Approches gntiques et molculaires des pathologies du rythme

UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE MEDECINE
Approches génétiques et moléculaires des pathologies du
rythme cardiaque
Thèse de Doctorat
Ecole Doctorale : Chimie-Biologie de Nantes / Discipline : Sciences de la Vie et de la
Santé / Spécialité : Génétique Moléculaire
présentée et soutenue publiquement par
Marie ALLOUIS
Le 20 Juin 2005, devant le jury ci-dessous
Président : M. Hervé LE MAREC, Professeur, Université de Nantes
Rapporteurs : M. Hugues ABRIEL, Professeur, Université de Lausanne
M. Patrice BOUVAGNET, Maître de conférence, Univ. de Lyon
Examinateurs : Mme Françoise LE BOUFFANT, chargé de recherche CNRS,
Institut du Thorax, Nantes
M. Dominique BABUTY, Professeur, Université de Tours
Directeur de Thèse: M. Jean-Jacques SCHOTT, chargé de recherche INSERM,
Institut du Thorax, Nantes

SOMMAIRE
AVANT-PROPOS....................................................................................................... 1
INTRODUCTION GENERALE : ACTIVITE ELECTRIQUE NORMALE DU CŒUR .. 3
I. L’activité électrique cardiaque........................................................5
II. Hétérogénéité des cellules cardiaques. .........................................6
II.1. Cardiomyocytes contractiles. ....................................................................... 6
II.2. Cellules myoendocrines. .............................................................................. 6
II.3. Cellules du tissu de conduction.................................................................... 7
II.3.1. Cellules nodales.................................................................................... 7
II.3.2. Les cellules du faisceau de His et les fibres de Purkinje....................... 8
III. Potentiel d’action cardiaque et courants ioniques ....................8
III.1. Phase 0 : phase de dépolarisation rapide .................................................. 10
III.2. Phase 1 : phase de repolarisation courte................................................... 11
III.3. Phase 2 : phase plateau............................................................................. 11
III.4. Phase 3 : phase de repolarisation.............................................................. 12
III.5. Le potentiel de repos et automatisme ........................................................ 13
IV. Propagation du potentiel d’action cardiaque ...........................14
IV.1. Communication électrique entre cellules ................................................ 14
IV.2. Excitabilité du tissu cardiaque................................................................. 15
IV.3. Genèse du potentiel d’action. ................................................................. 16
V. Electrocardiogramme. ................................................................16
PREMIERE PARTIE : ETUDES PHENOTYPIQUES ET GENETIQUES DE
FAMILLES ATTEINTES DE PATHOLOGIES DU RYTHME CARDIAQUE ............. 19
I. Syndrome du QT Long congénital................................................20

I.1. Relations phénotype/génotype entre les différentes formes de QT long.... 21
I.1.1. Relation phénotype/génotype dans les syndromes du QT long de type 1
et 5 ............................................................................................................ 23
I.1.2. Relation phénotype/génotype dans les syndromes du QT long de type 2
et 6 ............................................................................................................ 24
I.1.3. Relation phénotype/génotype dans le syndrome du QT long de type 3..
............................................................................................................ 27
I.1.4. Relation entre l’ankyrineB et le syndrome du QT long de type 4......... 29
I.1.5. Relation entre KCNJ2 et le syndrome d’Andersen.............................. 31
I.1.6. Relation entre CaCNA1C et le syndrome de Timothy ......................... 33
I.2. Etude phénotypique et génétique d’une famille atteinte des Syndromes de
Marfan et du QTLong............................................................................................ 34
I.2.1. Le syndrome de Marfan ...................................................................... 35
I.2.2. Etude phénotypique ............................................................................ 36
I.2.3. Etude génétique.................................................................................. 41
I.3. Discussion.................................................................................................. 43
II. Tachycardies ventriculaires catécholergiques ...........................45
II.1. Relation gènes/fonction dans les tachycardies ventriculaire
catécholergiques................................................................................................... 46
II.1.1. Relation entre le récepteur à la ryanodine de type 2 et les tachycardies
ventriculaires catécholergiques ......................................................................... 46
II.1.2. Relation entre la calséquestrine 2 et les tachycardies ventriculaire
catécholergiques ............................................................................................... 49
II.2. Etude phénotypique et génétique d’une famille atteinte de tachycardies
ventriculaires catécholergiques............................................................................. 50
II.2.1. Etude phénotypique ............................................................................ 50
II.2.2. Etude génétique.................................................................................. 53
II.3. Discussion.................................................................................................. 55
III. La fibrillation auriculaire ............................................................57
III.1. Données génétiques .................................................................................. 58
III.1.1. Relation entre KCNQ1 et la fibrillation auriculaire ............................... 58
III.1.2. Relation entre l’ankyrine B et la fibrillation auriculaire ......................... 59

