4 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
4
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
NeuroBloc® 5 000 U/ml, solution injectable.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Toxine Botulique de Type B à 5 000 U/ml.
Pour les excipients, voir 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
NeuroBloc est indiqué dans le traitement de la dystonie cervicale (torticolis).
Voir Section 5.1 pour les données d’efficacité chez les patients répondeurs / résistants à la Toxine
Botulique de Type A.
4.2
Posologie et mode d’administration
Les unités utilisées sont spécifiques à NeuroBloc et ne sont pas interchangeables avec celles utilisées
pour quantifier les doses d'autres produits à base de toxine botulique.
NeuroBloc doit être administré uniquement par injection intramusculaire par un médecin spécialiste
ayant l'expérience du traitement de la dystonie cervicale et de l'emploi des toxines botuliques.
La posologie et la fréquence d'administration doivent être adaptées à chaque patient en fonction de la
réponse clinique. La dose initiale est de 10.000 U et doit être répartie entre les deux à quatre muscles
les plus touchés. Les données issues des essais cliniques indiquent que l'efficacité est dosedépendante, mais ces essais non prévus pour une telle comparaison, n'ont pas montré de différence
significative entre 5000 U et 10.000 U. Par conséquent, une dose initiale de 5000 U peut également
être envisagée, mais une dose de 10.000 U pourrait accroître la probabilité d'un bénéfice clinique.
Il convient de s’assurer que NeuroBloc n’est pas injecté dans un vaisseau sanguin.
NeuroBloc peut être dilué dans une solution pour préparation injectable de chlorure de sodium à
0,9% p/v.
Les injections doivent être renouvelées de façon à maintenir un bon fonctionnement musculaire et à
minimiser la douleur. Dans les études cliniques, la durée d'efficacité s'est avérée variable. Chez les
patients ayant répondu au traitement (ceux présentant une amélioration du score TWSTRS supérieure
à 20% par rapport à la valeur initiale), la durée d'efficacité suivante a été observée: au moins
4 semaines (40% des patients), au moins 8 semaines (30%), au moins 12 semaines (16%), 16 semaines
ou plus (14%).
Adultes (y compris les personnes âgées ≥65 ans)
5
La dose recommandée pour une dystonie cervicale est applicable à tous les adultes indépendamment
de leur âge, y compris aux personnes âgées.
Pour les patients présentant une masse musculaire réduite, la dose doit être adaptée en fonction des
besoins de chaque patient.
Enfants (<18 ans)
La tolérance et l'efficacité de NeuroBloc n’ont pas été démontrées chez l'enfant.
Insuffisance hépatique et rénale
Aucune étude n'a été conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
Cependant, les caractéristiques pharmacologiques n'indiquent aucune nécessité d'adaptation de la dose.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
NeuroBloc est contre-indiqué pendant la grossesse et en période d'allaitement.
NeuroBloc est contre-indiqué chez les personnes présentant une autre maladie neuromusculaire
connue (ex.: SLA ou neuropathie périphérique) ou une maladie de la jonction neuromusculaire
connue (ex.: myasthénie ou syndrome de Lambert-Eaton).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
NeuroBloc ne doit être employé qu’en administration intramusculaire et ne peut être administré que
par un médecin spécialiste ayant l'expérience du traitement de la dystonie cervicale et de l'emploi des
toxines botuliques. Il convient de s’assurer qu’il n’est pas injecté dans un vaisseau sanguin.
Après administrations répétées de NeuroBloc, une réaction immunitaire peut survenir,via la
production d'anticorps neutralisants contre la Toxine Botulique de Type B. Des phénomènes peu
fréquents de tolérance, attribués au développement de cette réaction immunitaire, sont susceptibles de
se produire.
Comme pour tous les médicaments administrés par voie injectable, NeuroBloc doit être utilisé avec
prudence chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou recevant un traitement
anticoagulant.
NeuroBloc contient de l’albumine humaine. Lors de l’administration de produits dérivés du plasma ou
du sang humain, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut être totalement exclu. Afin de
réduire ce risque, des contrôles stricts sont appliqués à la sélection des donneurs de sang et à celle des
dons. En outre, des procédures d’inactivation des virus sont incorporées au processus de production.
