Cellules dendritiques plasmocytoïdes et infection par le virus de l

Université Joseph Fourier / Université Pierre Mendès France /
Université Stendhal / Université de Savoie / Grenoble INP
THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE GRENOBLE
Spécialité : Virologie/Microbiologie/Immunologie
Arrêté ministériel : 7 août 2006
Présentée par
Jérémie MARTINET
Thèse dirigée par Joël PLUMAS et
codirigée par Caroline ASPORD
préparée au sein du Laboratoire immunobiologie et
immunothérapie des cancers UJF INSERM U823
dans l'École Doctorale Chimie et Science du Vivant
Cellules dendritiques plasmocytoïdes et
infection par le virus de l’hépatite B,
rôle physiopathologique et potentiel
vaccinal
Thèse soutenue publiquement le 11 Octobre 2012,
devant le jury composé de :
Pr. Jean-Michel PAWLOTSKY
INSERM U955, institut Mondor, Paris (Rapporteur)
Dr. David DURANTEL
INSERM U1052, centre de recherche en cancérologie, Lyon
(Rapporteur)
Dr. Agnès LEHUEN
INSERM UMR986, hôpital Cochin/Saint-Vincent de Paul, Paris
(Membre)
Pr. Vincent LEROY
INSERM U823, CHU Grenoble, Grenoble (Président)
Dr. Joël PLUMAS
INSERM U823, EFS, Grenoble (Directeur)
Dr. Caroline ASPORD
INSERM U823, EFS, Grenoble (Directeur)

«On se lasse de tout sauf de comprendre » Virgile

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Remerciements
Je tiens à remercier sincèrement le Pr Jean-Michel Pawlotsky et le Dr David Durantel pour
avoir accepte de rapporter ma thèse, ainsi que le Dr Agnès Lehuein et le Pr Vincent Leroy
pour avoir bien voulu participer à son examen. Je remercie également mes co-directeurs de
thèse les Dr Joël Plumas et Caroline Aspord pour leur participation au jury.
Ce travail de thèse ainsi que l’ensemble des travaux associés n’auraient pu avoir lieu sans
l’aide de plusieurs personnes que je tiens à remercier ici.
Tous d’abord je voudrais remercier mes deux directeurs de thèse qui ont su me soutenir
lorsque c’était nécessaire et me pousser à avancer. A Joël pour avoir accepté de me recruter
dans le laboratoire et pour m’avoir confié ce sujet de thèse. Merci pour les nombreux conseils.
A Caroline pour m’avoir tout appris, pour m’avoir supporté dans les périodes difficiles et pour
m’avoir poussé à me dépasser. Tu as été un exemple et un objectif à atteindre tout au long de
ma thèse, je n’en serais pas là aujourd’hui sans ton aide.
Aux anciens comme aux nouveaux membres du laboratoire (Dalil, David, Françoise, Jean-
Paul, Jeremy, Julie, Tania, Laurence) avec qui j’ai pu échanger autant sur le plan scientifique
que personnel. Dalil, Jeremy et Julie qui m’ont précédé dans la thèse et m’ont montré que oui
il était possible de la finir. Tania pour toute l’aide précieuse que tu m’as apporté au niveau des
manips et pour les nombreuses discussions que l’on a eues au café. Françoise pour tes
conseils et les pauses « tea time » ou nous avons repensé l’université. Jean-Paul pour tes
connaissances techniques, Laurence pour tes conseils. David pour nos nombreuses
discussions toujours sérieuses bien sur. A toute l’équipe de l’EFS de Grenoble des
laboratoires de recherche au centre de prélèvement.
Au Pr Vincent Leroy, à Marlu Alice et à toute l’équipe du service d’hepato-gastro du CHU de
Grenoble pour m’avoir donné accès aux prélèvements de patients, pour m’avoir aidé à
compiler les différentes données cliniques et pour toute l’aide apportée lors de la rédaction
des différentes publications.
Au Dr Marie-Jeanne Richard ainsi qu’à toute l’équipe de thérapie cellulaire pour m’avoir
accueilli au laboratoire et m’avoir permis de découvrir ma voie dans le monde hospitalo-
universitaire.
Au Pr Michel Seve pour m’avoir permis d’effectuer des vacations d’enseignement à la faculté
de pharmacie dans la composante biochimie et biologie moléculaire et pour m’avoir soutenu
tout au long de mon cursus.

