(MIRI) en 2014

Chercheurs financés par l’Initiative de recherche regroupant plusieurs
chercheurs (MIRI) en 2014
Comprendre le stress en vue de l’amélioration de la santé mentale
Selon les estimations récentes, chaque année un Canadien sur cinq est atteint
de troubles de l’humeur, de troubles anxieux et d’autres maladies mentales. Ces
problèmes sont exacerbés par le stress. Ce point est important, car un épisode
aigu de stress est le déclencheur le plus courant des manifestations de
nombreuses maladies mentales, et lorsque les troubles liés au stress sont pris en
compte, plus de 40 % de la population sera touchée par des troubles de santé
mentale à un moment de sa vie. Ce problème urgent, qui frôle la crise, exige une
attention immédiate. Nous décrivons ici une approche de transformation, qui
s’articule autour d’une équipe unique, pour comprendre les mécanismes
neuronaux du stress et leur impact sur le comportement. Ces études pourraient
mener à de nouveaux traitements pour la maladie mentale.
Jaideep Bains
Université de Calgary
Membres de l’équipe : Stephanie Borgland, Matthew Hill, Quentin Pittman, Keith
Sharkey.
Essai exploratoire : Randomisation sur le terrain du traitement par le médicament NA-1 chez
les répondants hâtifs
L’accident vasculaire cérébral (AVC) est une pathologie parfois mortelle qui
requiert des soins d’urgence. Elle est causée par le blocage des artères et touche
45 000 Canadiens chaque année. À chaque heure qui passe, si l’accident
vasculaire cérébral n’est pas traité, des cellules cérébrales meurent. Le seul
traitement d’urgence dont nous disposons est un agent thrombotique qui peut
dégager les artères bloquées s’il est administré dans les 3 à 4,5 heures suivant
l’apparition des symptômes de l’AVC. Malheureusement, seulement 5 à 11 % des
victimes canadiennes d’AVC reçoivent ce traitement. Si nous pouvions
administrer un traitement pour ralentir ou arrêter les dommages de l’AVC peu
après l’appel au 911, nous pourrions obtenir de meilleurs résultats. Le
médicament NA-1 qui a été mis au point par des scientifiques canadiens peutêtre
administré à la plupart des victimes d’AVC. Des essais en laboratoire, sur des
animaux et un petit nombre de patients appelés à subir une opération au
Laurie Morrison
cerveau, ont révélé que ce médicament peut réduire les dommages d’un AVC et
Université de Toronto
améliorer la fonction cérébrale. Nous espérons qu’en ayant ce médicament à leur
disposition, les ambulanciers paramédicaux pourront l’administrer afin qu’il agisse plus tôt, afin de protéger le
cerveau et lui permettre de résister à l’AVC avec un minimum de dommages.
Membres de l’équipe : Michael Hill, Michael Tymianski, Jim Christenson, Renee Martin, Oscar Benavente,
Andrew Demchuk, Richard Verbeek, Sheldon Cheskes, Richard Swartz.
Santé mentale des adolescents
La plupart des troubles mentaux apparaissent à l’adolescence. Cela dit, il
y a de nombreuses lacunes à combler dans notre compréhension de la
santé mentale des jeunes. Les lacunes dans les politiques et les pratiques
cliniques découlent de notre incapacité actuelle à prédire, parmi tous les
jeunes qui présentent de légers troubles du comportement, ceux qui
seront atteints d’une maladie, quelle sera la maladie et ce qui peut être
fait pour modifier l’évolution de la maladie et l’empêcher de s’aggraver
pour devenir une maladie mentale grave (MMG). Nos principaux objectifs
sont : (i) d’être en mesure de repérer les jeunes à risque avant qu’ils
soient atteints d’une MMG, de façon à pouvoir intervenir le plus tôt
possible, et (ii) de comprendre les déclencheurs de la MMG. Nous
évaluerons un vaste éventail de facteurs cliniques et psychosociaux en
vue d’élaborer des modèles prédictifs qui aideront à déterminer
comment ces facteurs de risque interagissent pour prédire les résultats
négatifs chez les jeunes.
Jean Addington
Hotchkiss Brain Institute
Université de Calgary
Membres de l’équipe : Glenda MacQueen, Signe Bray, Jonathan Downar,
Sidney H. Kennedy, Benjamin Goldstein, JianLi Wang, Catherine Lebel.
