Complications neurologiques de la rougeole : les

Dossier
mt pédiatrie 2010 ; 13 (5-6) : 353-8
Complications neurologiques
de la rougeole :
les encéphalites
Philippe Reinert
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Hôpital intercommunal, service de Pédiatrie, 94000 Créteil, France
<[email protected]>
Les atteintes neurologiques de la rougeole en constituent les complications les plus graves.
Elles sont dominées par les encéphalites, qui revêtent trois types bien distincts :
– l’encéphalite aiguë post-éruptive, la plus fréquente (1/1 000 rougeoles) ; si la mortalité
ne dépasse pas 15 %, les séquelles sont fréquentes (40 %) ;
– l’encéphalite subaiguë à inclusions, qui ne survient que chez l’immunodéprimé,
plusieurs mois après la rougeole ; son pronostic est particulièrement sombre ;
– la panencéphalite subaiguë sclérosante (PESS), qui survient plusieurs années après une
rougeole banale. Elle se caractérise par une dégradation intellectuelle progressive associée à
des clonies caractéristiques. Son diagnostic est facile sur l’EEG et une élévation considérable
des anticorps rougeole dans le sang et le LCR. Aucun traitement curatif n’existe. Son évolution
est constamment fatale.
Toutes ces complications sont prévenues par la vaccination.
Mots clés : encéphalite, virus rougeole, panencéphalite, maladie de Carré, immunodépression, vaccination
doi:10.1684/mtp.2011.0332
L
mtp
Tirés à part : P. Reinert
e neurotropisme du virus morbilleux est connu de longue
date. Ainsi, lors de la virémie, les
leucocytes contenant le virus envahissent le système nerveux central
et, dans plus de 50 % des cas,
entraînent des perturbations transitoires de l’électroencéphalogramme.
Alors que le SNC ne contient aucune
défense immunitaire, il est surprenant que les complications neurologiques de la rougeole soient aussi
rares (figure 1) [1] !
Si la fréquence de ce type de
complications est devenue faible
dans les pays développés, évaluée à
4/1 000 cas selon la dernière grande
étude épidémiologique, il s’agit d’un
sujet d’actualité pour différentes raisons :
– leur fréquence et leur sévérité chez les sujets immunodéprimés par les chimiothérapies ou le
VIH ;
– leur place dans la mortalité
chez l’enfant dénutri ;
– la recrudescence de la rougeole en Europe (la plupart des décès
survenus depuis 2008 étaient des
complications neurologiques) ;
– enfin, les progrès récents
accomplis dans la compréhension
des encéphalites grâce aux modèles
animaux.
Classification
Schématiquement, on oppose les
complications précoces − convulsions hyper pyrétiques, encéphalites
aiguës avec ou sans névrite optique,
surdités, polyradiculonévrites, paralysies (mono- ou hémiplégies) et
myélites − aux complications retardées − encéphalite à inclusions
de l’immunodéprimé apparaissant
quelques semaines après la rougeole ; enfin la panencéphalite subaiguë sclérosante, qui survient des
années après une rougeole banale
chez un enfant sans antécédent particulier.
Pour citer cet article : Reinert P. Complications neurologiques de la rougeole : les encéphalites. mt pédiatrie 2010 ; 13 (5-6) : 353-8 doi:10.1684/mtp.2011.0332
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600
Vaccination ROR
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Encéphalites
et PESS
400
20
300
15
200
10
Cas de rougeole x 1000
500
100
5
0
0
80 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 000
1
1
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
19
encéphalites
panencéphalites subaiguës sclérosantes (PESS)
Incidence rougeole *1000
Figure 1. Évolution de l’incidence des complications neurologiques de la rougeole (d’après le Réseau sentinelle, InVS, SESI).
Épidémiologie
Depuis la généralisation de la vaccination contre
la rougeole, surtout depuis la mise en place d’un
schéma à deux doses, la rougeole a quasiment disparu
de certains pays (Scandinavie, États-Unis), ce qui n’est
malheureusement pas le cas en France (tableau 1).
