Génétique du diabète insipide néphrogénique : récepteur V2 de la

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e diabète insipide néphrogénique con-
génital (DINc) est une entité rare, à
caractère héréditaire, dont le trouble essen-
tiel réside, chez les patients atteints, en une
incapacité à concentrer les urines malgré
des taux circulants élevés d’hormone anti-
diurétique (ou arginine-vasopressine :
AVP). Les données récentes de biologie
moléculaire ont permis de différencier,
parmi les formes de DINc, celles liées à des
mutations du gène du récepteur V2 de la
vasopressine (RV2), de transmission liée à
l’X, de celles liées à des mutations du gène
de l’aquaporine-2 (AQP2), de transmission
autosomique récessive ou autosomique
dominante.
Historique - Épidémiologie
Sur le plan historique, Forsman a été le pre-
mier à décrire une forme rare de diabète
insipide “résistant” à l’action de l’AVP et
de transmission liée à l’X (1). En 1947,
Williams et Henry utilisent le terme
“néphrogénique” pour décrire cette entité
(2). Ultérieurement, des études génétiques
s’appuyant sur l’analyse d’arbres généalo-
giques complets ont été réalisées. Il a ainsi
été montré que le groupe le plus vaste de
patients portant la maladie est la famille
Hopewell, ainsi nommée d’après le nom du
bateau Hopewell,qui est arrivé à Halifax
(Nouvelle-Écosse) en 1761. Selon l’hypo-
thèse Hopewell, fondée sur la prévalence
élevée de DINc parmi les descendants de
ces Écossais de l’Ulster, la plupart des cas
de DINc d’Amérique du Nord auraient
pour origine cette vague d’émigration (3).
Plus tard, des cas de DINc ont également
été répertoriés dans d’autres familles nord-
américaines, sans lien de parenté avec les
descendants des voyageurs du Hopewell,ce
qui a invalidé cette théorie. Des patients ont
ensuite été signalés en Europe, Australie,
Afrique du Nord, au Japon, etc.
Plus récemment, des études ont permis de
mettre en évidence un lien étroit entre le
locus du DINc et plusieurs marqueurs de la
Génétique du diabète insipide
néphrogénique : récepteur V2
de la vasopressine et
aquaporine-2
D. Morin*,**, C. Barberis*
* INSERM U469, CCIPE, Montpellier.
** Service de pédiatrie I, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, CHU Montpellier.
✎ Le diabète insipide néphrogénique
congénital est une entité rare, à carac-
tère héréditaire, défini par une incapa-
cité du rein à concentrer les urines,
secondairement à une résistance du
tube collecteur à l’action de la vaso-
pressine.
✎ Les formes de transmission liée à
l’X (90 % des cas) s’expriment, en
général, chez le garçon dès la période
néonatale, la symptomatologie chez les
femmes transmettrices est variable
mais peut être parfois assez marquée.
✎ Les formes de transmission auto-
somale récessive ou dominante sont
plus rares, elles s’expriment précoce-
ment et de manière équivalente chez les
deux sexes.
✎ Les données de la biologie molécu-
laire ont montré que les formes de
transmission liées à l’X sont secon-
daires à des mutations du gène codant
le récepteur V2 de la vasopressine, res-
ponsables d’une perte de fonction de ce
récepteur. Certaines de ces mutations
peuvent entraîner un phénotype partiel.
✎ Les formes de transmission auto-
somale récessive et dominante sont liées
à des mutations du gène codant le canal
à eau aquaporine-2. La différence dans
le mode d’expression est liée à la natu-
re de la mutation, car les conséquences
fonctionnelles varient en effet selon son
site et peuvent alors s’exprimer sur un
mode dominant ou récessif.
✎ Au cours du test à la dDAVP, on peut
tenter de différencier les formes liées à
une perte de fonction du récepteur V2
de celles liées à une anomalie de
l’aquaporine-2. Dans ce dernier cas,
la production des facteurs VIII et von
Willebrand après administration de
dDAVP n’est pas perturbée.
