UE 3 – Biochimie clinique, Nutrition, Métabolisme Dr Gonthier

UE 3 – Biochimie clinique, Nutrition, Métabolisme
Dr Gonthier
Date : 15/09/2016
Promo : DCEM1
Plage horaire : 08h30-11H30
Enseignant : Dr M-P. Gonthier
Ronéiste :
ROBERT Anne
Métabolisme des bases puriques et hyperuricémie
I.
Définition
II.
Rôles biologiques des bases puriques
III.
Caractéristiques des structures des bases puriques
1) Les bases libres
2) Les bases combinées
IV. Métabolisme des bases puriques
1) Biosynthèse des bases puriques et nucléotides
2) Catabolisme des bases puriques
V.
Anomalies du métabolisme des bases puriques
1) La goutte
2) Le syndrome de Lesch-Nyan
3) Déficit immunitaire
Le métabolisme des bases puriques va concerner tout ce qui est réaction de synthèse et de
dégradation des éléments qui constituent les acides nucléiques.
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Souvent les professionnels de santé confondent l'urée et l'acide urique.
L'acide urique en situation d'accumulation anormale est associée à la goutte. C’est un catabolite final du
métabolisme des bases puriques. En situation d'hyper uricémie, c'est ce qu'on appelle la goutte dans le cas le
plus simple, et dans les cas les plus compliqués, on a le syndrome de Lesch-Nyan avec des retards mentaux
très importants.
/!\ Attention à ne pas confondre métabolisme de l'acide urique avec métabolisme de l'urée. C'est
complètement différent (piège à l'exam) :
• Le métabolisme de l'urée est un mécanisme propre à la fonction amine des acides aminés !!
• L'acide urique est un composé qui dérive du métabolisme des bases puriques !!
I.
Définition
/!\ Une base purique est une molécule organique possédant un noyau purine. Les bases puriques sont des
composés azotés, hétérocycliques et aromatiques.
Ces bases sont très importantes car elles vont participer à la synthèse des acides nucléiques.
Selon la substitution du noyau purine, on va distinguer 4 bases puriques importantes.
Lorsqu'ils sont associés à des glucides, ils font former des nucléosides qui eux même vont permettre de
former les nucléotides correspondants.
Un petit dernier l'acide urique car il sera le catabolite final de toutes ces molécules. En situation de
concentration élevée, c'est l'hyper uricémie.
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• D'où vient ce noyau purine?
Il vient d'une condensation relativement complexe de quatre éléments : glycine, glutamine, aspartate et le
formate (acide formique transportée par les fourmis).
Ces élément vont perdre une partie de leur structure pour générer le noyau purine, qui sera utilisé pour la
synthèse des bases, des nucléosides et nucléotides.
II.
Rôle biologique des bases puriques.
Ces bases ont plusieurs rôles dont un essentiel, la synthèse des nucléotides.
On rappelle que l'adénine va servir de substrat pour la synthèse d'ATP, et que ces bases puriques vont jouer
un rôle en tant que constituants de co-enzymes importants tels que NAD et FAD. Certains d'entre eux
comme l'adénine vont être convertis en petits métabolites intra cellulaires qui servent de médiateurs
cellulaires comme l'AMPc ou du GMPc.
Si ces molécules existent c'est qu'elles ont été à un moment donné fabriquées et qu'elles devront être
dégradées. Bien évidemment, il va exister des situations où il y aura une dérégulation de ces réactions de
synthèse ou de dégradation.
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III.
Caractéristiques structurales des bases puriques.
1) Les bases libres.
Les bases libres sont généralement utilisées pour générer des nucléosides et nucléotides.
2) Les bases combinées
-4-
IV.
Métabolisme des bases puriques
1) Biosynthèse
En ce qui concerne la biosynthèse, les biochimistes s'accordent à dire qu'il existe deux voies principales :
− La voie de novo (10%) n'utilise rien de déjà prêt et néo-synthétise tout à partir de matières premières,
notamment issues de l'alimentation, (CO2, acides aminés, riboses, phosphates, acides formiques,)
pour fabriquer ses nucléotides. Elle ne sera utilisée que lorsque la voie d'épargne ne suffira plus (par
économie d'énergie).
− La voie d'épargne (permet de régénérer 90% des bases puriques.) : les bases libres sont recyclées
pour redonner des nucléotides sans apport exogène d'éléments structuraux. C'est celle qu'on utilisera
le plus souvent.
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2) Catabolisme (important)
Le catabolisme des bases puriques va aboutir à un composé final : l'acide urique.