Tableau 1. Rougeole, données épidémiologiques.
Encéphalite :
1/1 000 cas [4] ;
séquelles : dans 20 % des cas [5] ;
décès : dans 10 % des cas [5].
PESSa : 1/100 000 cas [8] (constamment mortelle).
Pneumonie :
1 à 6 % des cas [8] ;
décès : 34 % par bronchopneumonie [12].
Otite : 7 à 9 % des cas [8]
Une étude anglaise de 1963 [2], réalisée avant l’ère
vaccinale, est instructive. Elle porte sur 341 961 cas de
rougeole survenus entre le 1er janvier et le 30 avril 1963
au Royaume-Uni. Ont été notifiés 12 décès, 61 cas
d’encéphalite aiguë, 80 cas de convulsions, 64 cas
de troubles du comportement prolongés et 13 cas de
déficits moteurs. Pour 203 pathologies neurologiques,
2 022 pneumopathies et 1 338 otites étaient diagnostiquées ; 14 % nécessitèrent une hospitalisation. Il est
intéressant de noter qu’aucune encéphalite n’est survenue avant un an, alors que le risque maximal était après
dix ans. L’article ne parle pas de panencéphalite mais le
suivi des malades fut de courte durée.
Plus tard, en 2003 [3], nous avons voulu évaluer
l’impact de la vaccination rougeole-oreillons-rubéole sur
une période de 35 ans (tableau 2). En cumulant les bénéfices des trois vaccins, la vaccination a permis d’éviter, sur
la période considérée, près de 2 millions de méningites,
60 000 encéphalites, 170 panencéphalites subaiguës,
5 000 séquelles neurologiques, dont plus de 600 surdités.
Au total, plus de 12 000 décès ont été évités en France sur
cette période de 35 ans.
Encéphalite aiguë post-éruptive
Létalité : 1/1 000 cas de rougeole [4]
a Panencéphalite
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sclérosante subaiguë
Sa fréquence est de 1/1 000 rougeoles ; elle touche
surtout l’adolescent et l’adulte. Survenant de trois à sept
mt pédiatrie, vol. 13, n◦ 5-6, septembre-décembre 2010
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Tableau 2. Estimation de l’impact de la vaccination ROR
en termes de complications, séquelles et décès évités après
35 ans de vaccination rougeole en France (données
actualisées en 2003).
Complications
Rougeole
Encéphalite et méningo-encéphalite
16 808
PESSa
170
Séquelle neurologique
5 072
Pneumonie
591 658
Otite moyenne aiguë
1 352 587
Décès
11 516
a Panencéphalite
sclérosante subaiguë
jours après l’apparition du rash, elle débute brutalement
par une fièvre élevée, des convulsions, avec des phases
d’obnubilation et de torpeur ou d’agitation. Les troubles
végétatifs sont constants : instabilité de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle, variations thermiques
brutales.
L’examen neurologique met en évidence des déficits
variés : paralysie faciale, ophtalmologique, hémiplégie,
nystagmus, aphasie. L’atteinte médullaire est fréquente,
comme en témoigne la rétention d’urine.
Les troubles du tonus sont constants : syndrome
extrapyramidal, accès d’hypertonie, tremblements, le tout
provoquant ataxie et chutes.
L’examen du LCR retrouve une hypercytose modérée à
lymphocytes, associée à une proteinorachie ne dépassant
pas 0,40 mg/L.
L’EEG montre des ondes lentes diffuses, comme dans
le cas des autres encéphalites aiguës de l’enfant.
L’évolution, imprévisible, est fatale dans 10 à 15 %
des cas ; la mort survenant alors dans les dix premiers
jours de la maladie. Les séquelles touchent près de 40 %
des enfants. Épilepsie, troubles caractériels, retard mental
isolé, paralysies localisées, énurésie, puberté précoce sont
les troubles le plus souvent rencontrés [5].
