Emergence de variants du VIH-1 résistant aux anticorps neutralisants

Revue critique
de l'actualité scientifique internationale
sur le VIH
et les virus des hépatites
n°103 - septembre 2002
VIH - REBOND VIRAL
Emergence de variants du VIH-1 résistant
aux anticorps neutralisants
Christiane Moog
Inserm U544, institut de virologie, Université Louis Pasteur (Strasbourg)
Emergence of
autologous
neutralization-resistant
variants from
preexisting HIV quasi
species during virus
rebound in HIV type
1-infected patients
undergoing highly
active antiretroviral
therapy
Wang F.-X., Kimura T.,
Nishihara K.,
Yoshimura K., Koito A.,
Matsushita S.
The Journal of
Infectious Diseases,
2002, 185, 608-617
Une étude publiée dans JID indique que, chez des patients sous
HAART, les anticorps neutralisant le VIH peuvent être
responsables de la sélection des variants détectés lors du
rebond viral, même après une suppression prolongée du virus.
Un argument en faveur d'une thérapie vaccinale...
On peut très nettement noter actuellement un nouvel intérêt pour
l'étude des anticorps neutralisants1. Leur rôle dans la protection
contre l'infection a été clairement démontré dans de nombreuses
études de transfert passif chez le macaque, pour peu que les
anticorps transférés aient été judicieusement sélectionnés pour
leur capacité à neutraliser le virus d'épreuve.
D'autres études ont par ailleurs fait entrevoir l'implication des
anticorps dans l'évolution de l'infection. Bien que détectés plus
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tardivement que les cellules T cytotoxiques (et par conséquent
décrits comme ayant une implication limitée dans le contrôle de
la virémie durant la primo-infection), les anticorps neutralisants
vont jouer un rôle déterminant dans l'évolution du virus au cours
de l'infection.
La sélection de mutants échappant aux anticorps neutralisants a
été largement suggérée dans de nombreuses études. Ainsi, on
peut constater l'émergence de variants viraux résistant aux
anticorps contemporains collectés chez les patients, ces anticorps
neutralisant cependant les virus isolés préalablement. Des
résultats similaires ont été observés en utilisant des modèles
animaux.
L'évolution vers des virus résistant à la neutralisation a été
formellement démontrée au cours du suivi d'un patient
accidentellement infecté dans un laboratoire par un virus adapté
à la culture sur lignées cellulaires T, virus extrêmement sensible
aux anticorps neutralisants. Des variants de plus en plus
résistants à une batterie d'anticorps dirigés contre des épitopes de
la gp120, et décrits pour leur activité neutralisante, ont été isolés
après 3 et 7 ans d'infection2. L'analyse des mutations a révélé
que l'évolution de l'enveloppe du virus ne s'était pas faite de
manière aléatoire, mais que la sélection était la conséquence de
la pression immunitaire.
In vitro, des virus résistant aux anticorps neutralisants peuvent
également être sélectionnés par culture prolongée de virus
sensibles à la neutralisation en présence de sérums de patients
infectés, confirmant l'implication des anticorps dans la sélection
de variants viraux. Cet échappement au système immunitaire
permettrait d'expliquer en partie la persistance de l'infection par
le VIH. Cependant, qu'en est-il du rôle éventuel des anticorps
neutralisants sur l'évolution du virus chez les patients sous
HAART ?
L'étude de Wang et coll. publiée dans The Journal of Infectious
Diseases aborde cette question. Les auteurs ont analysé une
cohorte de sujets chez lesquels des anticorps neutralisants
autologues avaient été détectés avant leur inclusion dans
différents protocoles HAART. Chez trois patients, un rebond
viral dû à des problèmes d'observance a été mis en évidence. Les
quasi-espèces de virus retrouvées dans le plasma des patients
avant HAART et au moment du rebond ont été analysées par
séquençage de 10 à 20 clones obtenus après amplification par
PCR d'une région du gène env. Les résultats de l'analyse
phylogénétique de l'enveloppe suggèrent que les virus présents
lors du rebond avaient évolué à partir d'une quasi-espèce
présente avant initiation de HAART, ou existaient
antérieurement en tant que quasi-espèce mineure.