Stimulation de la régénération endogène des photorécepteurs en vue du traitement potentiel
de la cécité
La vue est le sens le plus précieux, et les patients touchés par une
perte de vision vivent une expérience dévastatrice. La cécité
découle souvent de la mort progressive des photorécepteurs, les
cellules de la rétine qui perçoivent la lumière. De nombreux
chercheurs tentent de remplacer les cellules perdues par la
transplantation de photorécepteurs obtenus de cellules souches.
Toutefois, l’intégration des photorécepteurs injectés dans la rétine
est très inefficace et obtenir des photorécepteurs de chaque
patient entraînerait un coût considérable. Plutôt que d’injecter des
cellules dans l’œil, nous exploiterons le pouvoir régénérateur des
cellules déjà présentes dans la rétine. Chez le poisson, ces cellules
régénèrent toute la rétine lorsqu’elle est endommagée, mais les
mammifères cette capacité n’est plus active. Nous allons concevoir
les moyens de réenclencher cet ancien pouvoir régénérateur pour
réparer la rétine.
Membres de l’équipe : Donald Weaver, Michel Cayouette,
Gautam Awatramani, Philippe Monnier.
Rod Bremner
Lunenfeld-Tanenbaum Research
Institute, Mount Sinai Hospital
Biomarqueurs visant à combler le fossé translationnel dans des cas de graves lésions de la
moelle épinière
Brian Kwon
Université de la
Colombie-Britannique
Chaque année, plus de 1 500 Canadiens subissent une lésion
traumatique de la moelle épinière (LTMS) et s’ajoutent à près de
40 000 personnes à travers le pays qui vivent avec l’une des blessures les
plus dévastatrices sur le plan physique et psychologique.
Malheureusement, aucun des traitements prometteurs fondés sur les
modèles animaux de LTMS n’a fait la preuve de façon convaincante de
bénéfices neurologiques dans les essais cliniques chez les humains.
L’incapacité à concrétiser des traitements cliniquement efficaces à partir
des modèles animaux de LTMS est probablement attribuable, en partie,
aux différences biologiques entre la pathologie animale et humaine.
Dans le cadre de cette initiative, nous procéderons à une analyse en
parallèle du liquide céphalorachidien et du sérum chez les patients
humains atteints d’une LTMS et un modèle de LTMS chez les gros
animaux (porcs). Non seulement cette analyse nous permettra de mieux
comprendre fondamentalement la pathophysiologie de la LTMS
humaine, mais elle établira les biomarqueurs de la LTMS et les résultats
biologiques communs entre la pathologie humaine et animale de la
LTMS, ce qui nous indiquera les liens translationnels importants entre les
deux.
Membres de l’équipe : Robert Balshaw, Leonard Foster, Christoph Borchers, Kendall Jensen, Liang Li, Guohui Lin,
Corey Nislow, Vanessa Noonan, Bruce McManus.
Modulation des circuits de la mémoire : traitements focaux de SCP en vue d’améliorer les
fonctions du lobe temporal médian
La maladie d’Alzheimer touche principalement l’hippocampe et ses
structures de relais d’entrée et de sortie, plus tôt et plus gravement
que d’autres régions du cerveau. Dans un essai clinique récent, la
stimulation directe du fornix, l’une des deux principales voies vers
l’hippocampe, a renversé certains des effets associés à la dégradation
hippocampique chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Les mêmes structures sont sujettes à une synchronisation
pathologique dans l’épilepsie du lobe temporal. Les mécanismes de
stimulation qui pourraient soutenir la fonction mnésique et la
synchronisation neuronale appropriée sont inconnus. Notre équipe,
qui compte plusieurs chercheurs, testera la mémoire à l’aide du
paradigme de stimulation et expérimentera différents endroits et
moyens d’appliquer la stimulation afin d’améliorer la fonction
mnésique et d’obtenir une « bonne » synchronisation. Nous
évaluerons également les corrélats fondés sur l’imagerie de ce
changement, qui pourront être utilisés dans les populations cliniques.
Dans ce domaine d’investigation, nous espérons établir les protocoles
Kari Hoffman
Université York
qui limiteront la perte de mémoire chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ainsi que la propagation
des crises dans l’épilepsie du lobe temporal.
Membres de l’équipe : Sylvain Williams, Taufik Valiante, Andres Lozano, Mallar Chakravarty, Jason Lerch,
Milos Popovic.
