Les vaccins antipaludiques
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Les vaccins antipaludiques Virginie Bellet 28/09/2016 Les maladies infectieuses Généralités • Une maladie infectieuse résulte de l'interaction entre un agent infectieux, son hôte et des facteurs environnementaux. • Une des principales causes de mortalité à l’échelon mondial • 15 à 17 millions d’individus dans le monde chaque année Afrique, 45 % Généralités • Première cause chez les enfants de moins de 4 ans Généralités • Les 3 principales pathologies infectieuses : HIV-TB-Paludisme • Résurgence de la tuberculose et du paludisme à cause des résistances • Ensuite : infections respiratoires, digestives, nosocomiales, émergentes, cancer • Etiologie souvent virale ou bactérienne, mais aussi parasitaire Les causes • Causes multiples • Facteurs biologiques (mutation des agents pathogènes et résistance au chimiothérapie) • Augmentation de l’espérance de vie (apparition de maladies nouvelles) • Ex : érosion des télomères avec l’âge rend plus sensible aux infections • Développement commerciaux des voyages internationaux, touristiques et Les causes Nature (2004) Les maladies infectieuses touchent de manière disproportionnée les pays industrialisés et les pays en voie de développement Les moyens de lutte • La pauvreté Les moyens de lutte • Lutte contre la pauvreté • Augmentation du niveau de vie • Développer l’éducation et l’alphabétisation des femmes % de mortalité des enfants de moins de 5 ans est inversement proportionnel au degré d’alphabétisation des femmes adultes Les moyens de lutte • Moyens existants : • Préservatifs (prévention de la transmission du sida) • Moustiquaires (contre piqûres de moustique), imprégnés d’insecticide. • Notions d’acceptabilité ? • Les coûts • Outils thérapeutiques et vaccinaux Outils thérapeutiques • Pharmacopée chimique • Pharmacopée traditionnelle • Thérapeutiques efficaces contre la morbidité, mais pas contre les réinfections • Induit des résistances • Coût prohibitif • Recherche de nouveaux médicaments, nouvelles associations • Le seul vrai moyen efficace de prévention à l’échelon mondial est la stratégie vaccinale La vaccination • Avantages de la vaccination • • • • coût théorique/personne moins élevé applicable en campagnes de masse protection théorique de longue durée en zone d’endémie pas de résistances • Mais, • nécessité d’une coordination internationale au vu des coûts de mise au point et de production • nécessité d’une coordination entre acteurs nationaux et internationaux • Intérêt pour pathologies du Sud faible (mais augmentation des personnes à risque : touristes, expats, militaires….) • quelques pathologies phares (HIV, tuberculose, paludisme) mais beaucoup de pathologies négligées • difficulté de mise au point • Attention aux échappements immunitaires La stratégie vaccinale • L’ère des génomes • Acquérir une meilleure connaissance des agents pathogènes et de leur virulence, de la réponse immunitaire, de la mémoire immunologique • Disposer de modèles en culture • Pb de l’utilisation des adjuvants • Importance de la vectorologie (nouveaux vecteurs de vaccinations vivants ou non vivants) Vaccinologie classique Identifier les antigènes cibles Tester leur immunogénicité sur modèles animaux Stades précliniques Biochimie Immunologie 5 à 15 ans Premier essai clinique Vaccinologie inverse Le paludisme Le paludisme • Le paludisme ou malaria est une parasitose due à un protozoaire du genre Plasmodium, • transmis par des moustiques du genre Anopheles. • Cette maladie, surtout importante pour les populations vivant en zone d’endémie (zone intertropicale), mais aussi pour les voyageurs. • le paludisme reste la première endémie parasitaire mondiale Le