La dose initiale de 10.000 U (ou 5000 U) s’applique uniquement à NeuroBloc (Toxine Botulique de
Type B). Ces unités sont spécifiques de NeuroBloc et ne s’appliquent pas aux préparations de Toxine
Botulique de Type A. Les recommandations de dose unitaire pour la Toxine Botulique de Type A
sont sensiblement inférieures à celles de NeuroBloc; l’administration de Toxine Botulique de Type A
à la dose unitaire recommandée pour NeuroBloc peut entraîner une toxicité systémique et des suites
cliniques mettant en jeu le pronostic vital.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
L'effet produit par l'administration concomitante de différents sérotypes de neurotoxines botuliques est
inconnu. Cependant, lors des essais cliniques, NeuroBloc a été administré 16 semaines après
l'injection d’une Toxine Botulique de Type A.
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L'administration concomitante de NeuroBloc et d'aminosides ou d'agents interférant avec la
transmission neuromusculaire (ex.: composés curarisants) doit être envisagée avec prudence.
4.6
Grossesse et allaitement
Aucune étude tératologique ou autre étude sur la reproduction n'a été menée avec NeuroBloc. Son
innocuité chez la femme enceinte ou en période d'allaitement n'a pas été démontrée. Par conséquent,
NeuroBloc est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou en période d'allaitement.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de NeuroBloc sur l’aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, ses caractéristiques pharmacologiques ne sont pas en
faveur de tels effets.
4.8
Effets indésirables
Des effets indésirables peuvent survenir en cas d'injections profondes ou mal situées ou en raison de la
diffusion de la toxine au-delà des muscles injectés. Les deux effets indésirables les plus fréquemment
signalés lors des essais cliniques ont été une sécheresse buccale et une dysphagie, rapportées selon une
fréquence de 41% et 29% respectivement. Les données issues des études cliniques indiquent que la
proportion des traitements associés à une dysphagie tend à augmenter avec les doses injectées dans le
muscle sterno-cléido-mastoïdien. Des douleurs au point d'injection ont également été rapportées, mais
leur intensité n'était pas liée à la dose.
Les réactions indésirables observées dans l'ensemble des essais sont regroupées ci-dessous en fonction
du type d'organe concerné et de leur fréquence, laquelle est définie comme suit: Très
fréquent (>1/10); Fréquent (>1/100, <1/10); Peu fréquent (>1/1000, <1/100).
Système nerveux – Très fréquent: sécheresse de la bouche; Fréquent: torticolis (aggravation par
rapport à l’état initial)
Systémique – Très fréquent: douleur au point d'injection; Fréquent: douleur cervicale
Système digestif – Très fréquent: dysphagie; Fréquent: dyspepsie
Système respiratoire – Fréquent: altération de la voix
Système musculo-squelettique – Fréquent: faiblesse musculaire
Facultés sensorielles – Fréquent: dysgueusie
Comme pour la Toxine Botulique de Type A, des stimulations électrophysiologiques sans faiblesse
musculaire ni autre anomalie électrophysiologique associées peuvent se produire dans certains
muscles distants.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Cependant, en cas de surdosage ou d’injection dans un
muscle compensant normalement la dystonie cervicale, il est concevable que la dystonie s'aggrave.
Comme pour les autres toxines botuliques, une récupération spontanée interviendra après un certain
temps.
En cas de surdosage, des mesures générales de surveillance médicale doivent être prises. Des doses
allant jusqu'à 15.000 U n'ont pas entraîné de toxicité systémique. Si certains éléments cliniques
laissent soupçonner un botulisme, l'hospitalisation peut s'avérer nécessaire afin de contrôler la fonction
respiratoire (début de défaillance respiratoire).
7
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: myorelaxant d’action périphérique.
Code ATC: MO3A X 01
NeuroBloc est un agent bloquant neuromusculaire. Le mécanisme d'action de NeuroBloc pour
bloquer la conduction neuromusculaire comporte trois étapes:
1.
2.
3.
Fixation extracellulaire de la toxine sur des récepteurs spécifiques situés sur les terminaisons de
nerfs moteurs
Internalisation et libéralisation de la toxine dans le cytosol des terminaisons nerveuses
Inhibition de la libération d'acétylcholine provenant des terminaisons nerveuses à la jonction
neuromusculaire
Injecté directement dans le muscle, NeuroBloc entraîne une paralysie locale qui disparaît
progressivement. Le mécanisme entraînant la disparition progressive de la paralysie musculaire reste
inconnu, mais il pourrait être lié au cycle de reconstitution intraneuronale de la protéine affectée et/ou
au bourgeonnement de la terminaison nerveuse.
