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31 UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA 1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS : Décembre 1984 Pr. MAAOUNI Abdelaziz Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Pr. SETTAF Abdellatif Médecine Interne – Clinique Royale Anesthésie -Réanimation pathologie Chirurgicale Novembre et Décembre 1985 Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Pr. LACHKAR Hassan Pr. YAHYAOUI Mohamed Gastro-Entérologie Médecine Interne Neurologie Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Pr. DAFIRI Rachida Chirurgie Pédiatrique Radiologie Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. CHAD Bouziane Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Pathologie Chirurgicale Neurologie Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pr. HACHIM Mohammed* Pr. KHARBACH Aîcha Pr. MANSOURI Fatima Pr. TAZI Saoud Anas Pathologie Chirurgicale Médecine-Interne Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Pr. AZZOUZI Abderrahim Pr. BAYAHIA Rabéa Pr. BELKOUCHI Abdelkader Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Pr. BENSOUDA Yahia Pr. BERRAHO Amina Pr. BEZZAD Rachid Pr. CHABRAOUI Layachi Pr. CHERRAH Yahia Pr. CHOKAIRI Omar Pr. KHATTAB Mohamed Pr. SOULAYMANI Rachida Pr. TAOUFIK Jamal Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Néphrologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Pharmacologie Histologie Embryologie Pédiatrie Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Pr. BENSOUDA Adil Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Pr. CHRAIBI Chafiq Pr. DEHAYNI Mohamed* Pr. EL OUAHABI Abdessamad Pr. FELLAT Rokaya Pr. GHAFIR Driss* Pr. JIDDANE Mohamed Pr. TAGHY Ahmed Pr. ZOUHDI Mimoun Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Chirurgie Générale Microbiologie Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Pr. BEN RAIS Nozha Pr. CAOUI Malika Pr. CHRAIBI Abdelmjid Radiothérapie Biophysique Biophysique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la Pr. EL AMRANI Sabah Pr. EL BARDOUNI Ahmed Pr. EL HASSANI My Rachid Gynécologie Obstétrique Traumato-Orthopédie Radiologie FMPA Pr. ERROUGANI Abdelkader Pr. ESSAKALI Malika Pr. ETTAYEBI Fouad Pr. HADRI Larbi* Pr. HASSAM Badredine Pr. IFRINE Lahssan Pr. JELTHI Ahmed Pr. MAHFOUD Mustapha Pr. RHRAB Brahim Pr. SENOUCI Karima Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Pr. ABDELHAK M’barek Pr. BELAIDI Halima Pr. BENTAHILA Abdelali Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Pr. BERRADA Mohamed Saleh Pr. CHAMI Ilham Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Pr. JALIL Abdelouahed Pr. LAKHDAR Amina Pr. MOUANE Nezha Mars 1995 Pr. ABOUQUAL Redouane Pr. AMRAOUI Mohamed Pr. BAIDADA Abdelaziz Pr. BARGACH Samir Pr. CHAARI Jilali* Pr. DIMOU M’barek* Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Pr. EL MESNAOUI Abbes Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Pr. HDA Abdelhamid* Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Pr. SEFIANI Abdelaziz Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Chirurgie Générale- Directeur CHIS Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie – Orthopédie Gynécologie –Obstétrique Dermatologie Urologie Chirurgie – Pédiatrique Neurologie Pédiatrie Gynécologie – Obstétrique Traumatologie – Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Cardiologie - Directeur HMI Med V Urologie Ophtalmologie Génétique Réanimation Médicale Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Pr. BELKACEM Rachid Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Pr. GAOUZI Ahmed Pr. MAHFOUDI M’barek* Pr. OUADGHIRI Mohamed Pr. OUZEDDOUN Naima Pr. ZBIR EL Mehdi* Radiologie Chirurgie Pédiatrie Ophtalmologie Chirurgie Générale Pédiatrie Radiologie Traumatologie-Orthopédie Néphrologie Cardiologie Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Pr. BIROUK Nazha Pr. ERREIMI Naima Pr. FELLAT Nadia Pr. HAIMEUR Charki* Pr. KADDOURI Noureddine Pr. KOUTANI Abdellatif Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pr. TAOUFIQ Jallal Pr. YOUSFI MALKI Mounia Urologie Neurologie Pédiatrie Cardiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie Pédiatrique Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Psychiatrie Gynécologie Obstétrique Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Pr. BENOMAR ALI Pr. BOUGTAB Abdesslam Pr. ER RIHANI Hassan Pr. BENKIRANE Majid* Pr. KHATOURI ALI* Gastro-Entérologie Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis Chirurgie Générale Oncologie Médicale Hématologie Cardiologie Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pr. AIT OUMAR Hassan Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Pr. ECHARRAB El Mahjoub Pr. EL FTOUH Mustapha Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Pr. ISMAILI Hassane* Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Pr. TACHINANTE Rajae Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Pneumophtisiologie Pédiatrie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr. Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM Anesthésie-Réanimation Médecine Interne Novembre 2000 Pr. AIDI Saadia Pr. AJANA Fatima Zohra Pr. BENAMR Said Pr. CHERTI Mohammed Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Pr. EL HASSANI Amine Pr. EL KHADER Khalid Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Pr. MAHASSINI Najat Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anatomie Pathologique Pédiatrie Neurologie Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL Décembre 2001 Pr. BALKHI Hicham* Pr. BENABDELJLIL Maria Pr. BENAMAR Loubna Pr. BENAMOR Jouda Pr. BENELBARHDADI Imane Pr. BENNANI Rajae Pr. BENOUACHANE Thami Pr. BEZZA Ahmed* Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Pr. BOUMDIN El Hassane* Pr. CHAT Latifa Pr. DAALI Mustapha* Pr. DRISSI Sidi Mourad* Pr. EL HIJRI Ahmed Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Pr. EL MADHI Tarik Pr. EL OUNANI Mohamed Pr. ETTAIR Said Pr. GAZZAZ Miloudi* Pr. HRORA Abdelmalek Pr. KABBAJ Saad Pr. KABIRI EL Hassane* Pr. LAMRANI Moulay Omar Pr. LEKEHAL Brahim Pr. MAHASSIN Fattouma* Pr. MEDARHRI Jalil Pr. MIKDAME Mohammed* Pr. MOHSINE Raouf Pr. NOUINI Yassine Pr. SABBAH Farid Pr. SEFIANI Yasser Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Anesthésie-Réanimation Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Rhumatologie Anatomie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Chirurgie Générale Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants Neuro-Chirurgie Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie Décembre 2002 Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Pr. AMEUR Ahmed * Pr. AMRI Rachida Pr. AOURARH Aziz* Pr. BAMOU Youssef * Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Pr. BENZEKRI Laila Pr. BENZZOUBEIR Nadia Pr. BERNOUSSI Zakiya Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Pr. CHOHO Abdelkrim * Pr. CHKIRATE Bouchra Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Dermatologie Gastro-Entérologie Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Pr. FILALI ADIB Abdelhai Pr. HAJJI Zakia Pr. IKEN Ali Pr. JAAFAR Abdeloihab* Pr. KRIOUILE Yamina Pr. LAGHMARI Mina Pr. MABROUK Hfid* Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Pr. OUJILAL Abdelilah Pr. RACHID Khalid * Pr. RAISS Mohamed Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pr. RHOU Hakima Pr. SIAH Samir * Pr. THIMOU Amal Pr. ZENTAR Aziz* Dermatologie Gynécologie Obstétrique Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumophtisiologie Néphrologie Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Pr. AMRANI Mariam Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Pr. BENKIRANE Ahmed* Pr. BOUGHALEM Mohamed* Pr. BOULAADAS Malik Pr. BOURAZZA Ahmed* Pr. CHAGAR Belkacem* Pr. CHERRADI Nadia Pr. EL FENNI Jamal* Pr. EL HANCHI ZAKI Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Pr. HACHI Hafid Pr. JABOUIRIK Fatima Pr. KHARMAZ Mohamed Pr. MOUGHIL Said Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Pr. TARIB Abdelilah* Pr. TIJAMI Fouad Pr. ZARZUR Jamila Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Traumatologie Orthopédie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Pr. ALLALI Fadoua Pr. AMAZOUZI Abdellah Pr. AZIZ Noureddine* Pr. BAHIRI Rachid Pr. BARKAT Amina Pr. BENYASS Aatif Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Rhumatologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Pr. DOUDOUH Abderrahim* Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Pr. HAJJI Leila Pr. HESSISSEN Leila Pr. JIDAL Mohamed* Pr. LAAROUSSI Mohamed Pr. LYAGOUBI Mohammed Pr. NIAMANE Radouane* Pr. RAGALA Abdelhak Pr. SBIHI Souad Pr. ZERAIDI Najia Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie (mise en disponibilité) Pédiatrie Radiologie Chirurgie Cardio-vasculaire Parasitologie Rhumatologie Gynécologie Obstétrique Histo-Embryologie Cytogénétique Gynécologie Obstétrique Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Pr. AKJOUJ Said* Pr. BELMEKKI Abdelkader* Pr. BENCHEIKH Razika Pr. BIYI Abdelhamid* Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Pr. BOULAHYA Abdellatif* Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Pr. DOGHMI Nawal Pr. FELLAT Ibtissam Pr. FAROUDY Mamoun Pr. HARMOUCHE Hicham Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Pr. JROUNDI Laila Pr. KARMOUNI Tariq Pr. KILI Amina Pr. KISRA Hassan Pr. KISRA Mounir Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pr. LMIMOUNI Badreddine* Pr. MANSOURI Hamid* Pr. OUANASS Abderrazzak Pr. SAFI Soumaya* Pr. SEKKAT Fatima Zahra Pr. SOUALHI Mouna Pr. TELLAL Saida* Pr. ZAHRAOUI Rachida Rhumatologie Radiologie Hématologie O.R.L Biophysique Chirurgie - Pédiatrique Chirurgie Cardio – Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Pharmacie Galénique Parasitologie Radiothérapie Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Pneumo – Phtisiologie Biochimie Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Pr. ACHACHI Leila Pr. ACHOUR Abdessamad* Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Réanimation médicale Pneumo phtisiologie Chirurgie générale Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Pr. AOUFI Sarra Pr. BAITE Abdelouahed* Pr. BALOUCH Lhousaine* Pr. BENZIANE Hamid* Pr. BOUTIMZINE Nourdine Pr. CHARKAOUI Naoual* Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Pr. ELABSI Mohamed Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Pr. EL OMARI Fatima Pr. GHARIB Noureddine Pr. HADADI Khalid* Pr. ICHOU Mohamed* Pr. ISMAILI Nadia Pr. KEBDANI Tayeb Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Pr. LOUZI Lhoussain* Pr. MADANI Naoufel Pr. MAHI Mohamed* Pr. MARC Karima Pr. MASRAR Azlarab Pr. MRABET Mustapha* Pr. MRANI Saad* Pr. OUZZIF Ez zohra* Pr. RABHI Monsef* Pr. RADOUANE Bouchaib* Pr. SEFFAR Myriame Pr. SEKHSOKH Yessine* Pr. SIFAT Hassan* Pr. TABERKANET Mustafa* Pr. TACHFOUTI Samira Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Pr. TANANE Mansour* Pr. TLIGUI Houssain Pr. TOUATI Zakia Traumatologie orthopédie Parasitologie Anesthésie réanimation Directeur ERSM Biochimie-chimie Pharmacie clinique Ophtalmologie Pharmacie galénique Chirurgie générale Chirurgie générale Anesthésie réanimation Psychiatrie Chirurgie plastique et réparatrice Radiothérapie Oncologie médicale Dermatologie Radiothérapie Anesthésie réanimation Microbiologie Réanimation médicale Radiologie Pneumo phtisiologie Hématologique Médecine préventive santé publique et hygiène Virologie Biochimie-chimie Médecine interne Radiologie Microbiologie Microbiologie Radiothérapie Chirurgie vasculaire périphérique Ophtalmologie Chirurgie générale Traumatologie orthopédie Parasitologie Cardiologie Décembre 2007 Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Décembre 2008 Ophtalmologie Pr ZOUBIR Mohamed* Pr TAHIRI My El Hassan* Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Pr. AKHADDAR Ali* Pr. ALLALI Nazik Pr. AMINE Bouchra Pr. ARKHA Yassir Pr. BELYAMANI Lahcen* Pr. BJIJOU Younes Pr. BOUHSAIN Sanae* Pr. BOUI Mohammed* Pr. BOUNAIM Ahmed* Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Pr. CHAKOUR Mohammed * Pr. CHTATA Hassan Toufik* Pr. DOGHMI Kamal* Pr. EL MALKI Hadj Omar Pr. EL OUENNASS Mostapha* Pr. ENNIBI Khalid* Pr. FATHI Khalid Pr. HASSIKOU Hasna * Pr. KABBAJ Nawal Pr. KABIRI Meryem Pr. KARBOUBI Lamya Pr. L’KASSIMI Hachemi* Pr. LAMSAOURI Jamal* Pr. MARMADE Lahcen Pr. MESKINI Toufik Pr. MESSAOUDI Nezha * Pr. MSSROURI Rahal Pr. NASSAR Ittimade Pr. OUKERRAJ Latifa Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010 Pédiatre Chirurgie Générale Neurologie Neuro-chirurgie Radiologie Rhumatologie Neuro-chirurgie Anesthésie Réanimation Anatomie Biochimie-chimie Dermatologie Chirurgie Générale Traumatologie orthopédique Hématologie biologique Chirurgie vasculaire périphérique Hématologie clinique Chirurgie Générale Microbiologie Médecine interne Gynécologie obstétrique Rhumatologie Gastro-entérologie Pédiatrie Pédiatrie Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail Chimie Thérapeutique Chirurgie Cardio-vasculaire Pédiatrie Hématologie biologique Chirurgie Générale Radiologie Cardiologie Pneumo-phtisiologie Pr. ALILOU Mustapha Pr. AMEZIANE Taoufiq* Pr. BELAGUID Abdelaziz Pr. BOUAITY Brahim* Pr. CHADLI Mariama* Pr. CHEMSI Mohamed* Pr. DAMI Abdellah* Pr. DARBI Abdellatif* Pr. DENDANE Mohammed Anouar Pr. EL HAFIDI Naima Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Pr. EL MAZOUZ Samir Pr. EL SAYEGH Hachem Pr. ERRABIH Ikram Anesthésie réanimation Médecine interne Physiologie ORL Microbiologie Médecine aéronautique Biochimie chimie Radiologie Chirurgie pédiatrique Pédiatrie Radiologie Chirurgie plastique et réparatrice Urologie Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Pr. MOSADIK Ahlam Pr. MOUJAHID Mountassir* Pr. NAZIH Mouna* Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Anesthésie Réanimation Chirurgie générale Hématologie Anatomie pathologique Mai 2012 Pr. AMRANI Abdelouahed Pr. ABOUELALAA Khalil* Pr. BELAIZI Mohamed* Pr. BENCHEBBA Driss* Pr. DRISSI Mohamed* Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pr. ER-RAJI Mounir Pr. JAHID Ahmed Pr. MEHSSANI Jamal* Pr. RAISSOUNI Maha* Chirurgie Pédiatrique Anesthésie Réanimation Psychiatrie Traumatologie Orthopédique Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumophtisiologie Chirurgie Pédiatrique Anatomie pathologique Psychiatrie Cardiologie Février 2013 Pr. AHID Samir Pr. AIT EL CADI Mina Pr. AMRANI HANCHI Laila Pr. AMOUR Mourad Pr. AWAB Almahdi Pr. BELAYACHI Jihane Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Pr. BENCHEKROUN Laila Pr. BENKIRANE Souad Pr. BENNANA Ahmed* 0. Pr. BENSGHIR Mustapha* Pr. BENYAHIA Mohammed* Pr. BOUATIA Mustapha Pr. BOUABID Ahmed Salim* Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Pr. CHAIB Ali* Pr. DENDANE Tarek Pr. DINI Nouzha* Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Pr. ELFATEMI Nizare Pr. EL GUERROUJ Hasnae Pr. EL HARTI Jaouad Pr. EL JOUDI Rachid* Pr. EL KABABRI Maria Pharmacologie – Chimie Toxicologie