Différentes cascades enzymatiques aboutissent dans un premier temps à la production d'adénosine, d'inosine
et de guanosine. Ces 3 composés intermédiaires sont dégradés en adénine et hypoxanthine qui elles mêmes
génèrent de la xanthine.
La xanthine oxydase (XO) convertit l'hypoxanthine en xanthine et achève son catabolisme pour aboutir au
fameux acide urique qui est problématique puisqu'en situation d'accumulation, cela génère des cristaux
d'urate qui seront associés à une inflammation, notamment les crises de gouttes : c'est ce qu'on appelle
l'hyperuricémie.
V- Anomalie du métabolisme des bases puriques.
Nous avons des valeur de référence pour l'uricémie :
Il y aura deux types d'hyper uricémie possibles :
Les hyper uricémies primaires
- La goutte (qui n'est pas si compliqué que ça même si elle est très douloureuse)
- Le syndrome de Lesch-Nyan qui aura des conséquences très importantes au niveau neurologiques.
Les hyper uricémies secondaires
- Affections rénales (insuffisance rénale chronique)
- Hyperuricémies d'origine iatrogène (ß-bloquant) et toxique (intoxication alcoolique aiguë)
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1) La goutte
C'est un accumulation anormale d'acide urique qui va générer une quantité importante de cristaux d'urate de
sodium qui est caractéristique du déclencheur de l'arthrite aigue.
Selon le stade de la crise, les conséquences sur l'organisme sont différentes.
Il y a une inflammation très importante au stade 4 et là, les personnes souffrent de rhumatismes et sont en
situation d'immobilité.
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La stratégie thérapeutique imaginée dérive de la connaissance de ces voies métaboliques. En effet, dans la
dernière chaîne de production l'hypoxanthine est convertie en xanthine par la XO qui elle-même finalise sa
dégradation pour générer de l'acide urique.
L'industrie pharmaceutique a trouvé des inhibiteurs de cette XO. Le plus couramment utilisé en tant que
molécule est l'allopurinol qui sert de substrat compétitif avec la XO ce qui va générer un composé
intermédiaire, l'alloxanthine qui est reconnu par la xanthine ce qui va bloquer le cycle catalytique.
L'alloxanthine créé une liaison covalente avec un bout de la chaîne peptidique du site catalytique de la XO et
ne peut plus convertir la xanthine en acide urique, limitant sa production.
2) Le syndrome de Lesch-Nyan
Le syndrome de Lesch-Nyan est caractérisé par des retards mentaux très importants chez l'enfant ajoutant
à cela une inflammation sévère au niveau cutanée. L'enfant se gratte beaucoup jusqu'à avoir des plaies
comme s'il y avait eu une coupure.
Ce syndrome est associé à un déficit génétique chez les petits garçons lié à une mutation du gène HGPRT
qui provoque l'accumulation de l'hypoxanthine et de la guanine dans la cascade de dégradation, et bien
évidemment ces deux derniers convergent vers la production de xanthine ce qui fait qu'on alimente la
xanthine oxydase (XO) et génère une quantité importante d'acide urique.
Les manifestations cliniques apparaissent vers l'âge de deux ans, il est ouvert à tous types d'explorations ce
qui le met en danger, il n'y a pas de mémorisation de recommandations des parents.
Par ailleurs, ces enfants présentent comme les adultes des crises de gouttes sévères et sont cloués au lit.
Question élève : Quel est l'espérance de vie?
Réponse prof : En général les enfants n'atteignent pratiquement pas la puberté. Ils finissent pas mourir de
déficience, ils sont très dénutris car ils ne veulent pas manger, et sont nourris par perfusion d'où le risque
accru de mortalité avant la puberté.
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3) Hypouricémie
Lorsqu'on est en situation d'hypo uricémie, nous avons par opposition à ce qu'on vient de voir une
diminution du niveau sanguin d'acide urique et souvent c'est un marqueur d'un disfonctionnement rénal par
défaut de réabsorption.
A noter également qu'outre la fameuse hyper ou hypo uricémie, il peut exister un déficit immunitaire
(lymphopénie) donc une diminution importante de la quantité de lymphocyte inférieure à 1500 lymphocytes /
mm3 de sang, associé à un déficit de l'enzyme adénosine désaminase qui transforme l'adénosine en inosine.
Donc il y a des déficiences génétiques qui affectent cette enzyme et du coup on a une accumulation
d'adénosines. Cette dernière est particulièrement abondante chez les individus présentant une lymphopénie
car l'adénosine est très toxique pour les lymphocytes.
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