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Je voudrais tout particulièrement remercier le Pr Alain Favier qui tout au long de mes études a
su me donner le gout de la recherche et de l’enseignement. Si je me suis engagé dans cette
grande aventure qu’est la thèse d’université c’est en partie grâce à lui.
A toute l’équipe de mon nouveau laboratoire Rouennais et tout particulièrement au Pr Olivier
Boyer qui m’a laissé finir cette thèse tout en me permettant de prendre mes marques dans mon
nouveau laboratoire.
Je tiens enfin à remercier tous ceux qui m’ont soutenu tout au long de ces quatre années.
En premier lieu ma famille, ma mère et mon père qui ont toujours cru en moi et m’ont
soutenu pendant toutes mes études de ma première année de pharmacie jusqu'à la fin de la
thèse. Ma sœur Sarah et son mari Jonathan qui ont toujours été présents quand j’en avais
besoin. Ma grand mère Suzon pour nos repas de famille du Vendredi et ma grand-mère
Christiane que je ne vois plus assez souvent depuis que j’ai quitté Grenoble. A Denis,
Marianne, David, Elie pour leur présence. A mes deux grands pères Daniel et Jean, j’espère
que de là ou vous êtes, vous êtes fiers de moi.
A tout mes anciens co-internes et plus particulièrement à la team O’callaghan, nos petites
sorties du soir me manque. A la nouvelle team O’Kallaghan rouennaise, merci de m’avoir
aussi bien accueilli.
A Pierrick mon comparse de voyage, après le Japon on repart quand tu veux ou tu veux.
A mes amis de promo de Pharmacie : Ben, Milouz, Tinou, O’rel, Chlo, Mathilde, Sly, Pierre
Yves, François, Alexis, Nico et tout ceux que j’oublie. Même si je ne suis plus sur Grenoble
j’espère que nous garderons cette amitié pour longtemps.
Aux anciens des bureaux 2010 et 2011 de la FNSIP. Vous m’avez supporté pendant mes
années de thèse et toutes les galères qu’on a passées ensemble nous ont liés pour longtemps.

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Sommaire
Liste des figures : ....................................................................................................................... 8
Liste des tableaux : ..................................................................................................................... 9
Liste des abréviations : ............................................................................................................. 10
Introduction .............................................................................................................................. 12
1 L’hépatite B ........................................................................................................................... 12
A Description du VHB ......................................................................................................... 12
B Epidémiologie ................................................................................................................... 15
a\ Epidémiologie Française ............................................................................................. 15
b\ Epidémiologie international ........................................................................................ 15
C Physiopathologie du VHB ................................................................................................ 16
a\ Evolution au cours de l’hépatite B .............................................................................. 17
b\ La réponse immunitaire au cours de l’hépatite B ....................................................... 21
D Thérapeutiques actuelles et en développement ................................................................ 26
a\ Traitement prophylactique .......................................................................................... 27
b\ Traitement par IFNα ................................................................................................... 27
c\ Traitements antiviraux ................................................................................................ 27
d\ Immunothérapies en développement .......................................................................... 28
2 Les cellules dendritiques plasmocytoides ............................................................................. 30
A Definition .......................................................................................................................... 30
B Découverte des pDCs ....................................................................................................... 30
C Morphologie, phénotype, localisation et migration des pDCs ......................................... 31
a\ Morphologie et phénotype .......................................................................................... 31
b\ Localisation et migration dans l’organisme ................................................................ 33
D Fonction des pDCs dans la réponse immune antivirale.................................................... 34
a\ Activation des pDCs ................................................................................................... 34
b\ Réponse immune innée et pDCs ................................................................................. 36
c\ Réponse adaptative et pDCs ....................................................................................... 41
E pDCs et infections virales ................................................................................................. 49
a\ pDC et VHB ................................................................................................................ 49