Corrélats neurobiologiques de la SMT
La stimulation non invasive du cerveau de plus en plus acceptée
comme autre traitement pour un nombre croissant de troubles,
notamment le trouble dépressif majeur, la schizophrénie,
l’accident vasculaire cérébral et la maladie de Parkinson. Une
forme de stimulation non invasive du cerveau appelée stimulation
magnétique transcrânienne (SMT) est moins invasive et plus
sécuritaire comparativement à d’autres traitements de
stimulation du cerveau. Cependant, le manque de connaissance
de ses modes d’action fondamentaux prévient l’élaboration de
paradigmes de stimulation améliorés, plus efficaces. Ce projet vise
à créer un cadre généralisable qui facilite la compréhension des
processus cellulaires fondamentaux induits par la SMT. Fait
important, nous fournirons des données de sécurité en vue de
Doris Doudet
Université de la Colombie-Britannique
perfectionner l’utilisation de la SMT comme option thérapeutique.
Logiquement, nos données seront essentielles pour améliorer les
protocoles de stimulation et ainsi, accroître les avantages cliniques de la stimulation non invasive du cerveau pour
de nombreuses personnes atteintes de troubles neurologiques ou de l’humeur.
Membres de l’équipe : Lara Boyd, Martin McKeown, Martin Parent, John O’Kusky, Alex MacKay,
Fidel Vila-Rodriguez.
Des nteractions neuro-immunes distinctes régissent les divergences liées au sexe en ce qui a
trait à la douleur chronique
L’une des avancées les plus importantes dans notre compréhension de la douleur
chronique au cours de la dernière décennie est la découverte que les neurones ne
sont pas les seules cellules du système nerveux central qui participent à la
transmission des signaux de la douleur. Jusqu’à maintenant, nous pensions que les
cellules « gliales » semblables aux cellules immunitaires (en particulier les
microglies et les astrocytes) jouaient un simple rôle de soutien structural, mais
nous avons découvert qu’elles participaient activement à la transmission de la
douleur. Elles contiennent et libèrent des molécules essentielles, qui sont ellesmêmes d’excellentes nouvelles cibles pour la mise au point d’analgésiques.
Comme c’est souvent le cas dans la recherche sur la douleur et la recherche
biomédicale en général, pratiquement chaque étude qui établit le rôle important
de ces interactions « neuro-immunitaires » entre les cellules gliales et les neurones
dans la moelle épinière a été faite avec des rats ou des souris mâles. Notre équipe
Jeffrey Mogil
Université McGill
a démontré de manière convaincante que les microglies de la moelle épinière ne sont pas requises pour le
développement de la douleur chronique chez les souris femelles comme elles le sont chez les mâles. Les études
proposées visent à examiner de façon systématique le rôle des molécules gliales dans la douleur chez les femelles
de rongeurs et de primates autres que les humains.
Membres de l’équipe : Michael Salter, Yves De Koninck, Jason Lerch, Michael Brudno.
Réseau canadien de traitement par SMTr et biomarqueurs dans le contexte d’une étude
clinique sur la dépression (CARTBIND)
La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) est un
traitement efficace pour les patients atteints de dépression qui n’ont pas
réagi aux antidépresseurs. La SMTr consiste à stimuler le cerveau par une
série d’impulsions magnétiques envoyées par un écran magnétique
portable. Le traitement dure environ 40 minutes et il est possible
d’administrer environ 8 à 10 traitements par jour. Des études récentes
ont révélé qu’un nouveau type de SMTr, appelé stimulation par rafalethêta intermittente (iTBS pour « Intermittent Theta Burst Stimulation »),
peut également être efficace pour traiter la dépression. L’administration
de l’iTBS ne demande que trois minutes. Pour cette proposition, nous
procéderons à un essai clinique qui compare la SMTr standard à l’iTBS
chez 294 patients atteints de dépression résistante aux médicaments au
cours d’un traitement de 20 séances. La compréhension des
changements biologiques dans le cerveau nous aidera à mieux prédire les
Zafiris Daskalakis
Centre de toxicomanie et de santé
mentale
patients qui répondront ou non au traitement par la SMTr. Dans
l’ensemble, cette proposition aura un impact dans le « monde réel », car
elle permettra d’améliorer l’efficacité de la SMTr, l’un des rares
traitements établis pour la dépression résistante aux médicaments, et
d’adopter des approches de traitement plus personnalisées.
Membres de l’équipe : Sidney H. Kennedy, Fidel Vila-Rodriguez, Aristotle Voineskos, Raymond Lam, Jonathan
Downar, Daniel Blumberger, Tarek Rajji, Gustavo Turecki, Christopher Honey.