Deux études randomisées de Phase III, multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo
ont été réalisées chez des patients présentant une dystonie cervicale. Ces deux études, ont inclus des
patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu précédemment une Toxine Botulique de Type A. Dans la
première étude, les patients étaient cliniquement résistants à la toxine de type A (A-non répondeurs)
ceci étant confirmé, par un test Frontalis Type A. Dans la seconde étude, les patients continuaient à
répondre à la toxine de type A (A-répondeurs). Au moment de leur inclusion, tous les patients
présentaient des scores totaux à la TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) de
20 ou plus avec au moins deux muscles atteints, et ne présentaient ni contracture cervicale, ni aucune
autre cause de limitation de la mobilité du cou, et aucun antécédent d’autre pathologie
neuromusculaire. Le TWSTRS se compose de trois sous-échelles évaluant respectivement la sévérité,
la douleur et l’invalidité.
Dans la première étude, les patients résistants au type A (A-non répondeurs) recevaient après
randomisation, soit un placebo, soit 10 000 U de NeuroBloc. Dans la seconde, les patients répondant à
la toxine de type A (A-répondeurs) recevaient après randomisation soit un placebo, soit 5000 U ou
10 000 U de toxine. Le médicament étudié était injecté en une seule occasion dans 2 à 4 des muscles
suivants: muscle splénius de la tête, muscle sterno-cléido-mastoïdien, muscle élévateur de l’omoplate,
muscle trapèze, muscle semi spinalis et muscle scalène. La dose totale a été répartie entre les muscles
sélectionnés, et pour un même muscle en 1 à 5 sites d’injection. Soixante dix sept sujets ont été
enrôlés dans la première étude, et 109 dans la seconde. Les évaluations des patients se sont
poursuivies sur 16 semaines après injection.
La principale variable d’efficacité pour les deux études était le score total TWSTRS (éventail des
scores possibles: 0-87) à la Semaine 4. Les critères secondaires incluaient les échelles VAS (Visual
Analogue Scales) pour l’évaluation globale d’amélioration par le patient et par le médecin, entre la
visite initiale et la Semaine 4. Sur ces échelles, des scores de 50 n’indiquent aucune évolution, 0 une
forte dégradation et 100 une forte amélioration. Les résultats des comparaisons des variables
d’efficacité principale et secondaires sont résumés dans le Tableau 1. L’analyse des sous-échelles
TWSTRS a révélé des effets significatifs sur la sévérité de la dystonie cervicale, ainsi que sur la
douleur et l’invalidité qui lui sont associées.
Les analyses préliminaires de ces études indiquent que la majorité des patients qui présentaient une
réponse positive après quatre semaines étaient revenus à leur état initial entre 12 et 16 semaines après
leur injection.
8
Tableau 1:
Résultats d’efficacité des études de Phase III avec NeuroBloc
Evaluations
ÉTUDE 1
(Patients A-non
répondeurs)
Placebo
10.000 U
n = 38
n = 39
Total TWSTRS
Moyenne-Visite Initiale
51,2
52,8
Moyenne-Semaine 4
49,2
41,8
Différence
-2,0
-11,1
Valeur de P*
0,0001
Evaluation globale par le
patient
Moyenne-Semaine 4
39,5
60,2
Valeur de P*
0,0001
Evaluation globale par le
médecin
Moyenne-Semaine 4
47,9
60,6
Valeur de P*
0,0001
* Analyse de covariance, tests bilatéraux, α = 0,05
ÉTUDE 2
(Patients A-Répondeurs)
Placebo
n = 36
5000 U
n = 36
10.000 U
n = 37
43,6
39,3
-4,3
46,4
37,1
-9,3
0,0115
46,9
35,2
-11,7
0,0004
43,6
60,6
0,0010
64,6
0,0001
52,0
65,3
0,0011
64,2
0,0038
Une analyse préliminaire complémentaire de la durée d’effet a utilisé les données issues d’une étude
de Phase II, en complément des données de Phase III décrites. Chez les patients ayant répondu au
traitement (ceux présentant une amélioration du TWSTRS supérieure à 20% par rapport à la valeur
initiale), la durée d’efficacité suivante a été observée à des doses de 5000 et 10.000 U :
Tableau 2:
Durée d’effet chez les répondeurs
Dose
5000 U
10.000 U
Total
4 Semaines
43
38
40
Durée d’effet (% de répondeurs)
8 Semaines
12 Semaines
22
16
34
16
30
16
16 Semaines
19
11
14
Aucune étude randomisée et contrôlée n’a été réalisée afin de comparer NeuroBloc à d’autres produits
à base de Toxine Botulique de Type A.