paludisme, quelques chiffres • Le nombre d’accès palustres est estimé entre 250 à 500 millions • 584 000 décès dans le monde en 2013, 438 000 en 2015 • Parmi lesquelles une majorité de jeunes enfants vivant en Afrique sub-saharienne. • 30% - 40% de la population mondiale affectée • 90% de la population africaine • 15-20 nouveaux cas chaque seconde • 1 mort toutes les 12 secondes Le paludisme, localisation L’ agent pathogène • Il existe de très nombreuses espèces de Plasmodium (plus de 140), touchant diverses espèces animales mais seulement cinq sont retrouvées en pathologie humaine. P. malariae P. ovale P. vivax P. falciparum P. knowlesi • Les cinq espèces diffèrent par des critères biologiques, cliniques, leur répartition géographique et leur capacité à développer des résistances aux antipaludiques. • P. falciparum le plus largement répandu, responsable des formes L’ agent pathogène • Parasite diabolique • 5000 gènes (30000 pour le génome humain) • Machinerie complexe • Adaptation à ses différents hôtes, son hôte définitif l’anophèle et son hôte intermédiaire l’homme. Phase sexuée Phase asexuée Hôte définitif Hôte intermédiaire Cycle exo-érythrocytaire Schizogonie hépatique Multiplication dans le foie 1 Phase asexuée 2 Phase sexuée dans l’estomac du moustique 3 Cycle érythrocytaire Maturation des parasites Formation des gamétocytes Modèle difficile pour la recherche vaccinale • 5 espèces de Plasmodium capables d’infecter l’Homme • Le parasite passe successivement par plusieurs stades (3) • Moyens d’échappements immunitaires : • Chaque stade se termine par la libération d’un parasite d’une forme différente, • donc porteur d’antigènes différents • et induisant des réponses immunitaires différentes, • ce qui complique d’autant la recherche d’un vaccin Modèle difficile pour la recherche vaccinale • La complexité du cycle parasitaire est un obstacle au développement du vaccin • Parasites humains (ou de grands singes protégés) : difficulté de trouver un bon modèle animal • Difficulté d’obtenir des antigènes • Seul le stade érythrocytaire peut être cultivé in vitro facilement, les autres stades ne peuvent pas (ou peu) être cultivés Les vaccins Empêcher invasion et 1 destruction des hépatocytes 3 Bloquer le stade sexué 2 Empêcher l’infection des hématies Les antigènes la protéine circumsporozoïte (CSP), la protéine superficielle mérozoïte (MSP) l'antigène de la membrane apicale 1 (AMA1). Les vaccins à l’étude Rappel : I : inocuité et tolérance (petit nombre d’individus) II : efficacité et immunogénicité (une centaine de volontaires 2 ans ou +) III : efficacité, immunogénicité tolérance à grande échelle Dépôt d’AMM IV : étude de surveillance L’immunité antipalustre • Les êtres humains vivant dans les zones endémiques développent une immunité contre le paludisme. • L’immunité anti palustre se développe à tous les stades du cycle parasitaire et notamment aux stades pré-érythrocytaire et érythrocytaire. • Les relations entre l’hôte et son parasite sont complexes. Pour survivre P. falciparum a développé plusieurs stratégies d’évasion du système immunitaire de son hôte. Ces stratégies vont du parasitisme intracellulaire, simple mécanisme d’échappement à la reconnaissance antigénique, à la diversité ou la variation antigénique. Le génome de P. falciparum compte plus de 5300 protéines, et nombreuses d’entre elles sont polymorphes (Gardner et al, 2002). • La plupart des réponses induites par les antigènes polymorphiques du parasite pourraient ne pas être protectrices mais servir de leurre au système immunitaire de l’hôte. La variation antigénique apparaît alors comme un mécanisme efficace pour échapper à l’immunité humorale. Les stratégies d’évasion immunitaire de P. falciparum