✎ La prise en charge thérapeutique
reste à ce jour symptomatique, mais
des perspectives de traitement de cer-
tains patients porteurs de mutations du
gène du récepteur V2 de la vasopressi-
ne par des antagonistes non pepti-
diques de ce récepteur sont réelles.
L
Mise au point

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région télomérique du chromosome X, en
position Xq28. Cela confirmait le mode de
transmission lié à l’X existant dans la
majorité des cas, mais ne permettait pas
d’expliquer les cas, plus rares, de transmis-
sion autosomique récessive ainsi que les
cas, encore plus rares, de transmission
autosomique dominante (4).
L’identification, la caractérisation et le
séquençage de deux gènes différents, à
savoir le gène du RV2 humain, d’une part,
et le gène codant pour le canal à eau AQP2,
d’autre part, ont permis de définir les bases
moléculaires des différentes formes de
transmission de la maladie. Dans plus de
90 % des cas étudiés à ce jour, on met en
évidence des mutations du gène du RV2.
Dans la population générale, l’incidence
de cette forme de transmission liée à l’X
serait de 8,8 par million d’enfants mâles
nés vivants. Parallèlement, en raison d’un
événement de type effet fondateur, cette
incidence est retrouvée significativement
plus élevée dans certaines provinces du
Canada (Nouvelle-Écosse, Nouveau-
Brunswick) (5,6).
Physiopathologie des DINc
Rappels sur les mécanismes
de concentration de l’urine
Le diabète insipide néphrogénique congé-
nital est caractérisé, quelle qu’en soit la
forme, par un état de résistance du tube col-
lecteur du rein à l’action de l’AVP. Celui-ci
se traduit par une incapacité pour l’indi-
vidu atteint d’augmenter son osmolalité
urinaire, même en situation de déshydrata-
tion caractérisée par des taux plasmatiques
élevés d’AVP.
Le filtrat glomérulaire est d’environ 170 l
par jour chez l’adulte, alors que le volume
d’urine définitive varie entre 1 et 1,5 l par
24 heures. Cela s’explique par une réab-
sorption d’eau siégeant tout au long du
tubule rénal et qui porte sur 85 % du filtrat
glomérulaire, alors que le mécanisme de
concentration de l’urine proprement dit
porte sur les 15 % restants et permet ainsi
au débit d’urine définitive de varier entre
0,5 et 15 % du filtrat glomérulaire.
Le mécanisme de concentration de l’urine
est un mécanisme très complexe qui
dépend, en particulier, de l’architecture du
néphron, du transport actif de solutés dans
la partie ascendante de l’anse de Henlé et
enfin de la perméabilité, contrôlée par
l’AVP, du tube collecteur à l’eau et à l’urée.
Ce dernier facteur est tout à fait essentiel.
Le fluide tubulaire qui se présente au
niveau du tube collecteur est à la fois hypo-
tonique et pauvre en sodium. En situation
d’antidiurèse, l’eau est réabsorbée sous
l’influence de l’AVP au niveau du tube
Figure 1. Représentation schématique des systèmes de transport de solutés impliqués dans les mécanismes de
concentration de l’urine au niveau des différents segments du tubule rénal. Sont également indiqués les sites
d’action de différentes molécules ainsi que les systèmes cellulaires (récepteurs, transporteurs ou canaux)
impliqués dans différentes tubulopathies.

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Mise au point
collecteur, dans sa portion corticale et
médullaire. Cette augmentation de la
perméabilité à l’eau de la paroi du tube
collecteur permet, sans la nécessité de réa-
liser de transport actif, de réabsorber par
simple diffusion des quantités significa-
tives d’eau, à condition qu’existe un gra-
dient de pression osmotique transépithélial
efficace. Cette perméabilité à l’eau permet
donc d’équilibrer l’osmolalité du fluide
tubulaire avec celle du tissu interstitiel,
elle-même liée à l’existence du gradient de
concentration corticopapillaire.