Gastro-Entérologie Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Réanimation Médicale Anesthésie Réanimation Biochimie-Chimie Hématologie Informatique Pharmaceutique Anesthésie Réanimation Néphrologie Chimie Analytique Traumatologie Orthopédie Anatomie Cardiologie Réanimation Médicale Pédiatrie Anesthésie Réanimation Radiologie Neuro-Chirurgie Médecine Nucléaire Chimie Thérapeutique Toxicologie Pédiatrie Pr. EL KHANNOUSSI Basma Pr. EL KHLOUFI Samir Pr. EL KORAICHI Alae Pr. EN-NOUALI Hassane* Pr. ERRGUIG Laila Pr. FIKRI Meryim Pr. GHFIR Imade Pr. IMANE Zineb Pr. IRAQI Hind Pr. KABBAJ Hakima Pr. KADIRI Mohamed* Pr. LATIB Rachida Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Pr. MEDDAH Bouchra Pr. MELHAOUI Adyl Pr. MRABTI Hind Pr. NEJJARI Rachid Pr. OUBEJJA Houda Pr. OUKABLI Mohamed* Pr. RAHALI Younes Pr. RATBI Ilham Pr. RAHMANI Mounia Pr. REDA Karim* Pr. REGRAGUI Wafa Pr. RKAIN Hanan Pr. ROSTOM Samira Pr. ROUAS Lamiaa Pr. ROUIBAA Fedoua* Pr. SALIHOUN Mouna Pr. SAYAH Rochde Pr. SEDDIK Hassan* Pr. ZERHOUNI Hicham Pr. ZINE Ali* Anatomie Pathologie Anatomie Anesthésie Réanimation Radiologie Physiologie Radiologie Médecine Nucléaire Pédiatrie Endocrinologie et maladies métaboliques Microbiologie Psychiatrie Radiologie Médecine Interne Pharmacologie Neuro-chirurgie Oncologie Médicale Pharmacognosie Chirurgie Pédiatrique Anatomie Pathologique Pharmacie Galénique Génétique Neurologie Ophtalmologie Neurologie Physiologie Rhumatologie Anatomie Pathologique Gastro-Entérologie Gastro-Entérologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Gastro-Entérologie Chirurgie Pédiatrique Traumatologie Orthopédie Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Pr. GHOUNDALE Omar* Pr. ZYANI Mohammad* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Urologie Médecine Interne *Enseignants Militaires MARS 2014 ACHIR ABDELLAH BENCHAKROUN MOHAMMED BOUCHIKH MOHAMMED EL KABBAJ DRISS EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA HARDIZI HOUYAM HASSANI AMALE HERRAK LAILA JANANE ABDELLA TIF JEAIDI ANASS KOUACH JAOUAD LEMNOUER ABDELHAY MAKRAM SANAA OULAHYANE RACHID RHISSASSI MOHAMED JMFAR SABRY MOHAMED SEKKACH YOUSSEF TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Chirurgie Thoracique Traumatologie- Orthopédie Chirurgie Thoracique Néphrologie Biochimie-Chimie Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pédiatrie Pneumologie Urologie Hématologie Biologique Génécologie-Obstétrique Microbiologie Pharmacologie Chirurgie Pédiatrique CCV Cardiologie Médecine Interne Génécologie-Obstétrique *Enseignants Militaires DECEMBRE 2014 ABILKACEM RACHID' AIT BOUGHIMA FADILA BEKKALI HICHAM BENAZZOU SALMA BOUABDELLAH MOUNYA BOUCHRIK MOURAD DERRAJI SOUFIANE DOBLALI TAOUFIK EL AYOUBI EL IDRISSI ALI EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM EL MARJANY MOHAMMED FE]JAL NAWFAL JAHIDI MOHAMED LAKHAL ZOUHAIR OUDGHIRI NEZHA Rami Mohamed SABIR MARIA SBAI IDRISSI KARIM *Enseignants Militaires Pédiatrie Médecine Légale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Maxillo-Faciale Biochimie-Chimie Parasitologie Pharmacie Clinique Microbiologie Anatomie Anesthésie-Réanimation Radiothérapie Chirurgie Réparatrice et Plastique O.R.L Cardiologie Anesthésie-Réanimation Chirurgie Pédiatrique Psychiatrie Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015 Meziane meryem Tahri latifa Dermatologie Rhumatologie JANVIER 2016 BENKABBOU AMINE EL ASRI FOUAD ERRAMI NOUREDDINE NITASSI SOPHIA Chirurgie Générale Ophtalmologie O.R.L O.R.L 2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Pr. ALAMI OUHABI Naima Pr. ALAOUI KATIM Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Pr. ANSAR M’hammed Pr. BOUHOUCHE Ahmed Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Pr. BOURJOUANE Mohamed Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Pr. DAKKA Taoufiq Pr. DRAOUI Mustapha Pr. EL GUESSABI Lahcen Pr. ETTAIB Abdelkader Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pr. HAMZAOUI Laila Pr. HMAMOUCHI Mohamed Pr. IBRAHIMI Azeddine Pr. KHANFRI Jamal Eddine Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Pr. REDHA Ahlam Pr. TOUATI Driss Pr. ZAHIDI Ahmed Pr. ZELLOU Amina Physiologie Biochimie – chimie Pharmacologie Histologie-Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Génétique Humaine Applications Pharmaceutiques Microbiologie Biochimie – chimie Physiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Biophysique Chimie Organique Biologie moléculaire Biologie Chimie Organique Chimie Pharmacognosie Pharmacologie Chimie Organique Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines DEDICACES JE DEDIE CETTE THESE …… A TOUS LES PHARMACIENS… A MA TRES CHERE MAMAN FATIMA Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé de me présenter depuis ma naissance. Tu représentes pour moi le symbole de la bonté, la source de tendresse et l’exemple du dévouement. Je te remercie pour ta bienveillance, tes encouragements, et tes prières incessantes. Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études. Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour mener à bien mes études. Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et bonheur. Je t’aime Maman. A LA MEMOIRE DE MON TRES CHER PAPA SIDI MOHAMED Aucun mot ne saurait exprimer mon respect, mon amour éternel et ma considération pour les sacrifices que tu as consentis pour mon instruction et mon bien être. Que ce modeste travail soit l’exaucement de tes vœux tant formulés, et le fruit de tes innombrables sacrifices, bien que je ne t’en acquitterai jamais assez. Que Dieu, le miséricordieux, t’accueille dans son éternel paradis, tu me manques énormément, et sache que tu ne quitteras jamais mes pensées. A MES CHERS FRERES ET SOEURS, SABIL, ABDELLAH, HOUDA, AMINA, HIBA, SANA, MINNA, ET HABIBA Mes frères et sœurs, les mots ne suffisent guère pour exprimer l’attachement, l’amour et l’affection que je porte pour vous. Vous êtes mes anges gardiens et mes fidèles compagnons dans les moments les plus délicats de ma vie. Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de santé et de réussite. A MES DEUX GRAND MERES, MES TANTES ET MES ONCLES Je vous dédie ce travail en témoignage de l’amour du respect que j’ai pour vous. Puisse Dieu vous préserver et vous procurer tout le bonheur et la prospérité. A MON FIANCE HATIM Ton soutien moral, ta gentillesse sans égal, ton profond attachement m'ont permis de réussir mes études. Sans ton aide, tes conseils et tes encouragements ce travail n'aurait vu le jour. Que Dieu réunisse nos chemins pour un long commun serein et que ce travail soit témoignage de ma reconnaissance et de mon amour sincère et fidèle. A MES BEAUX FRERES YOUSSEF ET KHALIL En témoignage de mon affection fraternelle, de ma profonde reconnaissance, je vous souhaite une vie pleine de bonheur et de succès et que Dieu, le tout puissant, vous protège et vous garde. A MES CHERS PETITS NEVEUX ET NIECES, MOHAMED GABRIEL, SABIL, SHERAZADE, HAJAR, ET JAD Aucune dédicace ne saurait exprimer tout l’amour que j’ai pour vous, Votre joie et votre gaieté me comblent de bonheur. Puisse Dieu vous garder, éclairer votre chemin et vous aider à réaliser à votre tour vos vœux les plus chers. A MES COUSINS ET COUSINES Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus profond et mon affection la plus sincère. A LA MEMOIRE DE MES DEUX GRAND PERES J’aurais tant aimé que vous soyez présents. Que Dieu ait vos âmes dans sa sainte miséricorde. A TOUS MES AMIS(ES) Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des frères et sœurs sur qui je peux compter. En témoignage de l’amitié qui nous unit et des souvenirs de tous les moments que nous avons partagés ensemble. Je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur. A TOUTES LES PERSONNES QUI ONT PARTICIPE A L’ELABORATION DE CE TRAVAIL, A TOUS CEUX QUE J’AI OMIS DE CITER Sachez que le respect que j’ai pour vous n’a pas besoin d’être concerti sur du papier. Votre présence m’a aidé à surmonter les épreuves. Je vous dédie mon travail et je vous transmets ma très grande gratitude. REMERCIEMENTS A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE MME F.JABOUIRIK PROFESSEUR DE PEDIATRIE A LA FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT. Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de notre Jury de thèse. Vous nous avez accueillis avec beaucoup de gentillesse et d’égard. Veuillez trouver ici l’expression de notre respectueuse considération et notre profonde admiration pour toutes vos qualités scientifiques et humaines. Ce travail est pour nous l’occasion de vous témoigner notre profonde gratitude. A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE MME S.TELLAL PROFESSEUR DE BIOCHIMIE A LA FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT Malgré vos multiples préoccupations, vous avez bien voulu nous confier ce travail et le diriger. Vos qualités humaines et professionnelles nous ont toujours marqué. Votre disponibilité et votre acharnement nous inspirent un grand respect. Veuillez trouver, ici, le témoignage de notre estime et de notre sincère gratitude. A NOTRE MAITRE ET MEMBRE DU JURY MME S.EL HAMZAOUI PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE A LA FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT Vous nous avez honorés d’accepter avec grande sympathie de siéger parmi notre jury de thèse. Veuillez trouvez ici l’expression de notre grand respect et nos vifs remerciements. A NOTRE MAITRE ET MEMBRE DU JURY MR Y. SEKHSOUKH PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE A LA FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très grande amabilité de siéger parmi notre jury de thèse. Veuillez accepter ce travail maître, en gage de notre grand respect et notre profonde reconnaissance. A NOTRE MAITRE ET MEMBRE DU JURY MME M.NAZIH PROFESSEUR D’HEMATOLOGIE A LA FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE DE RABAT Nous vous remercions d’avoir voulu répondre à notre souhait de vous avoir comme membres de jury En acceptant de juger notre travail, vous nous accordez un très grand honneur. Veuillez trouver, chère maître, dans ce travail, l’expression de notre profond respect. LISTE DES ILLUSTRATIONS LISTE DES ABREVIATIONS 2, 3-DPG : 2,3diphosphoglycérate 3OHB : 3- hydroxybutyrate ADP : Adénosine diphosphate AG : Acide gras AGCC : Acide gras chaine courte AGCM : Acide gras chaine moyenne AGLC : Acide gras longue chaine AIV : Acidémie isovalérique AMM : Acidémie méthyl malonique AMP : Adénosine monophosphate AP : Acidémie propionique ARG : Arginase ASL : Arginosuccinate lyase ASS : Arginosuccinate synthétase ATP : Adénosine triphosphate CO : Monoxyde de carbone CoA : Coenzyme A CP : Carbamyphophate CPS : Carbamyl phosphate synthétase CPT : Carnitine palmityl transferase FADH2 : Flavine Adénine Dinucléotide réduit FT : Fast twich G6P : Glucose 6 phosphate G6Pase : Glucose-6-phosphatase HCN : Cyanure d’hydrogène INTI : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse IRM : Imagerie par résonance magnétique L/P : Rapport lactate sur pyruvate LDH : Lacticodéshydrogénase MCT : Monocarboxylate transporter NAD+ : Nicotinamide adénine dinucléotide NADH : Nicotinamide adénine dinucléotide réduit NAGS : N-acétyl glutamate synthétase NEDC : Nutrition entérale à débit continu nocturne OAA : Oxaloacétate OCT : Ornithine carbamyl transférase OMP : Orotidine monophosphate P : Phosphate PDH : Pyruvate déshydrogénase PEP : Phosphoénolpyruvate PEPC : Phosphoénolpyruvate carboxykinase PFK : Phosphofructokinase PRIS : Propofol Infusion Syndrome SNC : Système nerveux central ST : Slow twich TPP : Thiamine pyrophosphate UCD : Urea cycle disorders UQ : Ubiquinone LISTE DES FIGURES Figure1: Représentation schématique des étapes de la glycolyse ............... 8 Figure 2: Schéma général du cycle de krebs ............................................ 12 Figure 3: La chaine respiratoire mitochondriale ...................................... 14 Figure 4: Cycle de Cori ............................................................................ 15 Figure 5: Hyperlactatémie et acidose lactique: principaux mécanismes .... 20 Figure 6: Répartition des différentes classes de nutriments au cours du régime du déficit en G6Pase [65]. ........................................... 43 Figure 7 : cycle de l’urée ......................................................................... 64 LISTE DES TABLEAUX Tableau I: Substances responsables d’hyperlactatémie suite à leur toxicité mitochondriale ....................................................................... 30 Tableau II: Classification des hyperlactatémies (Modifié selon WOODS et COHEN) ................................................................................ 36 Tableau III: Anomalies biochimiques et diagnostic biologique du déficit en G6P ase ................................................................................. 42 Tableau IV : Principaux signes cliniques associés au déficit en E1α, E2,E3 et protéine X du complexe PDH ........................................... 53 Tableau V: Signes cliniques associés à une décompensation d’un déficit du cycle de l’urée ....................................................................... 65 SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE .................................................................... 1 PREMIERE PARTIE : L’HYPERLACTATEMIE ....................................... 4 INTRODUCTION .......................................................................................... 5 I-METABOLISME DU LACTATE ............................................................... 6 1-Rappel du métabolisme du glucose .......................................................... 6 1-1-Phase extramitochondriale du catabolisme du glucose ........................ 7 a-Glycolyse: voie d’Embden Meyerhof .................................................. 7 b-Transformation de l’acide pyruvique et réoxydation du NADH en anaérobie................................................................................................ 9 1-2-Phase intramitochondriale .................................................................. 9 a-Déstinéés métaboliques de l’acide pyruvique en aérobiose ................. 9 b-Devenir de l’acétyl COA: cycle de Krebs ........................................ 11 c-Devenir de NADH2: chaine respiratoire ............................................ 13 2-Anabolisme du glucose: gluconéogenèse ............................................... 15 2-1-Gluconéogénèse à partir de l’acide lactique ..................................... 15 2-2-Gluconéogenèse à partir des acides aminés ...................................... 17 II-L’HYPERLACTATEMIE : CAUSES ET CLASSIFICATION................. 17 1-Définitions .............................................................................................. 18 2-Causes de l’hyperlactatémie .................................................................... 21 2-1-Augmentation de la production du lactate ......................................... 