Dans des études ouvertes, des doses allant jusqu’à 15.000 U ont été administrées aux patients à des
intervalles d’au moins 12 semaines. La proportion de patients ayant répondu à ces injections a été
similaire à celle observée dans les études clés contrôlées.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
NeuroBloc après injection intramusculaire produit une faiblesse musculaire localisée par énervation
chimique. Il est improbable que les quantités de neurotoxine de l’ordre du nanogramme administrées
lors de chaque séance d’injection entraînent des effets cliniques manifestes, distants et systémiques.
Après une injection intramusculaire aux doses recommandées, il est improbable que NeuroBloc soit
présent dans le sang périphérique à des taux mesurables; pour ces raisons, aucune étude
pharmacocinétique ou d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) n'a été
réalisée.
5.3
Données de sécurité précliniques
9
Les études pharmacologiques à dose unique conduites chez le macaque cynomolgus n'ont mis en
évidence aucun effet autre que la paralysie dose-dépendante attendue des muscles intéressés, ainsi
qu'une certaine diffusion de la toxine à hautes doses produisant des effets similaires dans les muscles
de voisinage non injectés.
Des études de toxicologie intramusculaire à dose unique ont été conduites chez le macaque
cynomolgus. Il a été démontré que la Dose Systémique sans Effet Observable (DSEO) se situait aux
environs de 960 U/kg. La dose entraînant la mort a été évaluée à 2400 U/kg.
En raison de la nature du produit, aucune étude chez l'animal n'a été réalisée afin d'établir les effets
cancérogènes de NeuroBloc ou de déterminer ses effets sur la reproduction. Aucun test standard
visant à étudier la mutagénicité de NeuroBloc n'a été réalisé.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Succinate de disodium, chlorure de sodium, albumine humaine, caprylate de sodium,
acétyltryptophanate de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études d'incompatibilité, NeuroBloc ne doit pas être mélangé à d'autres produits
médicamenteux.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler.
A conserver dans l'emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.
Les flacons peuvent être conservés à une température ne dépassant pas <+25°C><+30°C> pour une
durée ne dépassant pas 8 heures.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
NeuroBloc est fourni dans un flacon en verre de Type I de 3,5 ml, avec bouchon siliconé de 13 mm en
butyle-caoutchouc gris recouvert d'un capuchon de 13 mm en aluminium serti.
Flacon de 0,5 ml, 1,0 ml ou 2,0 ml de solution ; boîte de 1.
La solution est transparente et incolore à jaune clair.
6.6
Instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination
La solution contenue dans les flacons est prête à l'emploi.
NeuroBloc peut être dilué dans une solution pour préparation injectable de chlorure de sodium à
0,9% p/v.
Ne pas secouer.
10
Décontaminer toute quantité de produit renversée à l'aide d'une solution caustique à 10% ou d'une
solution d'hypochlorite de sodium (désinfectant ménager au chlore-2 ml (0,5%)/1 litre d'eau). Porter
des gants imperméables et éponger le liquide à l'aide d'un absorbant approprié. Placer la toxine
absorbée dans un sac pour stérilisation en autoclave, le fermer hermétiquement et le traiter en tant que
déchet Médical Biologiquement Dangereux conformément aux exigences locales.
En raison de la nature particulière de NeuroBloc, les flacons, aiguilles et seringues usagés doivent être
traités en tant que déchets Médicaux Biologiquement Dangereux conformément aux exigences locales.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Elan Pharma International Ltd., WIL House, Shannon Business Park, Shannon, County Clare, Irlande.
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/00/166/001 – 2500 U
EU/1/00/166/002 – 5000 U
EU/1/00/166/003 – 10.000 U
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION
22 Janvier 2001
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
11