux localisés dans le plan sagittal du tronc céré-
bral, encore appelés “noyaux du raphé”. Le noyau du raphé dor-
sal et celui du raphé médian sont à l’origine des principales
voies d’innervation sérotoninergiques de l’encéphale, avec en
particulier des projections vers l’hippocampe où sont exprimés
les récepteurs 5HT1, 5HT3 et 5HT4 et vers les régions corti-
cales, en particulier frontales, où sont exprimés les récepteurs
5HT1, 5HT2, 5HT3 et 5HT4. La dépopulation neuronale et la
dégénérescence neurofibrillaire observées dans les noyaux du
raphé dorsal expliquent que les concentrations en sérotonine
ainsi que le nombre de systèmes spécifiques de recapture, les
deux marqueurs présynaptiques de la neurotransmission séro-
toninergique, soient diminués dans le cerveau des patients
atteints de maladie d’Alzheimer (18). Au niveau postsynap-
tique, il existe des données montrant une diminution de l’ex-
pression et une augmentation de la sensibilité des récepteurs
sérotoninergiques, en particulier les récepteurs 5HT1 et 5HT2.
Les corrélations clinico-biologiques concernant la sérotonine
sont tout aussi difficiles à établir que pour les autres neuro-
transmetteurs, en particulier parce que les études in vivo res-
tent rares. L’implication de la neurotransmission sérotoniner-
gique, probablement en interaction avec la neurotransmission
cholinergique, dans les processus de mémorisation, suggère
que le déficit sérotoninergique participe à l’émergence des
La Lettre du Pharmacologue - Volume 17 - n° 1 - janvier-février 2003
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PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Visuo-spatiale
Neurotransmission
noradrénaline/
dopamine
vigilance
et attention
Sélection
de l'information
GABA
potentialisation
à long terme
mémorisation
apprentissage fonctions
attentionnelle
s
acquisition et consolidation
de l'information
verbale mémoire
de travail
activités exécutives
centrales
acétylcholine glutamate
performances
psychomotrices
Figure 2. Rôles des principaux neurotransmetteurs dans les pro-
cessus d’apprentissage et de mémorisation.

désordres cognitifs de la maladie d’Alzheimer. Sur le plan des
symptômes non cognitifs, la situation est probablement plus
complexe. Des données expérimentales et cliniques suggèrent
que le déficit sérotoninergique pourrait contribuer à la surve-
nue des symptômes dépressifs, psychotiques, anxieux et à celle
des troubles du comportement, à type d’agressivité et d’agita-
tion. Ces données neurochimiques restent cependant contro-
versées. En revanche, deux études (18) ont permis d’établir un
lien entre l’agitation du patient dément et une hypersensibilité
des récepteurs sérotoninergiques.
Système dopaminergique
Les voies dopaminergiques s’organisent sous forme d’une
dizaine de voies principales de neurotransmission, dont deux
prépondérantes : la voie nigrostriée issue de la substance noire
compacte et projetant vers le striatum, la voie méso-cortico-
limbique issue de l’aire tegmentale ventrale et projetant vers le
cortex, en particulier frontal, le noyau accumbens et les régions
limbiques. La première de ces voies peut être atteinte par le
processus dégénératif, expliquant alors la survenue de signes
moteurs extrapyramidaux dans le cours évolutif de la maladie
d’Alzheimer. La survenue de signes extrapyramidaux peut éga-
lement être sous-tendue par une diminution de l’expression du
récepteur D2striatal.
L’existence d’anomalies de la transmission dopaminergique
méso-cortico-limbique reste beaucoup plus controversée. Au
cours de la maladie d’Alzheimer, les taux corticaux de dopa-
mine et de ses métabolites sont beaucoup plus préservés que
pour les autres monoamines. Toutefois, des études d’imagerie
in vivo suggèrent un parallélisme entre un déclin cognitif et une
altération du métabolisme cérébral de la dopamine. En dépit
du rôle de la dopamine dans les désordres thymiques ou psy-
chotiques, aucun lien n’a pu être clairement établi entre les
modifications de la neurotransmission dopaminergique et la
survenue d’épisodes psychotiques ou dépressifs au cours de la
maladie d’Alzheimer. Des modifications de la sensibilité des
récepteurs dopaminergiques ne peuvent cependant pas être
exclues (19). En revanche, un lien a pu être établi entre la pré-
servation de la neurotransmission dopaminergique et le com-
portement agressif du malade.