La réabsorption de l’urée, au niveau de la
partie médullaire du tube collecteur est en
partie sous la dépendance de l’AVP. L’urée
réabsorbée va également participer à
l’hypertonicité de l’interstitium médullaire
et contribuer à l’entretien du gradient de
concentration corticopapillaire qui fournit
une force motrice pour la réabsorption de
l’eau. En pathologie, tous les éléments qui
viennent perturber soit la création du gra-
dient de concentration corticopapillaire du
rein, soit la perméabilité à l’eau du tube
collecteur, sont responsables d’une perte
du pouvoir de concentration de l’urine
(figure 1).
Mécanismes intracellulaires
d’action de l’AVP
L’augmentation de la perméabilité à l’eau
de la cellule principale du tube collecteur
du rein est dépendante de la liaison de
l’AVP au RV2, situé au niveau du pôle api-
cal de la cellule (figure 2). Le RV2 est un
polypeptide appartenant à la superfamille
des récepteurs couplés aux protéines G.
Constitué de 371 acides aminés, il est
caractérisé par la présence de sept
α-hélices hydrophobes, transmembra-
naires, reliées alternativement par des
boucles intra- et extracellulaires, un
domaine N-terminal extracellulaire et un
domaine C-terminal intracellulaire (figure
3a). La liaison hormone-récepteur est res-
ponsable de l’activation de l’adénylyl-
cyclase, enzyme membranaire, dont l’acti-
Figure 2. Représentation schématique d’une cellule principale du tube collecteur du rein et des mécanismes
cellulaires d’action de l’AVP sur la perméabilité à l’eau de la membrane luminale (5).
Figure 3a. Représentation schématique du récepteur V2 humain et localisation de 72 mutations naturelles
liées au DINc.

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vation permet l’hydrolyse de l’ATP en
AMPc (7). Cette augmentation de la
concentration intracellulaire d’AMPc, qui
est régulée par l’action d’une AMPc phos-
phodiestérase, est à l’origine d’une cascade
d’événements intracellulaires, comportant
l’activation de protéines-kinases A et la
phosphorylation de certaines molécules, ce
qui va entraîner la modification de la posi-
tion des microtubules faisant partie du
cytosquelette subapical et conduire à la
fusion des agréphores avec la membrane
luminale. Ces agréphores sont des vési-
cules intracytoplasmiques qui contiennent
des “canaux à eau” de type AQP2, et leur
incorporation à la membrane luminale,
sous l’effet de l’AVP, va permettre une aug-
mentation significative de la perméabilité à
l’eau de cette membrane et donc une réab-
sorption d’eau à partir du fluide tubulaire
(8). L’AQP2 est un polypeptide de
271 acides aminés, formé de six domaines
transmembranaires entourés des parties N-
et C-terminales intracellulaires, organisé en
deux répétitions orientées à 180° l’une par
rapport à l’autre (figure 3b). Les canaux de
type AQP2 fusionnent à la membrane lumi-
nale sous l’action de l’AVP et retournent
dans le cytoplasme lorsque l’AVP n’active
plus le RV2.
Il est évident que la déficience de l’une quel-
conque des étapes de cette cascade d’événe-
ments sera à l’origine d’une imperméabilité
à l’eau des cellules principales du canal col-
lecteur du rein et donc d’un diabète insipide.
Les anomalies identifiées dans cette cascade
d’événements sont :
– l’absence d’AVP circulante, responsable
d’un diabète insipide central ;
– des mutations du gène du RV2, respon-
sables d’un DINc lié à l’X ;
– une hyperactivité de la phosphodiestérase
qui dégrade l’AMPc au fur et à mesure de
sa production, empêchant l’insertion des
vésicules intracytoplasmiques qui contien-
nent les canaux à eau, mise en évidence
dans un modèle animal de souris par
H.Valtin (9) ;
– des mutations du gène de l’AQP2, res-
ponsables de DINc autosomal dominant ou
récessif, selon le type de mutation.