sont nombreuses. Vaccins contre les stades préérythrocytaires Contre le stade pré-érythrocytaire ou hépatique • L'idée d'un vaccin pré-érythrocytaire a pris forme avec l'observation historique faite par Ruth Nussenzweig que la vaccination de souris avec des sporozoïtes irradiés les protégeait contre le paludisme (Nussenzweig et al, 1967). • En outre, cette protection pouvait être obtenue par l’immunisation avec la CSP (Circumsporozoite protein) seule (Nussenzweig et Nussenzweig, 1986). • C’est l'antigène qui prédomine à la surface des sporozoïtes. Contre le stade pré-érythrocytaire ou hépatique • Le principal candidat vaccin de ce type est RTS, S , vaccin hybride • C’est le plus avancé en ce qui concerne les essais cliniques • C’est un vaccin composé de protéines recombinantes • • • L’ ADN codant pour l’Ag HBs a été fusionné à l’ADN codant pour la partie C-terminale de la circumsporozoïte protein (CSP) de P. falciparum exprimés dans la levure, le produit de fusion (RTS) se lie à l'antigène de surface de l'hépatite B (S) pour former des particules RTS, S Ces particules sont mélangées avec un adjuvant, AS02 (un mélange de lipide A monophosphorylé et desacétylé ; QS21 (dérivé de la saponine) et une émulsion) et injectées en intramusculaire à deux ou trois occasions. • Il a été développé et fabriqué dans des laboratoires de GSK Biologicals, en Belgique, à la fin des années 1980 • Initialement testé chez des volontaires américains en 1996, dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut de recherche Walter Reed de l’Armée américaine • Cette étude avait montré que six des sept bénévoles vaccinés avec RTS, S, puis piqués par des moustiques infectés en laboratoire, étaient protégés contre le paludisme. • Par la suite, un premier essai de phase I/IIb a été mené au sud du Mozambique (publié dans The Lancet) RTS, S/AS02 • Essai clinique sur 2022 enfants de 1 à 4 ans • Etude menée par le CISM (centro investigacao em saude de manhica), sponsorisée par GSK et le MVI (Malaria Vaccine Initiative) une organisation humanitaire internationale • Test randomisé en double aveugle • 2 cohortes : • 3 doses de vaccin RTS,S/AS02 • 3 doses d’autres vaccins pédiatriques RTS, S/AS02 • Résultats : • Efficacité contre les manifestations cliniques : 30 % • Efficacité contre la première infection : 45 % • Efficacité contre les formes sévères : 58 % • Protection acquise prolongée (au moins 6 mois) • Aucun décès du à la vaccination RTS,S/AS02 versus RTS,S/AS01 • Essai réalisé au Kenya et en Tanzanie sur 894 enfants, âgés de 5 à 17 mois. • Evaluer la tolérance et l’efficacité de RTS,S, combiné à un autre système d’adjuvant (breveté par GSK) et nommé AS01(liposomes) • Essai clinique randomisé en double aveugle, trois doses du candidatvaccin RTS,S/AS01, soit un vaccin antirabique. • RTS,S/AS01 réduisait le risque des épisodes cliniques de paludisme de 53%, sur une période moyenne de huit mois • Meilleure réponse avec RTS,S/AS01 RTS,S/SA01E essai de phase 3 • Nouveau système d’adjuvants immunostimulantes (MPL et QS21) contenant des molécules • 15460 enfants dans 7 pays d’Afrique sub-saharienne (Burkina Faso, Gabon, Ghana, Kenya, Malawi, Mozambique et Tanzanie). • 2 groupes : • Nourrissons âgés 6 à 12 semaines • Jeunes enfants âgés de 5 à 17 mois, RTS,S/SA01E essai de phase 3 • Immunogène chez les enfants des 2 groupes • Titre moyen en Ac plus élevé dans le groupe 5-17 • Efficacité : • Meilleure dans le groupe 5-17 contre toutes les formes de palu • Moins d’hospit dans le groupe 5-17 au cours des 18 mois après la première injection • Baisse semblable de l’efficacité dans les 2 groupes au cours du temps • L’incidence du palu grave a diminué dans tous les groupes • Avis règlementaire