Le système glutamatergique
En dehors de son rôle dans les phénomènes d’excitotoxicité qui
peuvent être en cause dans la cascade moléculaire conduisant à
la neurodégénérescence, le glutamate, le principal acide aminé
excitateur, joue également un rôle primordial dans la cognition
par le biais de l’activation de récepteurs ionotropiques spéci-
fiques. Bien que la mise en évidence d’une atteinte diffuse de
la neurotransmission glutamatergique soit difficile, la perte des
neurones pyramidaux corticaux et la perte synaptique qui l’ac-
compagne peuvent expliquer la diminution des concentrations
cérébrales en glutamate qui est corrélée avec la sévérité de la
démence (5).Ces altérations de la transmission glutamatergique
prédominent dans les faisceaux perforants cortico-hippocam-
piques et dans les voies d’association cortico-corticales. L’im-
plication de la transmission glutamatergique dans les phéno-
mènes d’apprentissage et de mémorisation, sous-tendue par l’ef-
fet de potentialisation à long terme (long term potentialization
[LTP]), pourrait expliquer que son dysfonctionnement soit res-
ponsable, au moins en partie, des désordres cognitifs de la mala-
die d’Alzheimer, justifiant l’utilisation thérapeutique d’agents
modulant la transmission glutamatergique (20).
Le système GABA
Le GABA est le neuromédiateur le plus ubiquitaire du système
nerveux central expliquant que les voies neuronales qui utili-
sent ce neurotransmetteur puissent être touchées par le proces-
sus neurodégénératif de la maladie d’Alzheimer. Néanmoins,
les études post mortem évaluant l’expression de la glutamate
décarboxylase (GAD), l’enzyme de synthèse du GABA, la
concentration du neuromédiateur ou l’expression de ses récep-
teurs spécifiques ne permettent pas de trancher. Il en est de
même pour les études ante mortem de dosage du GABA ou de
ses métabolites dans le LCR ou les études d’imagerie (15). De
très nombreuses études permettent de mettre en évidence une
diminution de la transmission GABAergique, mais d’autres tra-
vaux ne montrent pas de changement. Si cette variabilité ne
permet pas de conclure à l’implication de la transmission
GABAergique dans l’expression des symptômes cognitifs, l’al-
tération de la transmission pourrait rendre compte chez certains
patients de la survenue des troubles psychocomportementaux.
Le comportement agressif est inversement proportionnel à l’ac-
tivité GABAergique. Néanmoins, aucune étude clinique n’a
établi jusqu’à présent de lien causal entre désordres non cogni-
tifs et modification de la transmission GABAergique (5).
Les neuropeptides
Différents neuropeptides ont été impliqués dans la maladie
d’Alzheimer et ont une expression diminuée dans le cerveau
des malades atteints : somatostatine, substance P, neuropeptide
Y, BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Leur atteinte est
d’autant plus importante que le déclin cognitif est grave. Ce
lien a été particulièrement bien établi avec la somatostatine,
mais sa colocalisation avec l’acétylcholine peut à elle seule
expliquer cette relation. Les travaux ayant tenté d’établir un
parallélisme entre la modification des neuropeptides centraux
et les désordres non cognitifs restent peu nombreux. S’il semble
exister une relation entre les modifications du neuropeptide Y
et certains troubles comportementaux (anxiété, apathie, agita-
tion, irritabilité), aucun lien n’a pu être établi avec d’éventuelles
modifications de la somatostatine. Cependant, ces liens de cau-
salité pourraient là encore s’expliquer par la colocalisation des
neuropeptides concernés avec des neuromédiateurs impliqués
dans l’expression symptomatique de la maladie d’Alzheimer,
en particulier la sérotonine, rendant difficile l’interprétation de
ces données (13, 21, 22).
ACÉTYLCHOLINE : DES LIENS ÉTROITS AVEC LES AUTRES
NEUROTRANSMETTEURS CENTRAUX
Les résultats parfois discordants concernant les modifications
des principales voies centrales de neurotransmission suggèrent
que la modification fonctionnelle des interconnexions entre
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La Lettre du Pharmacologue - Volume 17 - n° 1 - janvier-février 2003
PHARMACOLOGIE CLINIQUE

voies de neurotransmission pourrait être en cause plutôt que l’al-
tération d’une voie unique. Il n’en demeure pas moins qu’étant
donné les liens entre l’acétylcholine et les autres neurotrans-
metteurs centraux, le déficit cholinergique pourrait jouer un rôle
pivot dans les modifications des réseaux de neurotransmission.
Du fait de sa projection vers les différentes structures cérébrales
contenant les corps cellulaires qui donnent naissance aux prin-
cipaux autres neurotransmetteurs centraux ou en raison de sa
présence dans des interneurones, l’acétylcholine entretient des
liens étroits avec les principales voies de neurotransmission.
Elle est capable de moduler la transmission sérotoninergique,
noradrénergique, dopaminergique, GABAergique ou glutama-
tergique. À leur tour, ces différents neurotransmetteurs sont
capables de moduler la transmission cholinergique (figure 3).
Les noyaux cholinergiques et sérotoninergiques du tronc céré-
bral sont également connectés. En effet, les neurones choli-
nergiques (de la bande de Broca) émettent des prolongements
vers les noyaux du raphé dorsal, qui contiennent les corps cel-
lulaires des neurones sérotoninergiques. Ces afférences choli-
nergiques participent au contrôle de l’activité sérotoninergique,
en particulier via les récepteurs nicotiniques.