21 a-Augmentation de la concentration en pyruvate ............................... 21 b-Altération de l’état rédo: dysoxie cellulaire.................................... 22 2-2-Clairance insuffisante du lactate ...................................................... 23 3-Classification des hyperlactatémies ......................................................... 23 3-1-Historique ......................................................................................... 23 3-2-Type A: hyperlactatémie associée à une dysoxie cellulaire ............... 24 a-L’exercice musculaire intense .......................................................... 25 b-La crise d’épilepsie ........................................................................... 26 c-Etats de choc ..................................................................................... 26 d-Anémie extrême et Hémoglobinopathie ............................................ 27 e-Sepsis ................................................................................................ 27 3-3-Type B: Hyperlactatémie d’origine non dysoxique ........................... 27 a-Type B1: Hyperlactatémie associée à un désordre métabolique ....... 28 b-Type B2: Hyperlactatémie associée à des médicaments .................... 29 c-TypeB3: Hyperlactatémie associée à des erreurs congénitales du métabolisme. ........................................................................................ 35 DEUXIEME PARTIE: L’HYPERLACTATEMIE CONGENITALE ....... 37 INTRODUCTION ........................................................................................ 38 CHAPITRE I: LES HYPERLACTATEMIES CONGENITALES ENZYMOPATHIQUES PRIMAIRES .......................................................... 39 I-ENZYMOPATHIES AFFECTANT LA GLUCONEOGENESE, LE CARREFOUR PYRUVATE ET LE CYCLE DE KREBS ......................... 39 1-Enzymopathies de la voie néoglucogénique ......................................... 39 1-1-Déficit en glucose -6-phosphatase (G6Pase) .................................. 39 a-Aspects biochimiques .................................................................... 39 b-Physiopathologie ........................................................................... 39 c-Clinique ......................................................................................... 40 d-Diagnostic...................................................................................... 41 e-Traitement...................................................................................... 42 1-2-Déficit en fructose-1,6 diphosphatase ............................................ 44 a-Physiopathologie ............................................................................ 44 b-Clinique ......................................................................................... 44 c-Diagnostic ...................................................................................... 45 d-Traitement ..................................................................................... 45 1-3-Déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPC) ............... 46 a-Aspects clinique et biologique ....................................................... 46 b-Diagnostic...................................................................................... 46 c-Traitement...................................................................................... 47 2-Les déficits congénitaux du carrefour pyruvate .................................... 47 2-1-Déficit en pyruvate carboxylase (PC) ............................................ 47 a-Encéphalopathie nécrosante ou syndrome de Leigh ....................... 48 b-Acidose lactique congénitale ......................................................... 49 2-2-Déficit multiple en carboxylase ..................................................... 50 2-3-Le déficit en pyruvate déshydrogénase ......................................... 50 a-Rappel biochimique ....................................................................... 51 b-Physiopathologie ........................................................................... 51 c-Génétique ....................................................................................... 52 d-Clinique ......................................................................................... 52 e-Diagnostic ...................................................................................... 54 f-Traitement ...................................................................................... 55 3-Les anomalies congénitales du cycle de Krebs ..................................... 56 3-1-Déficit en α cétoglutarate déshydrogénase ..................................... 56 a-Aspects clinique et biochimique ..................................................... 57 b-Diagnostic...................................................................................... 57 c-Traitement...................................................................................... 57 3-2-Déficit en fumarase........................................................................ 58 a-Aspects clinique et biochimique ..................................................... 58 b-Traitement ..................................................................................... 58 II- LES ANOMALIES DE LA CHAINE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE................................................................................ 58 1-Données biologiques ............................................................................ 59 2-Données cliniques ................................................................................ 60 2-1-Déficit en complexe I ................................................................... 60 2-2-Déficit en complexe II ................................................................... 60 2-3-Déficit en complexe III .................................................................. 60 2-4-Déficit en complexe IV .................................................................. 61 3-Génétique ............................................................................................ 61 4-Traitement ........................................................................................... 62 CHAPITRE II: HYPERLACTATEMIES SECONDAIRES .......................... 62 I-ANOMALIES HERIDITAIRES DU CYCLE DE L’UREE .................... 62 1-Rappel du métabolisme normal de l’urée ............................................. 62 2-Troubles du métabolisme de l’urée ...................................................... 64 2-1-Aspects cliniques et biologiques .................................................... 65 2-2-Génétique ...................................................................................... 66 2-3-Diagnostic et prise en charge ......................................................... 66 II-LES ACIDES ORGANIQUES ............................................................... 67 1-Etude clinique et biochimique .............................................................. 67 2-Traitement ........................................................................................... 69 III-LES DEFICITS HERIDITAIRES DE LA β OXYDATION MITOCHONDRIALE................................................................................ 69 1-Rappel métabolique ............................................................................. 