III.1.3. Relation entre KCNE1 et la fibrillation auriculaire................................ 59
III.1.4. Relation entre KCNE2 et la fibrillation auriculaire................................ 60
III.2. Etude phénotypique et génétique d’une famille atteinte de fibrillation
auriculaire ............................................................................................................. 60
III.2.1. Etude Phénotypique............................................................................ 60
III.2.2. Etude génétique de la famille Bu......................................................... 63
III.3. Discussion.................................................................................................. 68
IV. Syndrome de Brugada................................................................70
IV.1. Description.............................................................................................. 70
IV.1.1. Données cliniques............................................................................... 71
IV.1.2. Données épidémiologiques................................................................. 74
IV.1.3. Données génétiques ........................................................................... 77
IV.1.3.1. Canal sodique cardiaque SCN5A ................................................. 77
IV.1.3.2. Hétérogénéité génétique............................................................... 78
IV.1.4. Hypothèses physiopathologiques........................................................ 78
IV.1.4.1. Théorie physiopathologique d’Antzelevitch................................... 78
IV.1.4.2. Rôle du système nerveux autonome............................................. 82
IV.1.4.3. Autres hypothèses physiopathologiques....................................... 83
IV.2. Etude Phénotypique et génétique de familles atteintes du syndrome de
Brugada ................................................................................................................ 84
IV.2.1. Familles Ju., Wi., et Mo....................................................................... 85
IV.2.1.1. Etude phénotypique de la famille Ju. ............................................ 85
IV.2.1.2. Etude phénotypique la famille Wi.................................................. 87
IV.2.1.3. Etude phénotypique de la famille Mo. ........................................... 88
IV.2.1.4. Etude génétique des familles Ju., Wi. et Mo. ................................ 90
IV.2.2. Familles Ch., Me., Jo., Co., et M......................................................... 93
IV.2.2.1. Etude phénotypique et génétique de la famille Ch........................ 93
IV.2.2.2. Etude phénotypique et génétique de la famille Me. ...................... 95
IV.2.2.3. Etude phénotypique et génétique du patient Jo............................ 99
IV.2.2.4. Etude phénotypique et génétique de la famille Co.......................100
IV.2.2.5. Etude phénotypique et génétique de la famille M. .......................101
IV.3. Etude généalogique...............................................................................102
IV.4. Discussion .............................................................................................106

DEUXIEME PARTIE : ETUDES PHENOTYPIQUES ET GENETIQUES DE
FAMILLES ATTEINTES TROUBLES DE LA CONDUCTION CARDIAQUE
PROGRESSIFS.......................................................................................................111
I. Description ...................................................................................112
I.1. Classification des troubles de la conduction cardiaque suivant leur étiologie
..................................................................................................................114
I.1.1. BAV acquis ou secondaires ...............................................................114
I.1.2. Troubles de la conduction cardiaque idiopathiques ...........................114
I.1.3. Troubles de la conduction cardiaque héréditaires..............................115
I.1.3.1. Troubles de la conduction cardiaque congénitaux .........................115
I.1.3.2. Troubles de la conduction cardiaque héréditaires progressifs........116
I.2. Troubles de la conduction cardiaque progressifs isolés............................116
I.2.1. Caractéristiques physiopathologiques................................................116
I.2.2. Etudes anatomopathologiques et histologiques.................................118
I.2.3. Hypothèses physiopathologiques.......................................................118
I.2.3.1. Anomalie des canaux ioniques et des connexines cardiaques.......119
I.2.3.2. Anomalie de développement du système de conduction cardiaque....
.......................................................................................................119
I.2.3.3. Changements de l’architecture du tissu cardiaque.........................122
II. Données génétiques des troubles de la conduction cardiaque
progressifs isolés...............................................................................123
II.1. Canal sodique cardiaque SCN5A..............................................................124
II.2. Hétérogénéité génétique...........................................................................125
III. Etude Phénotypique et génétique de familles atteintes de
troubles de la conduction cardiaque progressifs isolés ................126
III.1. Famille Ro. ................................................................................................127
III.1.1. Etude phénotypique ...........................................................................127
III.1.2. Etude génétique.................................................................................128
III.2. Famille Ch. ................................................................................................129
III.2.1. Etude phénotypique ...........................................................................129
III.2.2. Etude génétique.................................................................................131