Signes cliniques et biologiques
Classiquement, l’expression de la maladie,
quelle qu’en soit la forme, est précoce. Elle
se traduit chez les nouveau-nés et nourris-
sons atteints par une mauvaise croissance
pondérale, une anorexie, une fébricule, une
constipation, liées à un bilan hydrique
négatif. Une attirance particulière pour
l’eau est souvent notée. Des accidents de
déshydratation aiguë sont possibles, surve-
nant parfois à l’occasion d’une augmenta-
tion des pertes extrarénales (diarrhée,
vomissement). Ils peuvent être respon-
sables de complications neurologiques.
Dans la forme de transmission liée à l’X,
une expression clinique moins sévère est
possible. Cela s’observe chez des patients
mâles ayant une expression phénotypique
incomplète et ces enfants présentent une
polyurie, mais moins importante que dans
la forme classique, et sans retentissement
significatif sur leur développement.
Certaines femmes transmettrices peuvent
également présenter une symptomatologie
clinique significative, avec parfois une
expression précoce et relativement sévère
alors que d’autres restent asymptoma-
tiques. Il faut donc savoir évoquer ce dia-
gnostic chez une patiente présentant un
tableau de DINc (6). L’inactivation du
chromosome X porteur de l’allèle normal
du gène codant le RV2 serait responsable
de l’expression clinique chez ces filles
symptomatiques, mais son mécanisme
exact reste discuté (6).
Biologiquement, le diagnostic est évoqué
devant des signes de déshydratation avec
hypernatrémie, et hyperosmolalité sangui-
ne associée à une hypo-osmolalité urinaire.
Classiquement, une natrémie supérieure à
145 mmol/l, associée à une osmolalité
plasmatique supérieure à 295 mOsm/kg
d’eau et une osmolalité urinaire inférieure
à 300 mOsm/kg d’eau, est très évocatrice
d’un trouble de concentration de l’urine.
Les causes en sont multiples. L’écho-
graphie rénale et les paramètres biolo-
giques de filtration glomérulaire permet-
Figure 3b. Représentation schématique du canal à eau humain aquaporine-2. Localisation des principales
mutations responsables d’un DINc, dans sa forme autosomique récessive (bleu) et dans sa forme autoso-
mique dominante (rouge (19)).

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tent facilement d’éliminer une hypoplasie
rénale ou une pathologie tubulo-interstitielle
chronique à l’origine de ce trouble de
concentration. De même, les données biolo-
giques plasmatiques et urinaires doivent
permettre d’éliminer les autres causes de
tubulopathies d’expression précoce : syn-
drome de Bartter, syndrome de Fanconi,
quelle qu’en soit la cause, etc.
Il faut aussi savoir que certaines formes, très
rares de diabète insipide central peuvent
avoir une expression précoce. Le diagnostic
différentiel peut être fait par dosage plasma-
tique de l’AVP dont le taux est bas, dans les
cas de diabètes insipides centraux.
Le test à la dDAVP, agoniste peptidique du
RV2, est également intéressant. Il permet
de faire le diagnostic de l’origine néphro-
génique du diabète insipide. Il peut égale-
ment permettre de différencier les formes
liées à une perte de fonction du RV2 de
celles liées à des anomalies de l’AQP2. En
effet, dans les cas de mutation du gène du
RV2, il n’y a pas d’élévation de l’osmolali-
té urinaire, d’une part, ni d’augmentation
de la production des facteurs VIII et von
Willebrand, d’autre part, traduisant une
absence de réponse de type V2 extrarénale.
Chez les femmes transmettrices de la muta-
tion, les réponses en osmolalité urinaire et
production de ces facteurs de coagulation
sont généralement retrouvées à un niveau
intermédiaire. Inversement, dans les cas de
mutation du gène de l’AQP2, responsables
d’une expression dominante ou récessive
de la maladie, si l’élévation de l’osmolalité
urinaire est absente, la réponse en facteurs
VIII et von Willebrand est, elle, conservée.
DINc par mutations
du gène du RV2
Les premières études génétiques réalisées
ont permis d’infirmer l’hypothèse du
Hopewell émise par Bode et Crawford, en
1969. En effet, elles ont montré que l’haplo-
type de ségrégation de la région Xq28 des
patients descendant des voyageurs du
Hopewell n’était pas le même que celui
retrouvé chez les patients d’autres familles
nord-américaines, ce qui a également été
démontré par la mise en évidence de nom-
breuses mutations différentes du gène du
RV2, responsables de cette pathologie dans
des familles de ce continent (5, 6).