69 2-Les déficits de la βoxydation des acides gras ....................................... 70 2-1-Aspects cliniques et biologiques .................................................... 70 2-2-Diagnostic et prise en charge ......................................................... 71 CONCLUSION............................................................................................... 72 RESUMES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES INTRODUCTION GENERALE 1 Les maladies héréditaires du métabolisme sont la conséquence du déficit génétique d’une enzyme ou d’un transporteur impliqués dans le métabolisme. Bien que la plupart soient rares, elles représentent dans leur ensemble une cause significative d’hospitalisation en réanimation [1]. On dénombre aujourd’hui plus de 500 maladies métaboliques identifiées affectant le métabolisme intermédiaire ( catabolisme des acides aminés, synthèse et dégradation des glucides et des acides gras, métabolisme énergétique mitochondrial) [2]. Les premiers symptômes peuvent survenir à n’importe quel âge de la vie, de la période néonatale à l’âge adulte, et leur diagnostic doit être suspecté devant toutes situations pathologiques ne recevant pas d’explication claire et immédiate ou lorsque la situation se dégrade malgré des mesures de réanimation habituelles bien conduites [3]. Le diagnostic de ces affections est donc une urgence. En effet, lui seul permet de mettre en route l’éventuel traitement spécifique en l’absence duquel l’évolution est souvent rapide et inéluctable vers le décès [4]. Les hyperlactatémies congénitales ont pris de plus en plus d’intérêt dans ces pathologies. Elles sont dûes principalement à une atteinte des enzymes mitochondriales de la voie de dégradation du pyruvate, le métabolisme du glycogène, la gluconéogenèse, le cycle de Krebs et la chaine respiratoire mitochondriale [5, 6]. Les signes cliniques et biologiques permettent une orientation étiologique suffisamment précise pour décider des investigations complémentaires et des premières mesures thérapeutiques [7]. 2 Dans le présent travail, nous allons essayer de faire une approche clinique et une orientation diagnostique des hyperlactatémies, en montrant l’intérêt du rapport lactate/pyruvate comme premier élément d’orientation. Mais avant cela, il convient de rappeler le métabolisme normal des lactates et pyruvates. Ce métabolisme implique celui du glucose étant donné que l’acide pyruvique et l’acide lactique représentent le terme ultime de la glycolyse respectivement en conditions aérobies et anaérobies. 3 PREMIERE PARTIE : L’HYPERLACTATEMIE 4 INTRODUCTION: L’acide lactique est le produit final de la glycolyse anaérobie, c’est un acide fort dont le Pk est de 3,8. Au pH physiologique il est donc sous forme de lactate [8]. C’est le produit de la réduction de l’acide pyruvique grâce à la Lacticodéshydrogénase (LDH) selon la réaction suivante: Pyruvate + NADH + H+ Lactate + NAD+ LDH Normalement, le lactate et le pyruvate sont présents dans le sang respectivement à des taux ≤ 2mmol/l et de 50 à 140µmol/l, et leur concentration résulte de l’équilibre entre leur production et leur consommation tissulaire [8]. On parle d’hyperlactatémie quand le taux du lactate sanguin est > 2mmol/l. L’acidose lactique survient quand ce taux dépasse 5 mmol/l avec un pH <7,34 [8]. Le rapport lactate/pyruvate (L/P) est le reflet du rapport NADH, H+/NAD+. C’est le témoin du potentiel redox du cytoplasme de la cellule. En cas d’hypoxie tissulaire, l’élévation du rapport cellulaire NADH/NAD tend à élever le rapport L/P, et par voie de conséquence, le taux de l’acide lactique sanguin [9]. Depuis 1976, l’hyperlactatémie est classé selon deux types, le type A regroupant les causes par diminution de la perfusion et/ou de l’oxygénation tissulaire, et le type B regroupant les causes liées à des maladies primitives sousjacentes, à des intoxications et iatrogénies, ou à des maladies congénitales du métabolisme [10]. Ce schéma est toujours valide aujourd’hui. 5 I- METABOLISME DU LACTATE : Depuis sa découverte en 1780 par le chimiste sué dois Scheele, l'acide lactique a fait l'objet de multiples travaux. Sa forme ionisée le lactate est un métabolite physiologique ubiquitaire, présent dans l’organisme sous la forme lévogyre (L-lactate). Seul cet isomère est métabolisé chez l’homme grâce à la LDH. L’isomère dextrogyre (D-lactate) n’est pas métabolisé car non reconnu par la LDH humaine, il est spécifique des bactéries [11, 12]. A partir des travaux de Claude Bernard et de Pasteur en 1858 mettant en évidence la transformation du glucose en acide lactique, la formation de lactate est intimement liée au métabolisme du glucose, ce dernier se fait par une série de réactions, qui vont permettre de fournir l’énergie nécessaire au métabolisme cellulaire [13]. 1- Rappel du métabolisme du glucose : L’oxydation du glucose débute par la glycolyse ou voie d’Embden Meyerhof dans le cytoplasme de la cellule (phase extramitochondriale). Le glucose, composé de 6 atomes de carbone, est alors dégradé en 2 molécules de pyruvate à travers 10 réactions biochimiques permettant de fournir 2 molécules d’ATP. Dans un deuxième temps, le pyruvate ainsi formé dans la mitochondrie est oxydé en CO2 grâce à 8 réactions enzymatiques (Phase intramitochondriale). L’énergie libérée par ces réactions est stockée sous forme de NADH, FADH2 et d’ATP [14]. 6 1-1- Phase extramitochondriale du catabolisme du glucose: a- Glycolyse: voie d’Embden Meyerhof: La glycolyse est une cascade de réactions enzymatiques, qui transforment une unité de glucose en deux molécules de pyruvate dans le cytoplasme sans apport d’oxygène supplémentaire (anaérobie) [15]. Elle débute par la transformation du glucose en glucose 6 phosphate (G6P) par une hexokinase ubiquitaire, et surtout, par une glucokinase hépatique spécifique. Ensuite le G6P est transformé en fructose-6-phosphate par une phosphoglucose isomérase mais l'enzyme clé est la phosphofructokinase (PFK). Et en fin il y a transformation en pyruvate avec synthèse concomitante d'ATP [16]. Les étapes de la glycolyse sont schématisées sur la figure 1. 7 Figure1: Représentation schématique des étapes de la glycolyse [17]. 8 b- Transformation de l’acide pyruvique et réoxydation du NADH en anaérobie: En anaérobiose, notamment dans le muscle en phase d'anoxie partielle quand la demande d'ATP est importante, le pyruvate est réduit en lactate en présence de NADH (Equation 1), sous l’action de la LDH, permettant de régénérer le NAD+ nécessaire à la glycolyse. A l’équilibre, la réaction catalysée par la LDH favorise la formation de lactate, de telle sorte que le rapport physiologique L/P est de 10 [16]. Equation 1: Pyruvate + NADH +H+ Lactate + NAD+ LDH Cette réaction d’oxydoréduction est proche de l’équilibre, ce qui explique que le rapport L/P soit un bon marqueur du potentiel redox cytosolique. La concentration cellulaire du lactate dépend principalement de trois déterminants: le pyruvate, le rapport NADH/NAD+ et la concentration en (H+) [18]. 1-2- Phase intramitochondriale: a- Déstinéés métaboliques de l’acide pyruvique en aérobiose: Décarboxylation oxydative en acétylCOA: En présence d’oxygène, la voie métabolique majeure du pyruvate est celle de l’oxydation phosphorylante intramitochondriale: après avoir traversé la membrane mitochondriale, le pyruvate est oxydé en acétylcoenzyme A (COA) grâce à la pyruvate déshydrogénase (PDH) pour rejoindre le cycle de Krebs [19]. 