Tumeurs palpébrales à différenciation sébacée dans le cadre d`un

J Fr. Ophtalmol., 2006; 29, 6, 654-658
© Masson, Paris, 2006.
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COMMUNICATION DE LA SFO
Tumeurs palpébrales à différenciation sébacée
dans le cadre d’un syndrome de Muir-Torre
J.L. Bertholom (1), J.L. Guyomard (1), N. Stock (2), C. Dugast (3), C. Martinel (1), M.A. Chatel (1),
J.F. Charlin (1)
(1) Service d’Ophtalmologie, CHU, Rennes.
(2) Service d’Anatomie Pathologique, CHU, Rennes.
(3) Service d’Onco-génétique, CHU, Rennes.
Communication libre présentée lors du 110
e
congrès de la SFO en mai 2004.
Correspondance : J.L. Bertholom, Service d’Ophtalmologie, CHU Rennes, 2, rue Henri Guilloux, 35000 Rennes. E-mail : [email protected]
Reçu le 7 juillet 2005. Accepté le 22 février 2006.
Sebaceous tumors of the eyelids in a patient with Muir-Torre syndrome
J.L. Bertholom, J.L. Guyomard, N. Stock, C. Dugast, C. Martinel, M.A. Chatel, J.F. Charlin
J. Fr. Ophtalmol., 2006; 29, 6: 654-658
Muir-Torre syndrome is an autosomal dominant hereditary condition predisposing to cancer.
It is characterized by cutaneous tumors (such as sebaceous adenomas, epitheliomas, or carci-
noma, and/or keratoacanthomas) and internal malignancies. A 47-year-old male patient with
cancer antecedents consulted for two tumors of the eyelid. Histological study of the exeresis
biopsies of the eyelid lesions showed a sebaceous adenoma and an epidermoid carcinoma
with sebaceous differentiation. With the suspicion of Muir-Torre syndrome, a genetic consul-
tation was requested. The geneticist found a mutation of the MSH2 gene, which was not
classified as pathological. Cancer screening was begun for the patient and his descendants.
The clinical outcome was death from urothelial carcinoma. Eyelid sebaceous tumors require
complete medical check-up in search of carcinoma. Demonstrating Muir-Torre syndrome
allows the medical team to propose early cutaneous and visceral carcinoma screening for
patients, their collaterals, and their descendants.
Key-words: Muir-Torre syndrome, eyelid tumors, immunohistochemistry, MSH2 , MLH1.
Tumeurs palpébrales à différenciation sébacée dans le cadre d’un syndrome de
Muir-Torre
Le syndrome de Muir-Torre est un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer par trans-
mission autosomale dominante. Il est caractérisé par la présence de tumeurs cutanées (adé-
nomes ou carcinomes sébacés, carcinomes basocellulaires, kératoacanthomes) avec des
cancers viscéraux. Nous rapportons le cas d’un homme, âgé de 47 ans, avec de lourds anté-
cédents carcinologiques qui consulta pour l’apparition récente de deux masses palpébrales.
L’analyse histologique des biopsies exérèses des lésions palpébrales montrait un adénome
sébacé et un carcinome épidermoïde à inflexion sébacée. Devant la suspicion d’un syndrome
de Muir-Torre, une consultation génétique fut demandée. Elle mit en évidence une mutation
du gène MSH2 , non classée comme délétère. Une surveillance carcinologique fut instaurée de
principe pour le patient et les descendants. L’évolution de ce patient fut défavorable avec le
décès des suites de son carcinome urothélial. Le diagnostic de tumeurs sébacées palpébrales
nécessite un bilan général à la recherche de carcinomatoses. La mise en évidence d’un syn-
drome de Muir-Torre permet de proposer un dépistage précoce de carcinomatoses cutanées
et viscérales pour le patient, ses collatéraux et ses descendants.