Une interaction existe entre système cholinergique et système
noradrénergique. Les neurones cholinergiques ont des prolon-
gements axono-dendritiques qui innervent les régions noradré-
nergiques, qu’elles contiennent les corps cellulaires noradré-
nergiques (le locus coeruleus) ou les terminaisons présynaptiques
des neurones noradrénergiques situées, par exemple, dans le
cortex préfrontal ou l’hippocampe.
Des interactions entre acétylcholine et dopamine sont connues
de longue date dans le striatum dorsal et dans le noyau accum-
bens. Ces neurotransmetteurs contrôlent de manière opposée
les efférences GABAergiques d’origine striatale. Les récep-
teurs muscariniques sont impliqués dans ce contrôle et expli-
quent l’utilisation d’antagonistes muscariniques dans le traite-
ment de la maladie de Parkinson, mais l’acétylcholine est
également capable de contrôler la transmission dopaminergique
par le biais des récepteurs nicotiniques.
Une interaction fonctionnelle mettant en jeu les récepteurs nico-
tiniques existe également entre l’acétylcholine d’une part, et
les acides aminés (GABA, glutamate) d’autre part. Les affé-
rences cholinergiques, issues des bandes diagonales de Broca
ou du noyau tegmental latéro-dorsal, interagissent avec les ter-
minaisons synaptiques des neurones GABAergiques et gluta-
matergiques dans le noyau interpédonculaire ou dans le noyau
piriforme latéral.
Ces liens anatomiques entre les afférences cholinergiques et les
autres voies de neurotransmission ont des conséquences fonc-
tionnelles. Du fait de ces liens, l’acétylcholine est capable de
moduler l’activité de ces autres voies de neurotransmission et
cette modulation s’exerce, en particulier, par le biais des récep-
teurs nicotiniques. En cas de déficit cholinergique, comme dans
la maladie d’Alzheimer, ces interactions fonctionnelles pré-
sentent des dysfonctionnements, ce qui pourrait participer à
l’expression des symptômes cognitifs ou non cognitifs. Dans
ces conditions pathologiques, la stimulation des récepteurs
nicotiniques pourrait restaurer, au moins partiellement, ces
interactions fonctionnelles.
RÉCEPTEUR NICOTINIQUE : DES EFFETS POSTSYNAPTIQUES
AUX EFFETS PRÉSYNAPTIQUES
Le récepteur nicotinique, au même titre que les récepteurs mus-
cariniques, est exprimé par les neurones situés dans les zones
de projection des voies cholinergiques (figure 1). Ce récepteur,
qui appartient à la famille des récepteurs-canaux, est stimulé
plus spécifiquement par la nicotine (23). C’est un pentamère
hétérologue, constitué de deux sous-unités alpha (α-1 à α-9) et
de trois sous-unités non alpha (ß-1 à ß-4, γ,εou δ). Dans le cer-
veau, les sous-unités α-4, ß-2 et α-7 sont les plus représentées.
L’agencement des différentes sous-unités composant le récep-
teur forme un canal ionophore qui est fermé en l’absence de
stimulation du récepteur par l’acétylcholine ou par un autre
agoniste. Il existe au niveau du récepteur nicotinique plusieurs
sites de fixation distincts du site de fixation de son ligand endo-
gène qui permet un agonisme allostérique potentialisant l’effet
agoniste de l’acétylcholine.
Dans sa position postsynaptique, l’activation du récepteur nico-
tinique provoque l’ouverture du canal ionophore, permettant
l’entrée d’un ion sodium ou calcium, et génère un potentiel
d’action au niveau du neurone postsynaptique. Cette activation
des neurones postsynaptiques hippocampiques et/ou corticaux,
cibles de l’acétylcholine, explique l’implication du récepteur
nicotinique dans les processus cognitifs (24). Cela explique le
développement d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase possé-
dant des propriétés d’agoniste allostérique favorisant un effet
additif dans la stimulation des récepteurs nicotiniques (25). La
galantamine exerce ce double effet, puisque, en plus de son effet
inhibiteur de l’acétylcholinestérase, elle exerce un effet ago-
niste allostérique potentialisant l’effet de l’acétylcholine au
niveau postsynaptique (26).
Cependant, l’importance physiologique, et potentiellement thé-
rapeutique, du récepteur nicotinique, n’est pas uniquement liée
La Lettre du Pharmacologue - Volume 17 - n° 1 - janvier-février 2003
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PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Ach
NA 5-HT
Glu
Hippocampe
DA
GABA
Locus coeruleus Raphé dorsal
Striatum
Figure 3. Principales interactions entre l’acétylcholine et les autres
neurotransmetteurs.