9 Le PDH est un complexe multienzymatique qui comprend: Une fraction protéique qui se décompose en 3 classes enzymatiques: Une fraction décarboxylase: 14 sous unités (E1). Une fraction « réductase transacétylase » 64 sous unités (E2). Une fraction déshydrogénase: 8 sous unités (E3). Une fraction non protéique composée de 5 coenzymes: La thiamine pyrophosphate (TPP). L’acide lipoïque. Le coenzyme A (COASH). Le NAD+. Le FAD+. Le complexe est, en outre, toujours accompagné d’une kinase et d’une phosphatase qui sont spécifiques et qui expliquent qu’on trouve ce système enzymatique phosphorylé et non phosphorylé. La forme phosphorylée est la seule active [20]. Carboxylation en oxaloacétate (OAA): Deux voies sont possibles: Une voie directe, catalysée par le pyruvate carboxylase dont le coenzyme est la biotine. Une voie indirecte , impliquant la formation intermédiaire d’acide malique puis son oxydation en acide oxaloacétique [21]. 10 b- Devenir de l’acétyl COA: cycle de Krebs : L’acétylCoA issu du pyruvate pénètre dans la mitochondrie pour y être complètement oxydé au sein du cycle de Krebs. Ce dernier est à l'origine d'une production importante d'équivalents réduits sous forme de NADH et de FADH2 [22]. C’est un cycle catalytique à localisation mitochondriale dont l’essentiel est schématisé sur la figure 2: 11 Figure 2: Schéma général du cycle de krebs [23]. 12 c- Devenir de NADH2: chaine respiratoire: La chaîne respiratoire catalyse des réactions d’oxydoréduction successives entre des couples de potentiel redox croissant. Les électrons passent ainsi en cascade d’un complexe à l’autre grâce à des transporteurs. Ils sont finalement transférés à l’oxygène, qui a l’affinité la plus grande pour les électrons. Ce mouvement de protons a deux conséquences majeures: Il crée un gradient de pH à travers la membrane mitochondriale interne avec une concentration matricielle de protons plus faible que celle de l’espace intermembranaire. Il engendre un potentiel de membrane (Ψ) de –180 mV environ à travers la membrane mitochondriale interne. La résultante de ces deux forces constitue un gradient électrochimique de protons qui tend à faire entrer les protons dans la matrice mitochondriale. L’énergie emmagasinée dans le gradient électrochimique de protons est utilisée pour assurer la phosphorylation de l’ADP en ATP [24]. Organisation séquentielle de la chaine respiratoire: La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes: I: NADH-ubiquinone (UQ) réductase II: Succinate-UQ réductase III: UQH2-cytochrome C réductase IV: Cytochrome C oxydase, V :( ATP synthase) Et de deux groupements redox mobiles (UQ et cytochrome c) (Figure 3). 13 Figure 3: La chaine respiratoire mitochondriale [24]. Selon la théorie de Mitchell, la chaîne respiratoire est constituée d’une suite de réactions d’oxydoréduction associant l’oxydation du NADH et du FADH2 à la réduction de l’oxygène et formation d’eau. Elle est composée de quatre complexes hétéropolymériques localisés mitochondriale [24]. 14 dans la membrane interne 2- Anabolisme du glucose: gluconéogenèse : Cette voie de production, exclusivement hépatique, permet la production de glucose à partir de précurseurs non glucidiques en utilisant les lactates issus de la glycolyse anaérobie, le glycérol provenant de la mobilisation des triglycérides de réserve à partir des tissus adipeux et les acides aminés glucoformateurs libérés lors de la dégradation musculaire induite par le jeûne sous l'effet du cortisol et du glucagon [16]. 2-1- Gluconéogénèse à partir de l’acide lactique : Les travaux de Cori sur la dégradation du glucose dans le muscle ont montré que 25% du glucose total donnent de l’acide lactique, et que 80% du lactate sont reconvertis dans le foie en glucose. Glucose Foie, Rein (Aérobiose) Muscle Lactate (Anaérobiose) Figure 4: Cycle de Cori Le processus se présente essentiellement comme une glycolyse inversée, mais en fait plusieurs réactions de la glycolyse ne sont pas réversibles et font place à des réactions spéciales de la gluconéogenèse [25]. 15 Les 3 réactions irréversibles sont les suivantes: 1- Pyruvate Phosphoénolpyruvate (PEP). 2- Fructose-1,6diP 3- Glucose-6 P fructose-6P. glucose . Il a donc 3 dérivations par rapport à la glycolyse . 1ère dérivation: la phosphorylation de l’acide pyruvique est difficile à réaliser directement. Le foie utilise essentiellement la voie de la carboxylation de l’acide pyruvique par les actions successives du pyruvate carboxylase ( OAA) et la phosphoénolpyruvate carboxykinase ( PEP). Ainsi, à l’aide de ces 2 enzymes et de la lactate déshydrogénase, le lactate peut être transformé en PEP [25]. 2ème dérivation: le passage du fructose -1,6 diP au fructose-6P catalysé par une enzyme spécifique, la fructose-1,6 diphosphatase. C’est une enzyme clé puisque sa présence détermine si oui ou non un tissu est capable de resynthétiser le glycogène à partir du pyruvate. Elle est activée par la présence de précurseurs de la gluconéogenèse, comme l’acide lactique [25]. 3ème dérivation: la conversion du glucose-6P en glucose est catalysée par une autre phosphatase spécifique, la glucose-6phosphatase qui est présente dans l’intestin, le foie et le rein [25]. Il est donc possible de remonter de l’acide pyruvique au glucose, à condition de disposer de l’ATP et NADH. Ces composés pourront être fournis par la dégradation d’une molécule de lactate qui permet ainsi la resynthèse de plusieurs molécules de glucose [16]. 16 2-2- Gluconéogenèse à partir des acides aminés : Les composés glucoformateurs, autres que l’acide lactique, sont essentiellement les acides aminés dont le catabolisme aboutit à l’acide oxaloacétique ou à l’acide pyruvique, soit principalement : acide aspartique, alanine, serine, glycocolle, cysteine, acide glutamique, proline, arginine, histidine. Leur catabolisme excessif dans le foie aboutit à une formation de glucose et de glycogène . D’autres acides aminés (valine, isoleucine, thréonine, méthionine) peuvent conduire au glycogène par l’intermédiaire de l’acide propionique [16]. II- L’HYPERLACTATEMIE : CAUSES ET CLASSIFICATION: Les termes hyperlactatémie et acidose lactique sont fréquemment utilisés de manière interchangeable, alors qu’il existe une claire distinction entre ces concepts. En effet, la glycolyse entraîne la formation de lactate et non d’acide lactique (Equation 2). L’origine des protons H+ provient de l’hydrolyse de l’ATP produit au cours de la glycolyse (Equation 3). Dans des conditions aérobiques, ces protons sont recyclés pour la synthèse d’ATP via le cycle de Krebs (Equation 4). De même, ils sont recyclés au cours de la néoglucogenèse via le cycle de Cori, qui requiert la synthèse d’ATP pour reformer du glucose (Equation 5) [26]. Equation 2: Glucose + 2 ADP + 2 Pi Equation 3: 2 ATP 2 ATP + 2 H2O +2 Lactates 2 ADP + 2 Pi + 2 H+ Equation 4: 2 Pyruvates + 2H+ + 6O2 Equation 5 : 2 Pyruvates + 2H+ 6 CO2 + 6 H2O Glucose 17 1- Définitions: L'hyperlactatémie est depuis longtemps liée à la notion de déchet métabolique toxique, d'acidose lactique, et d'hypoxie tissulaire. Toutes ces associations profondément ancrées dans nos esprits sont le plus souvent erronées. La lactatémie est déterminée par l’équilibre entre formation et élimination du lactate. A l’état basal, la production de lactate est de l’ordre de 1 mmol/min (environ 1400 mmol/ 24 heures) et la lactatémie normale atteint une valeur de 1±0,5 mmol/l, lorsque cet équilibre est perturbé, on aboutit à des situations d’hyperlactatémie [27]. On parle donc d’hyperlactatémie quand le taux du lactate sanguin est >2mmol/l [8]. Dans les conditions normales, l'équilibre entre le lactate et le pyruvate s'établit de telle manière que la concentration de lactate est 10 fois supérieure à celle . du pyruvate, les valeurs normales chez le sujet sain au repos étant respectivement de 1,0 et 0,1 mmo/l. Les déterminants de la concentration de lactate apparaissent de façon plus claire quand l’Equation 1 est arrangée différemment : [Lactate] = K. [pyruvate ]. [H+].