Pathogénie
Il est maintenant admis par tous que cette encéphalite est d’origine auto-immune. Les arguments en sont sa
survenue décalée, à distance de la période virémique, et
surtout les données anatomopathologiques et virologiques
[5]. En effet, les lésions cérébrales sont faites de démyélinisation périveineuse et d’inflammation des zones péri
ventriculaires (les plus touchées). Autre fait marquant : le
virus morbilleux est quasi absent de l’encéphale : seules
les techniques ultrasensibles, comme la PCR, ont réussi à
amplifier l’ARN viral. C’est l’opposé, nous le verrons, dans
les deux autres types d’encéphalite que sont l’encéphalite
à inclusions de l’immunodéprimé et la PESS.
On comprend pourquoi les traitements proposés ont
été, outre la prévention des convulsions, les corticoïdes à
forte dose, les immunosuppresseurs et les échanges plasmatiques. À ce jour aucun traitement n’a fait preuve de
son efficacité.
Encéphalite subaiguë à inclusions
du sujet immunodéprimé
Cette complication exceptionnelle survient généralement chez des enfants traités pour leucémie, tumeurs
solides, greffes, voire au cours de corticothérapie prolongée (pour syndrome néphrotique, maladie de Whipple)
ou enfin SIDA. Elle semble plus rare que la pneumopathie interstitielle à cellules géantes, autre particularité de
la rougeole chez l’immunodéprimé [6].
Dans un délai allant de cinq à six semaines à six mois
après une rougeole banale, le début, brutal ou progressif,
est marqué par :
– une détérioration mentale progressive ;
– des troubles de la conscience s’aggravant vers le
coma ;
– des convulsions suivies de déficits moteurs et de
myoclonies ;
– une atteinte des paires crâniennes, un syndrome
pyramidal ou pseudobulbaire parfois inauguraux.
En fait, la symptomatologie prend volontiers l’aspect
d’une épilepsie partielle continue. L’évolution est aiguë,
le décès constant en deux à trois semaines, aucune thérapeutique ne pouvant modifier le cours de la maladie. Une
pneumopathie interstitielle à cellules géantes y est souvent
associée.
Examens complémentaires
L’électroencéphalogramme montre parfois des
complexes paroxystiques périodiques bilatéraux, ou
des anomalies non spécifiques mais toujours différentes
de celles observées dans la leucoencéphalite subaiguë
sclérosante.
L’étude du liquide céphalorachidien ne révèle habituellement pas d’anomalie : absence de réaction cellulaire
et biochimique.
Quant à la sérologie rougeole, les taux sériques et ceux
du LCR sont habituellement bas (contrairement à ce qui
est observé dans la panencéphalite).
Le diagnostic reste donc difficile et n’est souvent posé
que post-mortem, d’autant que la rougeole souvent atypique n’a pas été diagnostiquée.
mt pédiatrie, vol. 13, n◦ 5-6, septembre-décembre 2010
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Complications neurologiques de la rougeole : les encéphalites
Histologie
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C’est en effet l’examen histologique du cerveau qui
permet de porter le diagnostic d’encéphalite à inclusions.
Les lésions prédominent dans la substance grise :
– inflammation périvasculaire d’intensité variable, et
zones de nécrose ;
– présence d’inclusions éosinophiles dans le noyau
et dans le cytoplasme des neurones et des cellules gliales ;
la prolifération astrocytaire est toujours faible, ce qui la
distingue des autres encéphalites ;
– il n’y a aucun signe de rechute leucémique locale
ou d’atteintes liées à une éventuelle radiothérapie ;
– la microscopie électronique montre que les inclusions sont constituées de structures microtubulaires,
semblables à celles de la nucléocapside du virus de la
rougeole et retrouvées dans la PESS.
L’étude en immunofluorescence met en évidence la
présence d’antigènes viraux au niveau de ces inclusions.
Enfin, le virus lui-même est présent dans les cultures :
en PCR, on retrouve le même profil génique que dans le
virus sauvage.