favorable, mais…. Recommandations OMS • En juillet 2015, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a émis un avis réglementaire favorable concernant le rapport bénéfice/risque du vaccin. • En octobre 2015, deux comités consultatifs de l’OMS ont recommandé de • mener des projets pilotes • de mise en œuvre du RTS,S/AS01 dans trois à cinq zones d’Afrique sub-Saharienne ayant des contextes épidémiologiques différents (transmission de modérée à forte), tout en conservant les mesures existantes • Evaluation approfondie avec le schéma d’administration de 4 doses • OMS recommande l’utilisation du vaccin dans la tranche 5-17 • Surveillance des effets indésirables, selon le sexe • Effets néfastes éventuels de la vaccination sur les autres mesures de lutte anti-palu • Diffusion de documentations adaptées auprès du grand public et personnels de santé (protection conférée par le vaccin est incomplète…) • L’OMS a adopté ces recommandations et approuvé la nécessité de poursuivre la mise en œuvre des projets pilotes comme prochaine étape pour le premier vaccin antipaludique du monde. • outil complémentaire de lutte contre le paludisme Autres vaccins des stades préérythrocytaires • Autres approches : vaccination hétérologue en 2 tps • Deux vecteurs de vaccins différents codant le même antigène sont administrés de manière séquentielle • Vecteurs viraux administrés en 1er (amorçage) ou en second (booster) • Vaccins à ADN, vaccins d’amorçage efficaces • 3 vecteurs ont été évalués cliniquement : • Vecteur ADN • Vaccine modifiée du virus ANKARA (MVA) • Poxvirus FP9 atténué • Ag : TRAP (protéine adhésive pré-éryt.)+ série d’épitopes des lympho T (ME) Vaccination hétérologue en 2 tps • Etude ME TRAP DNA Vaccine • 372 hommes en Gambie • 2 cohortes • 2 doses de DNA ME TRAP et une dose de MVA ME TRAP • Soit 3 doses vaccin contre la rage • Efficacité : 10.3 % • Incidence des infections décroît avec l’âge • Rôle de l’origine ethnique • Bonne tolérance Vaccins contre les stades érythrocytaires Les antigènes la protéine circumsporozoïte (CSP), la protéine superficielle mérozoïte (MSP) l'antigène de la membrane apicale 1 (AMA1). L’antigène MSP-1 • La protéine MSP-1 protéine de surface du mérozoïte est à la base de plusieurs candidats vaccins • Au cours de l’invasion, elle subit plusieurs étapes de maturation, parmi lesquels un fragment de 42 Kda qui reste accrocher à la membrane du mérozoïte. • Avant de faire des formulations avec des pro recombinantes • Essai sur des singes (MSP1 purifiée), protection complète après inoculation de souche de P. falciparum FMP1/AS02 • Essai FMP1/AS02 (frag p42 de MSP1) • Formulation semblable à RTS,S • 40 adultes de plus de 18 ans • Etude menée au Kenya sponsorisée par GSK , l’USAMARIID, Walther Reed Army Institute of Research, Kenya Medical Research et la Malaria Vaccine Initiative (MVI) • Test randomisé en double aveugle • 3 cohortes • soit 3 doses du vaccin ou 3 doses vaccin contrôle (rage) FMP1/AS02 • Bonne tolérance • Douleur marquée au point d’inoculation (95% vs. 65%) • Augmentation du taux d’anticorps • Résultats identiques au Mali • 40 adultes • Taux d’anticorps maintenu • Actuellement en phase 2b L’antigène AMA1 • Protéine transmembranaire produit par les organels apicaux du mérozoïte, qui se répartit sur toute la surface du parasite. Elle subit aussi une série de clivage protéolytique • Son importance dans les processus d’invasion a été démontrée sur modèles animaux FMP2.1/AS02A (produite par E. coli) • 100 enfants (0-6 ans) • Etude menée au Mali sponsorisée par GSK , WAIR, MVI, USAMRIID • Test randomisé en double aveugle • 3 cohortes • soit 3 doses du vaccin ou 3 doses vaccin contrôle (rage) • Bonne tolérance • Bonne réponse immunitaire quelle