Mots-clés : Syndrome de Muir-Torre, tumeurs de la paupière, immunohistochimie, MSH2 ,
MLH1.
INTRODUCTION
Le syndrome de Muir-Torre (SMT)
associe une carcinomatose viscérale
multiple à des tumeurs cutanées
(adénomes ou carcinomes sébacés,
carcinomes basocellulaires, kérato-
acanthomes). Il s’agit d’un syndrome
apparenté au syndrome HNPCC
(
Hereditar Non-Polyposis Colorectal
Cancer).
La mutation porte sur le
gène
MSH2 et parfois le gène MLH1 ,
qui sont des gènes du système de ré-
paration des défauts d’appariement
de l’ADN. Ce syndrome rare est trans-
mis selon le mode autosomique do-
minant. Des cas de néomutations
ont été rapportés. C’est le cas de
cette observation où s’associaient de
lourds antécédents personnels carci-
nologiques à des tumeurs sébacées
palpébrales sans aucun antécédent
familial.
OBSERVATION
En août 2002, un homme, âgé de
47 ans, consulta pour l’apparition ré-
cente de deux masses palpébrales.
Ses antécédents personnels étaient
marqués par une hyperplasie sébacée
de la paupière supérieure droite
(1998), un adénocarcinome rectal
(1989), un adénocarcinome colique
avec métastase hépatique (1991),
et un carcinome urothélial (2001).

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Le patient n’avait pas d’antécédent familial carcino-
logique.
Cliniquement, le patient présentait sur la paupière su-
périeure droite un nodule jaunâtre situé sur le bord libre
(fig. 1) et sur la paupière inférieure gauche un nodule in-
duré blanchâtre de la face conjonctivale de la paupière
(fig. 2) . Le reste de l’examen ophtalmologique était nor-
mal. Il n’y avait pas d’adénopathie locorégionale. Le scan-
ner orbitaire ne montrait pas d’extension orbitaire des
deux lésions palpébrales. Le bilan d’extension général
était négatif.
Sur la paupière supérieure droite, une exérèse du no-
dule fut réalisée par résection pentagonale en mainte-
nant une marge de sécurité de 2 mm de part et d’autre
de la lésion. L’examen macroscopique montrait un lam-
beau palpébral de 1
× 0,6 cm, comportant une lésion
nodulaire jaunâtre de 0,5
× 0,4 cm. À l’examen micros-
copique, la lésion en continuité avec l’épiderme de sur-
face était constituée de lobules sébacés matures, biens
limités, sans infiltrat inflammatoire périlésionnel
(fig. 3) .
Les lobules étaient bordés par une assise de cellules ba-
sales au cytoplasme peu abondant. Les cellules situées
Figure 1 : Aspect clinique : nodule jaunâtre rénitent du bord libre du tiers externe de la paupière supérieure droite.
Figure 2 : Aspect clinique : tuméfaction de la partie médiane de la paupière inférieure gauche sans réaction cutanée inflammatoire.
Figure 3 : Adénome sébacé à moyen grossissement : la masse tumorale est constituée de lobules sébacés, bien limités, sans infiltrat inflammatoire
périlésionnel (HES, × 40).
Figure 4 : Adénome sébacé à fort grossissement : les cellules sont de grande taille, cytoplasme clair microvacuolaire et petit noyau non nucléolé
(HES, × 400).
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au centre de la lésion présentaient une différenciation
sébacée nette : cellules de grande taille, cytoplasme
clair microvacuolaire et petit noyau non nucléolé
(fig. 4) .
L’examen anatomopathologique permit de poser le dia-
gnostic d’adénome sébacé.