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Pour les trois patients, les anticorps ont été purifiés à partir des
sérums collectés 18 jours, 1 mois et 9 mois avant la détection du
rebond viral. La sensibilité de virus pseudo-types (comprenant
les séquences V1 à V5 des enveloppes virales amplifiées à partir
du plasma des trois patients avant HAART et au moment du
rebond viral) aux anticorps autologues (virus et
immunoglobulines du même patient) a été étudiée. Les virus
exprimant la séquence de l'enveloppe amplifiée avant HAART
sont neutralisés (environ 50%) par les anticorps autologues,
alors que ces mêmes anticorps n'inhibent que de 10% à 20% la
multiplication des virus pseudo-types exprimant la séquence de
l'enveloppe amplifiée lors du rebond.
Ces résultats démontrent que les virus émergeant lors du rebond
sont devenus résistants aux anticorps neutralisants présents
antérieurement dans le plasma, y compris pour le patient chez
lequel le sérum a été collecté 1 mois avant le virus rebond. Des
chimères constituées de certains domaines de l'enveloppe des
virus -isolés lors du rebond ont permis de situer les mutations
principalement responsables de cette résistance dans la région
V3/C3 pour deux d'entre eux, et dans la région V1 pour les
variants viraux du troisième patient. Ainsi, bien qu'une
suppression virale prolongée ait été observée au cours du
traitement, des mutations dans les trois régions (V1, V3 et C3),
déjà maintes fois décrites comme contenant des séquences - le
plus souvent des épitopes conformationnels - reconnues par des
anticorps neutralisants, ont été mises en évidence dans les virus
isolés lors du rebond. Ces virus restent cependant sensibles au
traitement antiviral.
Les résultats de Wang et coll. diffèrent de ceux déjà relatés par
Ortiz et coll. dans PNAS3. Dans ce cas, chez 7 des 8 patients
étudiés, les souches virales isolées lors d'une 3e phase
d'interruption thérapeutique étaient toujours neutralisées par les
anticorps autologues présents antérieurement. Cette évolution du
virus n'est donc pas observée systématiquement. Sélectionnés à
partir d'une cohorte de patients démontrant un spectre très
différent de réponse neutralisante autologue, les 3 patients de
cette étude, chez lesquels les anticorps neutralisants sont
responsables de l'émergence des variants viraux, ne présentent
aucun déterminant viral ou immunitaire qui permette, pour
l'instant, de les distinguer des autres patients des cohortes
étudiées antérieurement par Wang et coll. ou par Ortiz et coll.
L'étude de Wang et coll. montre que la réponse humorale peut
continuer à jouer un rôle fondamental, même lorsque la
multiplication virale est fortement, et de manière prolongée,
atténuée par HAART. L'évolution vers des variants viraux
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différents de ceux isolés avant l'initiation de HAART indique
une multiplication de virus à bas bruit, virus sur lesquels les
anticorps maintiendraient une pression de sélection. Les résultats
de cette étude suggèrent donc qu'une thérapie vaccinale, où la
stimulation d'une réponse humorale avec l'induction d'anticorps
neutraliserait un large spectre d'isolats (y compris ceux détectés
lors du rebond), pourrait jouer un rôle bénéfique conjuguée avec
un traitement antirétroviral.
1 - Ferrantelli F, Rupprecht R
"Neutralizing antibodies against HIV-back in the major leagues ?"
Curr opinion in Immunol, 2002, 14, 495-502
2 - Beaumont T, van Nuenen A, Broersen S et al.
"Reversal of human immunodeficiency virus type 1 IIIB to a neutralization
resistant phenotype in an accidentally infected laboratory worker with a
progressive clinical course"
J Virol, 2001, 75, 2246-52
3 - Ortiz GM, Wellons M et al.
"Structured antiretroviral treatment interrruptions in chronically
HIV-1-infected subjects"
PNAS, 2001, 23, 13288-93
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