Le clonage du gène du RV2 humain a été
réalisé par Birnbaumer et al. en 1992 à par-
tir d’une banque d’expression génomique
et a permis de montrer que l’ADNc codant
le RV2 humain est constitué de
1163 nucléotides contenant un cadre de
lecture de 1 113 nucléotides (10). Les pre-
mières études concernant l’identification,
sur des bases moléculaires, d’anomalies du
gène du RV2 humain chez des patients pré-
sentant un DINc ont été publiées en 1992.
Ainsi, Rosenthal et al. ont mis en évidence
chez un de ces patients, une délétion d’une
guanosine qui, en modifiant le codon 246,
change le cadre de lecture et aboutit à une
terminaison prématurée en position
270 (11). Depuis ces travaux préliminaires,
plus de 150 mutations de l’AVPR2 ont été
rapportées, dont certaines sont récurrentes.
Parmi ces mutations, on peut distinguer :
– celles qui aboutissent à un récepteur tron-
qué, soit par décalage du cadre de lecture,
après délétion ou insertion, soit par muta-
tion ponctuelle non-sens ;
– celles qui aboutissent à un récepteur
modifié seulement sur quelques acides
aminés, soit par délétion en ne modifiant
pas le cadre de lecture, soit par mutation
faux-sens aboutissant à la substitution d’un
acide aminé par un autre.
Certaines de ces mutations surviennent de
novo, alors que d’autres s’inscrivent dans
un contexte familial de DINc. Cette grande
diversité de mutations décrites par rapport
à la rareté de la maladie est en accord avec
le concept général d’une maladie liée à l’X,
létale dans le passé pour les patients mâles
atteints, mais dont la prévalence est main-
tenue par la survenue de nouvelles muta-
tions. En 2000, Bichet et al. avaient ainsi
colligé 82 mutations différentes survenues
dans 117 familles (9). Parmi celles-ci, une
grande majorité des mutations récurrentes
affectent les dinucléotides CpG, confir-
mant que les dinucléotides CpG méthylés
sont fréquemment l’objet de mutations
n’affectant qu’une seule base.
Certaines de ces mutations ont été caracté-
risées sur le plan fonctionnel, ce qui a per-
mis d’authentifier la responsabilité de ces
mutations dans l’origine du défaut de sen-
sibilité du tube collecteur du rein à l’action
de l’AVP. Ces études fonctionnelles ont
montré que le trafic intracellulaire était
anormal pour la grande majorité des récep-
teurs mutés qui n’étaient pas exprimés au
niveau de la membrane plasmique. Pour
d’autres, les récepteurs mutés restent
exprimés à la surface cellulaire, mais les
capacités de liaison de l’AVP et de trans-
mission du signal sont altérées. Enfin, un
faible nombre de récepteurs mutants ne
sont pas transcrits. Ces études ont permis
de préciser les bases pharmacologiques
correspondant à un phénotype incomplet
de la maladie, comme cela est le cas pour
les mutations D85N ou P322S. Pour les
patients concernés, on constate une éléva-
tion significative, intermédiaire par rap-
port à la normale, de l’osmolalité urinaire
au cours du test à la dDAVP. In vitro,
l’analyse fonctionnelle de ces récepteurs
mutants a montré que la perte de fonction
partielle constatée était expliquée par une
baisse de l’affinité de ces récepteurs pour
l’AVP, ainsi que par une altération de leurs
propriétés de couplage avec, cependant,
conservation d’une certaine capacité de
production d’AMPc après stimulation par
l’AVP (12, 13).
DINc par mutations
du gène de l’AQP2
Le polymorphisme des modes de transmis-
sion de la maladie et de l’expression phé-
notypique, en particulier en ce qui concer-
ne la conservation ou non d’une réponse de
type “RV2 extrarénal”, d’une part, ainsi
que la connaissance des modalités d’action
Mise au point