Sur la paupière inférieure gauche, une exérèse par sec-
tion à la base du nodule fut réalisée ainsi qu’une biopsie
du tarse. L’examen anatomopathologique de la lésion
mit en évidence un carcinome malpighien à inflexion
sébacée infiltrant le tarse. L’examen macroscopique
montrait un fragment de muqueuse de 1,1
× 1 cm,
épais de 0,3 cm, centré par une ulcération de 0,5 cm de
diamètre. À l’examen microscopique, la lésion située en
continuité avec la face profonde de l’épiderme sus-
jacent, était constituée de lobules tumoraux mal limités
infiltrant le chorion, avec infiltrat inflammatoire périlé-
sionnel
(fig. 5) . Les lobules étaient constitués d’une pro-
lifération de cellules épithéliales malpighiennes avec un
cytoplasme éosinophile abondant. Certains lobules pré-
sentaient une différenciation sébacée comportant alors
des cellules de grandes tailles avec un cytoplasme clair.
Les cellules tumorales avaient un noyau nucléolé, irrégu-
lier, et présentaient de nombreuses mitoses. L’analyse
anatomopathologique du tarse de la paupière infé-
rieure gauche montra la présence d’un carcinome mal-
pighien avec inflexion sébacée.
Dans un deuxième temps (octobre 2002), une résec-
tion pentagonale, en pleine épaisseur, à la partie mé-
diane de la paupière inférieure fut réalisée. L’examen
anatomopathologique de la pièce opératoire montra
des berges saines. Devant le diagnostic de tumeurs sé-
bacées palpébrales et la présence d’antécédents carci-
nologiques digestifs et urologiques, un syndrome de
Muir-Torre fut évoqué, et une consultation génétique
fut demandée. Le prélèvement sanguin à la recherche
de mutations du gène
MSH2 et MLH1 fut effectué en
Figure 5 : Carcinome malpighien à inflexion sébacée à moyen grossis-
sement : amas cellulaires infiltrants, mal limités, avec réaction inflam-
matoire périlésionnel. Au sein de cet amas, nous observons un lobule
(flèche) de cellules à différentiation sébacée (HES, × 40).
Figure 6 : Expression de la protéine
MSH2 au sein de l’adénome sébacé
(Immunohistochimie avec marquage anticorps anti-
MSH2 , × 100). Le
marquage nucléaire est intense et concerne la quasi totalité des cellules
de la lésion.
Figure 7 : Expression partielle de la protéine
MSH2 au sein des cellules
sébacées du carcinome épidermoïde (Immunohistochimie avec mar-
quage anticorps anti-
MSH2 , × 100). Les noyaux des cellules périphéri-
ques sont marqués de façon intense par l’anticorps anti
MSH2 .
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octobre 2002. Le résultat parvenu en janvier 2004,
montra une mutation faux-sens sur le gène
MSH2 , mais
non classée en tant que délétère. L’analyse de l’instabi-
lité microsatellite sur les lésions tumorales palpébrales
n’était pas informative du fait des difficultés d’amplifi-
cation de l’ADN.
Une étude sur les tumeurs palpébrales par immuno-
histochimie avec utilisation d’anticorps anti-
MSH2 et
anti-
MLH1 fut alors effectuée. L’examen immunohisto-
chimique de la paupière supérieure droite confirma le
caractère sébacé avec l’utilisation d’un anticorps anti-
ACE qui se fixait d’une manière homogène sur la lésion.
Le marquage avec les anticorps anti-
MSH2 et anti- MLH1
montra une fixation nucléaire intense (selon des critères
semi-quantitatifs) intéressant la quasi-totalité des noyaux
des cellules basales témoin de la présence de ces pro-
téines au sein des noyaux des cellules épithéliales
(fig. 6) .
L’examen immunohistochimique du prélèvement de la
paupière gauche montrait un marquage cytoplasmique
intense par l’anticorps anti-ACE confirmant l’inflexion
sébacée. Il existait également un marquage nucléaire
intense avec les anticorps anti-
MSH2 et anti- MLH1 au
sein des noyaux des cellules tumorales prédominant
dans la zone basale
(fig. 7) .