Mécanisme
Le mécanisme de ces encéphalites demeure en grande
partie inexpliqué :
– pourquoi cette encéphalite survient-elle si tardivement, à la différence de ce que l’on observe dans la
varicelle ou l’herpès par exemple ?
– pourquoi n’y a-t-il pas de réponse anticorps, alors
que les chimiothérapies ne dépriment que l’immunité cellulaire ?
Une chose est certaine : la gravité de cette encéphalite
justifie une vaccination en urgence, quitte à décaler d’une
dizaine de jours une chimiothérapie inaugurale. Il en est
de même pour la plupart des greffes.
Panencéphalite subaiguë sclérosante
(PESS)
La PESS est due à la persistance du virus de la rougeole (exceptionnellement de la rubéole) [7]. Il a fallu
de nombreuses années pour rattacher cette encéphalopathie à la rougeole. Connue depuis les années 1935, c’est
un français, Bouteille, qui, le premier, isola en microscopie électronique le virus de la rougeole dans le cerveau
d’un patient atteint de PESS [8]. Plusieurs années après,
une équipe américaine effectua une sérologie rougeole à
plusieurs cas de PESS et découvrit des taux particulièrement élevés dans le sang et le LCR de tous les malades. . .
puis le virus fut isolé par cocultures de cellules de biopsie
cérébrale et de cellules sensibles au virus. Puis le virus fut
isolé par coculture de cellules de biopsie cérébrale et de
356
cellules sensibles au virus [9]. La fréquence de la maladie a
considérablement diminué depuis la vaccination, passant
de 0,6 à 0,05 cas par million d’habitants.
Il existe d’importantes variations régionales : ainsi,
une publication récente insiste sur la relative fréquence
de la PESS en Papouasie-Nouvelle-Guinée malgré la
vaccination systématique [10]. La survenue d’une PESS
à la suite de la vaccination existe aux États-Unis (nous ne
l’avons pas observée en France). Elle pourrait s’expliquer
par une infection inapparente par le virus de la rougeole
survenue avant un an, soit par l’inefficacité du vaccin
(rupture de la chaîne du froid ?), soit encore par l’action
directe du virus vaccinal. Cette dernière hypothèse est
maintenant unanimement rejetée. Cette encéphalite, au
pronostic toujours fatal, frappe plus souvent le garçon.
Elle survient plusieurs années (entre trois et sept ans)
après une rougeole toujours banale ; il existe des formes
du jeune adulte entre 10 et 25 ans [7]. Dans plus de 50 %
des cas, la rougeole est survenue deux ans auparavant.
Parfois, l’infection morbilleuse n’est pas retrouvée à
l’anamnèse (15 à 20 % des cas). La rougeole congénitale
est un facteur de risque de PESS.
Toutes les études épidémiologiques retrouvent comme
facteur de risque la survenue d’une rougeole avant un an :
le risque de PESS étant de 1/6 000 rougeoles. Il semble
que le risque maximal soit la rougeole congénitale [11].
Diagnostic
Le diagnostic en est facile devant l’installation progressive d’une détérioration intellectuelle, de troubles du
comportement et de myoclonies rythmées : secousses
musculaires massives, assez lentes, prises souvent pour
des tics. Celles-ci occasionnent, lorsque l’enfant est
debout, de brusques déséquilibres responsables de chutes
et souvent de fractures. Il faut signaler que la carbamazépine et ses dérivés peuvent atténuer ces myoclonies, voire
les faire disparaître pendant plusieurs mois.
Les convulsions sont rares au début.
Le tracé EEG est pathognomonique, montrant des
bouffées d’ondes lentes périodiques, bilatérales et symétriques, toutes les sept à dix secondes.
Biologiquement, le diagnostic est confirmé par
l’existence de taux d’anticorps rougeole très élevés dans
le sang et une synthèse intra thécale.
L’électrophorèse du LCR est particulièrement instructive, mettant en évidence un profil oligoclonal témoin
d’une sécrétion intra thécale d’anticorps, alors que
l’élévation de la proteinorachie est modeste. Il n’y a pas
d’hypercytose.