Production locale d’insuline par le cerveau dans les troubles de mémoire et la maladie
d’Alzheimer : approche multidisciplinaire d’une question cruciale
Un pour cent de la maladie d’Alzheimer est du type apparition
précoce, de nature héréditaire. Des études approfondies de ces
formes rarissimes de la maladie d’Alzheimer ont mis en évidence
les gènes qui en sont la cause. Paradoxalement, les formes les plus
courantes de cette maladie sont étonnamment sous-étudiées et
mal comprises au niveau requis pour l’intervention thérapeutique.
Cela dit, il ressort clairement des études des populations qu’il existe
des liens importants entre la maladie d’Alzheimer et l’obésité, les
modifications du métabolisme des graisses, le diabète et l’insuline.
Fait intéressant, au fil des ans de nombreux rapports ont établi que
le cerveau produit une petite quantité d’insuline. Ici, nous
vérifierons l’hypothèse selon laquelle l’insuline produite dans le
cerveau est un facteur critique pour la survie et le fonctionnement
des cellules cérébrales dans le contexte d’un changement
génétique qui augmente le risque d’être atteints de la maladie
d’Alzheimer et d’une alimentation qui augmente ce risque. Nos
études sont susceptibles de nous aider à mieux comprendre la
maladie d’Alzheimer, et pourraient ouvrir une voie de guérison.
James Johnson
Université de la Colombie-Britannique
Membres de l’équipe : Paul Pavlidis, Shernaz Bamji.
Ciblage de la voie synaptique dans le contexte des troubles neuro-développementaux et
psychiatriques
Les troubles du spectre de l’autisme sont des troubles
neurodéveloppementaux caractérisés par des carences sur
le plan de l’interaction sociale, de la communication et des
modèles restreints et stéréotypés de comportements.
L’autisme et la schizophrénie touchent plus d’un pour cent
de la population et ces troubles ont des associations
génétiques importantes et démontrent de 60 à 90 %
d’héritabilité chez les jumeaux. Des recherches récentes ont
permis de recenser des mutations dans une voie génétique
partagée dans l’autisme et la schizophrénie, dans les gènes
qui servent à établir des connexions synaptiques entre les
neurones, plus précisément dans les protéines d’adhésion
cellulaire neurexines et les partenaires liés dans un
Ann Marie Craig
processus biochimique. Nous étudierons ici les propriétés
Brain Research Centre, Université de la
fondamentales du processus synaptique des neurexines
Colombie-Britannique
dans des cellules en culture et des modèles animaux de
l’autisme. L’un des volets importants de cette recherche sera de vérifier l’efficacité de nouveaux agents
thérapeutiques pour améliorer les phénotypes comportementaux et cellulaires associés aux conséquences
dévastatrices de ces troubles. Nous sommes convaincus que les études moléculaires approfondies, fondées sur la
génétique humaine, mèneront éventuellement aux traitements les plus efficaces pour l’autisme et la
schizophrénie.
Membres de l’équipe : Michael Gordon, Timothy Murphy, Richard Brown.
Ciblage de la propagation des plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer : structures,
immunologie et topologie extracellulaire des vésicules
Le traitement ou la prévention de la maladie d’Alzheimer est une grande
priorité de la science médicale. De petits agrégats de la protéine
bêta-amyloïde (Aβ), appelés oligomères, ont été identifiés comme la
principale cause de la mort des cellules cérébrales dans la maladie
d’Alzheimer. Nous avons découvert un site de ciblage particulier des
oligomères Aβ, qui détectent exclusivement les oligomères Aβ dans le
cerveau et le liquide céphalorachidien des patients atteints de la maladie
d’Alzheimer. Comme nous n’avons trouvé des oligomères Aβ avec notre
site de ciblage uniquement dans le cerveau de patients de la maladie
d’Alzheimer, il est possible que nous ayons défini un site qui cible
précisément les oligomères Aβ à l’origine de la maladie. Nous
exploiterons cette découverte et nos outils uniques afin d’apprendre
comment ces oligomères se propagent d’une région à l’autre dans le
cerveau, causant la maladie. Cette connaissance est cruciale pour
Neil Cashman
mettre au point des agents thérapeutiques qui bloqueront la
Brain Research Centre, Université
neurodégénérescence dans le cerveau.
de la Colombie-Britannique
Membres de l’équipe : Cheryl Wellington, Ging-Yuek Hsiung, Weihong Song.