que soit la dose et maintenue dans le temps Les antigènes la protéine circumsporozoïte (CSP), la protéine superficielle mérozoïte (MSP) l'antigène de la membrane apicale 1 (AMA1). Autres candidats • MSP 2, 3 (Merozoite surface protein) • MSP3 confère une immunité protectrice contre P. f. • 247 patients, 2 ans d’étude • EBA 175 (Erythrocyte binding ag) • Nécessaires à l’attachement et/ou l’invasion de l’hématie • Ces Ag apportent une protection chez la souris • GLURP, RESA, SERA, PfEMP1, HRP1, … • 19 essais phase I ou II sur protéines recombinantes ou de synthèse • 4 essais phase I ou II sur associations de peptides ou protéines Vaccins contre les stades humains SPf66, vaccin synthétique • Expérience avec des peptides synthétiques grâce aux essais menés par le groupe du Dr Patarroyo en Colombie (1987) à l'aide du vaccin SPf66 (66 essais) • Démarche originale : • • • • Isoler des peptides de mérozoïtes et schizontes Screening chez le singe Peptides sélectionnés pour leur pouvoir de protection puis associés entre eux Association de 3 peptides est la + efficace (parasitémie < 3%) SPf66 • Nombreux études et cinq essais cliniques chez l’homme • Amérique du Sud (Colombie), Afrique (Tanzanie et Gambie), et Thaïlande Pays Niveau de Age Population Protection transmission d’inclusion contre l’accès n°1 Colombie Faible 1-45 ans 1548 33.6 % (19-46 %) Colombie Moyen - 1257 35.2 % Tanzanie Fort 1-5 ans 586 31 % (0-52 %) Gambie Moyen 6-11 mois 547 8% (-18 à 29 %) Thaïlande Faible 2-15 ans 1221 -9 % (-17 à 37 %) SPf66 • Inefficace en zone de faible transmission • Stabilité de production faible • Importance du choix des souches utilisées (résultats disparates) • Bien toléré • A permis d’ouvrir la voie aux essais cliniques chez l’homme et de mener des campagnes de vaccination à grande échelle • 1998, après davantage de tests de terrain, l'OMS conclut que l'efficacité du vaccin est de 35 % seulement et renonce à sa production. Vaccins contre les stades sexués Chez le moustique Les vaccins altruistes • Les vaccins contre le stade sexué • Ne protège pas l’individu que l’on vaccine • Mais, il interrompt la transmission du parasite au moustique ou son développement dans l’insecte • Il s’agit d’anticorps pouvant bloquer le développement du parasite chez le vecteur. • Cible : populations vivant dans des zones de faible transmission. • Les antigènes susceptibles de susciter la production d’anticorps bloquant la transmission comprennent Pfs230, Pfs48/ 45, Pfs27/ 25, Pfs28, Pfs25 et Pfs16. • vaccin actuellement en cours d'essai de phase I ou II chez l'homme Les vaccins multistades NYVAC-Pf7 • Souche de virus atténué (NYVAC vaccinia virus) • 7 antigènes de P. Falciparum • • • • • sporozoïte (CSP and SSP 2), Essai Clinique de phase I/IIa foie (LSA1), sang (MSA 1, SRA, AMA 1), stade sexué (25-kDa sexual-stage antigen) insérés dans le génome du virus de la vaccine pr former le NYVAC-Pf7. • Essai Clinique de phase I/IIa • 59 volontaires, 3 groupes : forte et faible dose et placebo NYVAC-Pf7 • Sûr, bien toléré • Fortement immunogène • Mais pas d’effet protecteur… Conclusion • Même si un vaccin est disponible, il ne sera qu’un outil parmi d’autres dans la lutte contre le paludisme. • Ceci sous-entend la poursuite/développement des recherches dans d’autres domaines que les vaccins. • Plus d’une centaine de candidats vaccins • Avis positif de l’EMA pour RTS,S mais pas avant 2017 • Meilleure connaissance de la biologie et de la biochimie du parasite • Développement de nouveaux vecteurs et outils de production Mais, • Le renforcement de la prévention et des mesures de lutte ont permis de faire baisser les taux de mortalité de plus de 47% à l’échelle mondiale depuis l’an 2000 et de 54% en Afrique.
