e APPORT DU SEQUENÇAGE HAUT

e
APPORT DU SEQUENÇAGE HAUT-DEBIT A L’ETUDE
DU DETERMINISME GENETIQUE DES CANCERS
Soutenue publiquement le 4 juillet par
Régine MARLIN
Devant le jury suivant :
Pr Claude FEREC
Rapporteur
Pr Nicolas SEVENET
Rapporteur
Dr Odile BERA
Examinateur
Pr Raymond CESAIRE
Co-directeur de thèse
Pr Thierry FREBOURG
Co-directeur de thèse
THESE DE L’UNIVERSITE DES ANTILLES ET DE LA GUYANE
Discipline : Sciences et Santé
Spécialité : Génétique
Réalisée aux laboratoires de :
Génétique Moléculaire du CHU de Rouen
Sous la responsabilité du Professeur Thierry FREBOURG
Virologie-Immunologie du CHU de Martinique
Sous la responsabilité du Professeur Raymond CESAIRE

Je tiens à remercier les membres de mon jury, les Professeurs Claude FEREC et Nicolas
SEVENET. Je tiens également à leur exprimer mes plus vifs remerciements d’avoir fait le
déplacement, pour l’occasion, dans mon île aux fleurs.
J’exprime toute ma reconnaissance à mon directeur de thèse, le Professeur Thierry
FREBOURG qui m’a accueillie dans son équipe dont j’ai beaucoup appris. Grâce à vous, j’ai
pu réaliser mon projet au sein d’un laboratoire d’excellence en Génétique. Merci toujours,
pour votre extraordinaire savoir que vous nous faites partager et pour votre dynamisme qui
permet à votre équipe d’être toujours à la pointe de l’innovation. J’escompte en faire
bénéficier mon pays, la Martinique, qui est chère à votre cœur.
J’adresse mes plus sincères remerciements à mon directeur de thèse, le Professeur Raymond
CESAIRE qui me fait confiance depuis bientôt douze ans. Merci de m’avoir soutenue dans ce
projet professionnel et de m’avoir donnée toute latitude pour le réaliser. C’est grâce à votre
détermination que nous bénéficions au laboratoire d’un plateau technique de qualité. Je sais
que vous œuvrez pour l’avènement du séquençage de nouvelle-génération en Martinique.
J’espère pouvoir mettre mes compétences nouvelles au service de la médecine martiniquaise.
J’adresse toute ma gratitude au Docteur Odile BERA qui m’a accompagnée dès les premiers
temps de mon projet. Je vous suis reconnaissante pour votre disponibilité. L’exigence dont
vous faites preuve a été pour moi un modèle et m’a motivée pendant ces années de thèse. Vos
patientes explications de l’oncogénétique ainsi que vos relectures attentives m’ont été plus
précieuses que je ne pourrais le dire.
Isabelle et Françoise, cette aventure n’aurait pas été la même sans votre gentillesse. Vous
avez su m’intégrer à votre binôme pour cette grande aventure du NGS. Merci pour tout ce
que vous m’avez appris. Je n’oublie pas toute l’énergie que vous avez mises en œuvre pour
que je me sente bien aussi bien au labo, qu’en dehors. Vous êtes devenues de vraies amies.

Stéphanie et Julie, merci de m’avoir accordé du temps pendant l’écriture malgré vos emplois
du temps déjà surbookés.
Sylviane, le courage dont tu as fait part me touche beaucoup. Tu as su mener à bien tous les
nouveaux projets du laboratoire.
Jacqueline, merci pour ta disponibilité. Les « Jacqueline, il faut que tu m’envoies ça de toute
urgence » ne sont jamais restés sans réponse.
Myriam, merci d’avoir toujours eu cette petite attention qui réchauffait mon cœur loin des
miens.
Je remercie tous mes collègues du Service de Virologie-Immunologie, en particulier Claudia,
Joanie et le Dr CITONY. Ma carrière a démarré avec vous.
Sophie, Aurélie et tous les membres de l’unité INSERM U1079 et du laboratoire de Génétique
Moléculaire de Rouen, merci pour votre accueil chaleureux et votre sympathie.
Je remercie mes parents pour leur soutien et leur patience. Merci pour tout le réconfort que
vous m’avez apporté.
Enfin, mes dernières pensées sont pour ma petite famille. Gianni, merci d’avoir été à mes
côtés pendant ces quatre années et de m’avoir encouragé.

Cette thèse a été réalisée au sein du laboratoire :
INSERM U1079, « Génétique du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques » Institut de
Recherche et d’Innovation Biomédicale de Haute-Normandie (IRIB), dirigé par le Professeur
Thierry Frébourg.
Département de biologie moléculaire, Service de Virologie-Immunologie CHU Martinique,
dirigé par le Professeur Raymond Césaire.
Ces travaux ont été réalisés dans le cadre de collaborations :
- Département de Génétique des Cancers du Centre de Lutte contre le Cancer François
Baclesse, Caen dirigé par D. Vaur
- Département de Génétique de l’Institut Curie, Paris dirigé par D. Stoppa-Lyonnet
- Département de Génétique de l’Institut Gustave Roussy, Villejuif dirigé par O. Caron
- Département de médecine et Sciences du Génome, Université de Washington dirigé
par MC King
- Département de Signalisation des facteurs de croissance de l’Institut Prince Henry,
Clayton Australie dirigé par Craig Harrisson
- Département d’oncologie du « Memorial Sloan-Kettering Cancer Center » dirigé par
T. Chan

SOMMAIRE
LISTE DES FIGURES ............................................................................................................. 1
LISTE DES TABLEAUX ........................................................................................................ 4
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................... 6
INTRODUCTION .................................................................................................................... 9
I- Bases moléculaires des cancers ..................................................................................... 11
I-1- Les différentes classes de gènes impliqués dans les tumeurs .................................... 11
I-1-1- Activation des proto-oncogènes ......................................................................... 11
I-1-2- Inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs ................................................ 12
I-1-3- Inactivation des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN ......................... 14
I-2- L’émergence des nouveaux concepts ........................................................................ 17
I-2-1- Un nombre limité de gènes jouerait un rôle causal dans la transformation
maligne ......................................................................................................................... 19
I-2-2- Hétérogénéité spatiale et temporelle des mutations ........................................... 20
I-2-3- Parallélisme entre l’oncogenèse et l’embryogenèse .......................................... 22
I-2-4- Les altérations des régulateurs épigénétiques dans l’oncogenèse ...................... 24
II- Formes héréditaires de cancers ................................................................................... 26
II-1- L’oncogénétique en pratique .................................................................................... 26
II-1-1- Quand évoquer une forme héréditaire de cancer ? ........................................... 29
II-1-2- Déroulement des consultations d’oncogénétique : ........................................... 30
II-2- Les cancers du sein et de l’ovaire héréditaires ......................................................... 32
II-2-1- Epidémiologie-déterminisme génétique ........................................................... 32
II-2-2- Les prédispositions liées aux gènes BRCA1 et BRCA2 .................................... 32
II-2-3- Caractéristiques des cancers du sein et de l’ovaire associés aux gènes BRCA1 et
BRCA2 .......................................................................................................................... 33
II-2-4- Autres risques tumoraux associés aux mutations des gènes BRCA .................. 35
II-2-5- Prise en charge médicale des familles avec mutation des gènes BRCA ........... 35
II-2-6-Les nouveaux traitements basés sur les inhibiteurs de PARP ........................... 37
II-3- Le cancer du colon héréditaire ................................................................................. 38
II-3-1- Epidémiologie, déterminisme génétique .......................................................... 38