Le généticien avait instauré dès la première consulta-
tion, en octobre 2002, un dépistage de carcinomatoses
digestives et dermatologiques pour le fils du patient. Le
patient était déjà suivi vis-à-vis de ses différentes néo-
plasies. Du fait de l’absence de mise en évidence de
mutation délétère, il ne fut pas proposé de dépistage
moléculaire pour les sœurs et frères du patient. L’évo-
lution de ce patient fut défavorable avec l’apparition,
en mars 2003, d’un carcinome de la narine. Le patient
décéda, en mars 2004, des suites de son cancer uro-
thélial.
DISCUSSION
L’association de tumeurs sébacées palpébrales à des
tumeurs coliques, rectales et urothéliales, nous a fait
évoquer chez ce patient, âgé de 47 ans, un syndrome
de Muir-Torre [1], malgré l’absence d’antécédent fami-
lial carcinologique.
Les tumeurs sébacées palpébrales [2, 3] représentent
de 0,2 à 1,2 % des tumeurs palpébrales en Occident,
et 28 % des tumeurs palpébrales en Extrême-Orient [3].
La localisation préférentielle est la paupière supérieure.
Elles surviennent habituellement chez la femme d’âge
moyen [2]. Ces lésions prennent souvent l’aspect trom-
peur de chalazion récidivant. Aussi, il faut biopsier tout
chalazion suspect survenant chez l’adulte senior. Il existe
également des formes révélées par une blépharite chro-
nique et diffuse, souvent très trompeuses. Chez ce pa-
tient, le caractère récidivant de la lésion palpébrale nous
a conduits à réaliser d’emblée une exérèse de la lésion
par résection palpébrale pentagonale et reconstruction
palpébrale par suture bord à bord. Histologiquement,
l’adénome sébacé est composé de lobules glandulaires
sébacés matures convergents vers un canal dilaté uni-
que. Ces tumeurs se développent à partir des glandes
de Meibomius, parfois à partir de Zeis [3]. Elles sont
contemporaines d’un cancer viscéral jusqu’à 23 % des
cas dans certaines séries [4]. Ils justifient donc la mise
en place d’un bilan de dépistage de carcinomatoses vis-
cérales digestives et gynécologiques.
Le carcinome malpighien palpébral [5] constituerait
en fréquence la deuxième tumeur palpébrale maligne
derrière le carcinome basocellulaire. Cette tumeur peut
survenir
de novo ou sur des lésions précancéreuses. La
localisation préférentielle est la paupière supérieure.
La présentation clinique n’est pas spécifique avec des
aspects nodulaires, ulcérés, kystiques, papillomateux ou
kystiques. Cette tumeur a un potentiel d’infiltration et
de métastases à distance. Ainsi, dans notre cas, nous
avons complété l’exérèse de la lésion par une biopsie
du tarse sous-jacent qui s’est révélé infiltré. Histologi-
quement, il s’agit d’une prolifération de cellules squa-
meuses de l’épiderme. Dans cette observation, il s’y
associait des lobules avec une prolifération de cellules
à différentiations sébacées caractérisées par des vé-
sicules lipidiques intracytoplasmiques. L’immunohisto-
chimie aide à cette distinction par l’expression de l’ACE.
Le syndrome de Muir-Torre est une entité rare, asso-
ciant des cancers viscéraux à des tumeurs cutanées
(adénomes ou carcinomes sébacés, carcinomes basocel-
lulaire à différentiation sébacée, ou kérato-acanthomes)
[1]. Les carcinomatoses viscérales sont par ordre de fré-
quence le cancer colorectal, puis le cancer endométrial
et enfin le cancer urothélial [6].