Validation des connexins et des pannexins en tant que cible thérapeutique pour la maladie
d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est la cause la plus courante de la démence et elle
est à l’origine de plus de deux tiers des cas. Il est essentiel de découvrir
des interventions thérapeutiques efficaces puisqu’aucun traitement ne
fonctionne actuellement. Le cerveau contient des milliards de neurones,
et nettement plus de cellules non neuronales, appelées glies, notamment
les astrocytes qui sont les plus pertinents dans cette proposition. Même si
les approches thérapeutiques ciblent les neurones pour les maintenir en
vie, cette proposition cible à la fois les neurones et les astrocytes afin
d’accroître leur capacité à protéger les neurones de la mort. Nous
proposons précisément de cibler un ensemble unique de canaux
membranaires, constitués de connexins et de pannexins, dans les
astrocytes et les neurones qui modulent le milieu extracellulaire dans
lequel les cellules du cerveau doivent fonctionner. Le résultat de ces
études sera la détermination de nouveaux médicaments uniques qui non
Christian Naus
Université de la
Colombie-Britannique
seulement cibleront directement les neurones, mas qui augmenteront la
capacité des astrocytes à protéger les neurones vulnérables à la
dégénérescence dans la maladie d’Alzheimer.
Membres de l’équipe : Weihong Song, Juan Saez, Christian Giaume, Luc Leybaert.
Nouveaux biomarqueurs rétiniens de la maladie d’Alzheimer
Il est difficile de déceler la maladie d’Alzheimer à ses premiers stades dans
le cerveau d’une personne, car les changements dans le comportement
sont subtils et cachés. Un bon diagnostic est la clé d’un traitement efficace.
L’imagerie peut montrer que le cerveau est rempli d’une protéine appelée
amyloïde, qui s’accumule au-delà des limites normales dans la maladie
d’Alzheimer. Toutefois, les examens basés sur l’imagerie du cerveau pour
détecter les amyloïdes sont dispendieux et peuvent être invasifs. En outre,
ils ne sont pas facilement accessibles. Certaines études ont laissé entendre
que les amyloïdes s’accumulent également dans la rétine des personnes
atteintes de la maladie, mais cette hypothèse n’a pas été démontrée. Nous
proposons d’élaborer un nouveau dispositif d’imagerie pour la rétine qui
utilise la lumière laser pour révéler la présence d’amyloïdes dans la rétine.
Nos travaux pourraient mener à un examen abordable, non invasif et facile
à mettre en œuvre. Il pourrait servir à tester régulièrement pour les
premiers signes d’amyloïdes dans la rétine, ce qui indiquerait la présence
de la maladie d’Alzheimer.
Membres de l’équipe : Ging-Yuek Hsiung, Marinko Sarunic,
Joanne Matsubara, Alan Evans, Gregory Mori, Jinko Graham,
Paul Mackenzie, Andrew Merkur, Ian Mackenzie.
Mirza Faisal Beg
Université Simon Fraser
Développement préclinique d’une thérapie ciblant les petites molécules pour modifier
l’évolution de la maladie d’Alzheimer
Il n’existe aucun médicament qui peut arrêter ou même ralentir
l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Les deux signes
pathologiques éloquents de cette maladie sont des agrégats de
protéines déposés dans le cerveau, connus sous le nom
d’enchevêtrements et de plaques. Ces agrégats se forment à partir
de formes modifiées de manière inappropriée de la protéine tau,
une protéine associée aux microtubules, et des fragments de
peptides, les bêta-amyloïdes (Aβ), qui proviennent du clivage du
précurseur de la protéine amyloïde (APP). Nous avons récemment
fait œuvre de pionniers avec une nouvelle approche reconnue pour
enrayer l’évolution de la maladie dans les modèles animaux de la
maladie d’Alzheimer en bloquant la toxicité des protéines Aβ et tau.
Notre approche est axée sur une unité de sucre spécialisée qui est
fixe aux protéines nucléaires et cytoplasmiques, y compris les
David Vocadlo
protéines tau et APP. Notre équipe multidisciplinaire vise
Université Simon Fraser
maintenant à relever les principaux défis restants qui ouvriraient la
voie à un nouvel objectif thérapeutique prometteur afin de passer
aux essais cliniques. Ces découvertes permettront de passer rapidement de ces molécules optimisées à
des études de toxicologie formelles puis des essais cliniques.
Membres de l’équipe : Gideon Davies, Sharon Gorski, Leonard Foster, Cheng-Xin Gong, Ian Mackenzie,
Howard Feldman, Michael Silverman, Ging-Yuek Hsiung, Robert Britton, Cheryl Wellington.