Évolution
L’évolution de la maladie se fait vers la démence et un
état grabataire conduisant à la mort en un à trois ans. Dans
mt pédiatrie, vol. 13, n◦ 5-6, septembre-décembre 2010
un nombre de cas non négligeable, l’évolution est plus
rapide avec survenue de grands accès d’hyperthermie, la
mort survenant en quelques semaines. À l’inverse, dans
7 % des cas, la survie peut dépasser dix ans. Enfin, dans
5 % des cas, on observe des rémissions spontanées avec
persistance du déficit intellectuel, certains patients atteignant l’âge adulte. On conçoit donc toutes les difficultés
d’évaluation d’une thérapeutique pour une maladie devenue une rareté dans nos pays.
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Pathogénie
Il s’agit d’une infection à virus lent provoquée par un
virus rougeole dont le gène de la protéine matricielle M
présente de nombreuses mutations [12]. Cette modification génique n’a pour l’instant pas d’explication.
Ce virus défectif se propage de proche dans le parenchyme cérébral, atteint souvent la rétine, provoquant des
lésions choroïdiennes simulant une toxoplasmose ; il n’est
pas retrouvé dans le LCR ni dans le sang. Dans une observation personnelle, le virus n’a pas été retrouvé chez le
fœtus.
Il a été récemment démontré, sur des cultures de cellules infectées par un virus morbilleux sauvage, que les
anticorps neutralisants extraits du LCR de PESS étaient
capables d’interférer sur le gène M et d’inhiber son expression [4]. Cette expérience tendrait à prouver que les
anticorps présents dans le LCR en cas de PESS seraient les
responsables des modifications du virus PESS. On parle
d’anticorps « bloquant » l’immunité cellulaire.
Au total, la PESS demeure un mystère : rougeole
précoce sur un appareil immunitaire immature, prédisposition génétique et interaction d’un autre virus
modifiant les anticorps rougeole sont les hypothèses en
cours.
Remerciements et autres mentions
Financement : aucun ; conflits d’intérêts : aucun.
Références
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Top Microbiol Immunol 2009 ; 330 : 151-71.
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of measles, meaqles vaccine and subacute sclerosing panencephalitis. Pediatrics 1977 ; 59 : 505-12.
Anomalies immunologiques
Ce virus entraîne une réponse immunitaire profondément perturbée [13] :
– production d’anticorps massive, retrouvée dans le
sang et le LCR ;
– diminution spécifique de l’immunité cellulaire visà-vis des antigènes morbilleux, que nous avons mise en
évidence en utilisant les tests de prolifération lymphoblastique ; ce déficit sélectif a ensuite été confirmé par d’autres
méthodes.
Apport de modèles animaux
3. Reinert Ph, Soubreyrand B, Gauchoux R. Évaluation de 35 années
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1983.
7. Garg RK. Subacute sclerosing panencephalitis. J Neurol
2008 ; 255 : 1861-71.
La maladie de Carré du chien beagles est particulièrement instructive [14]. Cette maladie, due à
un paramyxovirus antigéniquement proche du virus de
la rougeole, provoque soit une hépatite aiguë, soit
quelques mois plus tard une encéphalite subaiguë ayant
de nombreux points communs avec la PESS : même
symptomatologie, tracé EEG identique, même anatomopathologie et même hyperproduction d’anticorps. La
proximité antigénique entre le virus de la rougeole et le
virus de la maladie de Carré est telle qu’il existe une réaction croisée en test de neutralisation et qu’il est possible
de protéger le chien en le vaccinant par le vaccin rougeole ! On comprend pourquoi certains auteurs ont émis
l’hypothèse que la PESS pouvait être une zoonose, provoquée par le contact avec les chiens.
8. Bouteille M, Fontaine C, Vedrenne C, Delarue J. Sur un cas
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Complications neurologiques de la rougeole : les encéphalites
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rougeole dans 20 cas de leucoencéphalite subaiguë sclérosante. Arch
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