La transmission de ce syndrome se fait selon le mode
autosomique dominant à pénétrance et expression va-
riable [7]. Le syndrome de Muir-Torre est apparenté à
la forme héréditaire non polyposique du cancer du cô-
lon (HNPCC pour
Hereditary Non Polyposis Colorectal
Cancer
), l’une des formes de prédisposition héréditaire
au cancer les plus répandues. Cette prédisposition fa-
miliale est attribuée à une mutation constitutionnelle
et donc transmissible, d’un des gènes du système de
réparation des défauts d’appariement de l’ADN (dits
gènes
MMR pour mismatch repair). Actuellement,
39 mutations germinales ont été rapportées : 36 sont
localisées sur le gène
MSH2 (MutS homologue 2) et
3 sur le gène MLH1 (MutL homologue 1) [8]. Le gène
MSH2 est porté par le bras court du chromosome 2, le
gène MLH1 est porté sur le chromosome 3 [7]. Une mu-
tation est retrouvée dans 70 % des cas de syndrome de
Muir-Torre [9].
Les tumeurs des patients avec un syndrome de Muir-
Torre montrent une instabilité des séquences micro-
satellites secondaire à une mutation des gènes de
réparation des séquences anormales d’ADN [9]. Il est
donc intéressant de rechercher cette caractéristique gé-
nétique, dans les cas où aucune mutation délétère n’a
pu être mise en évidence.

J.L. Bertholom et coll. J. Fr. Ophtalmol.
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Dans cette observation, certains éléments vont contre
le diagnostic d’un SMT : l’absence d’antécédent familial
carcinologique, le fait que la mutation faux-sens sur le
gène
MSH2 soit non classée en tant que délétère, l’ab-
sence d’instabilité microsatellite (du fait des difficultés
d’amplification génétique), et la présence des protéines
MSH2 et MLH1 au sein des deux lésions palpébrales.
Toutefois, le type, la localisation et le nombre de
tumeurs survenues chez ce patient jeune nous font
évoquer un syndrome de Muir-Torre par néomutation.
Certes, l’immunohistochimie a confirmé la présence de
protéines
MSH2 et MLH1 , mais elle ne permet pas d’af-
firmer le caractère fonctionnel de ces deux protéines.
Selon les termes de la récente conférence de consen-
sus française sur la prévention, le dépistage et la prise
en charge des cancers du côlon [10], les membres des
familles HNPCC et SMT sont des sujets à risque très
élevé de développer un cancer. Ils doivent bénéficier
d’une surveillance clinique régulière : coloscopie tous
les deux ans à partir de 20 ans, examen gynécologique
annuel avec échographie utérine et hystéroscopie
complétée de biopsies endométriales pour les femmes
dès l’âge de 30 ans. Le dépistage des autres cancers ne
fait pas l’objet de consensus du fait de leur moindre
fréquence dans le SMT.
Dans notre cas, la prévention par coloscopie a été
proposée au fils âgé de 21 ans. Le patient était déjà sur-
veillé vis-à-vis de ses différentes néoplasies. Aucune mu-
tation délétère n’ayant encore été mise en évidence, il
est impossible d’établir un dépistage moléculaire chez
les apparentés, et donc impossible de sélectionner les
sujets ayant réellement un risque de développer un
cancer. L’hypothèse d’une néomutation étant évoquée
chez ce patient, aucune surveillance n’a pour l’instant
été proposée aux collatéraux.
CONCLUSION
Le syndrome de Muir-Torre, de transmission autoso-
male dominante, associe des tumeurs cutanées (adéno-
mes ou carcinomes sébacés, carcinomes basocellulaires,
kérato-acanthomes) à des cancers viscéraux. La pré-
sence de lésions palpébrales pouvant s’intégrer dans
ce syndrome nécessite la recherche d’antécédents per-
sonnels et familiaux, suivi d’un bilan de dépistage de
carcinomatoses viscérales en particulier colorectal et
endométrial. Devant un syndrome de Muir-Torre, une
étude génétique à la recherche de mutations des gènes
MSH2 et MLH1 et un dépistage de carcinomatoses
seront proposés aux patients, aux collatéraux et aux
descendants.
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