[NADH] / [NAD+] Ainsi l’hyperlactatémie peut également être la conséquence d'une augmentation du pyruvate, d'une augmentation du rapport NADH/NAD+ et enfin d'une augmentation de la concentration en protons [28]. Depuis la description d'HUCKABEE en 1961, l'acidose lactique a été l'objet de publications innombrables qui se sont attachées à mieux définir le 18 métabolisme normal et pathologique du lactate, et d'en mieux saisir la signification physiopathologique [29]. Une acidose lactique, est définie comme la coexistence d’une hyperlactatémie et d’une acidose métabolique à trou anionique augmenté, ne peut donc s’observer théoriquement que dans les situations de dysoxie cellulaire ou lors d’une réduction de la néoglucogenèse hépatique. Les autres causes d’hyperlactatémie sont, en général, isolées et non accompagnées d’une acidose métabolique [30,31]. On parle donc d’acidose lactique quand le taux de lactate dépasse 5 mmol/l avec un pH<7,34 [8]. L'association hyperlactatémie et acidose est aussi fortement ancrée dans nos esprits, ce lien n'est pas automatique. La production de lactate est en fait consommatrice de protons, car la transformation de pyruvate en lactate est une réaction de réduction pendant laquelle le NADH+ est réduit en NAD+. C'est en fait l'hydrolyse de l'ATP qui est responsable de la production de protons [32]. Par ailleurs, l'acide lactique est un acide fort dont le pK est de 3,8. Ainsi, à pH plasmatique il est complètement dissocié et donc il ne peut pas y avoir dans le plasma d'acide lactique. Il existe sous forme de sel, l'anion étant le lactate [33]. 19 Figure 5: Hyperlactatémie et acidose lactique: principaux mécanismes [34]. 20 2- Causes de l’hyperlactatémie: 2-1- Augmentation de la production du lactate: La lactatémie est déterminée par l’équilibre entre formation et élimination du lactate. Dans les états critiques, cet équilibre est rompu à la fois par une augmentation de la production de lactate et une réduction de son élimination, entraînant une hyperlactatémie [35]. a- Augmentation de la concentration en pyruvate: Glycolyse aérobie accélérée: Toute augmentation de la glycolyse aérobie élève la production de lactate en augmentant la formation de pyruvate. C’est le cas : - Lors d’hyperglycémie qui, par action de masse, augmente l’utilisation périphérique du glucose - Lors d’augmentation de l’expression des transporteurs membranaires du glucose (par exemple, GLUT-1 au cours du sepsis) -Et lors d’activation des enzymes glycolytiques, notamment de la PFK. La PFK est activée par l’alcalose intracellulaire et par une baisse du rapport ATP/ADP [36]. La consommation résultante de l’ATP et la baisse du rapport ATP/ADP produisent une forte activation de la PFK et de la glycolyse, générant de grandes concentrations de pyruvate et, par loi d’action de masse, de lactate [37]. Catabolisme protéique: augmentation de la disponibilité en Alanine: La transamination de l’alanine en pyruvate dans le foie est un important mécanisme contribuant à la synthèse de l’urée et à la néoglucogenèse hépatique. 21 En cas de catabolisme musculaire accéléré (sepsis, brûlures, cancer), l’augmentation de l’apport d’alanine au foie contribue de manière importante à élever la concentration de pyruvate et, partant, de lactate, avec maintien du rapport L/P normal [36]. Inhibition de la pyruvate déshydrogénase: Comme mentionné précédemment, le pyruvate est converti en acétylCOA par la PDH, et toute baisse d’activité de la PDH entraîne, une accumulation du pyruvate et de lactate, avec un rapport L/P normal. Hormis de rares défauts enzymatiques congénitaux, une inhibition acquise de la PDH s’observe en cas de déficit en thiamine (vitamine B1) et sous l’effet de l’endotoxine et de cytokines inflammatoires [38]. b- Altération de l’état rédo: dysoxie cellulaire: L’état rédox intracellulaire dépend exclusivement du métabolisme oxydatif mitochondrial (à l’exception des érythrocytes, qui n’ont pas de mitochondries). Il est déterminé par le rapport du couple rédox NAD+/NADH (Equation 6) [39]. Equation 6 : NADH + ½ O2 + H+ NAD+ + H2O. Toute baisse de l’oxygénation cellulaire entraîne ainsi une diminution du rapport NAD+/NADH. L’augmentation du NADH entraîne une nette accélération de la réduction du pyruvate en lactate, rendant compte de l’hyperlactatémie caractéristique des situations de dysoxie cellulaire. Cette situation se caractérise ainsi par une forte augmentation du rapport atteignant des valeurs largement supérieures à 10 [39]. 22 L/P 2-2- Clairance insuffisante du lactate : La clairance du lactate est prioritairement liée à son utilisation par le foie, elle-même dépendante de l’extraction hépatique du lactate et de la néoglucogenèse. L’extraction du lactate par le foie est déterminée par la perfusion hépatique, qui doit rester supérieure à 25% de sa valeur de base pour garantir une épuration normale du lactate [40], et par la captation du lactate par les hépatocytes qui dépend d’un transporteur membranaire saturable (monocarboxylate transporter, MCT1, Km = 1,8-2,4 mM/l). Quant à la néoglucogenèse, celle-ci dépend de la fonction hépatique et du pH, étant inhibée par l’acidose (pH≤ 7,3). Ainsi, lors d’un état de choc, la clairance du lactate est fortement réduite en raison de l’augmentation de la lactatémie largement ≥ 2,4 mmol/l (entraînant une saturation du transporteur hépatique), de l’hypoperfusion du foie, et du défaut de néoglucogenèse [41]. 3- Classification des hyperlactatémies: 3-1- Historique: En 1976, COHEN et WOODS ont proposé une classification des hyperlactatémies en fonction du mécanisme responsable, il est commun de distinguer les causes dysoxiques (type A) des causes non dysoxiques (type B). Ces dernières sont subdivisées en types B1 (secondaire à un désordre métabolique), B2 (induite par des médicaments) et B3 (associée à des défauts génétiques du métabolisme) [29]. 23 3-2- Type A: hyperlactatémie associée à une dysoxie cellulaire: Le type A est caractérisé par une hypoxie tissulaire et l’hyperlactatémie qui en résulte découle d’un excès de production de lactate du fait de la carence en oxygène. Ainsi au cours des états de choc, des hypoxémies sévères, ou des hémoglobinopathies, la baisse du transport d’oxygène importante aboutit à une hypoxie tissulaire responsable d’hyperlactatémie [29]. Origines possibles pour le type A [29]: Diminution du transport en O2 • Insuffisance circulatoire aiguë • Anémie extrême mal supportée • Hémoglobinopathie (dont l’intoxication au monoxyde de carbone) • Hypoxémie importante • Ischémie d’organe Altération de l’extraction tissulaire d’O2 • Intoxication au cyanure • Sepsis sévère Augmentation brutale de la demande en O2 • Exercice physique intense • Convulsions • Hyperthermie maligne 24 a- L’exercice musculaire intense: C’est un bon exemple d’hyperlactatémie par augmentation de la production: l’élevation du débit cardiaque et l’augmenation de la perfusion des muscles au travail ne suffisent pas à satisfaire la demande accrue en oxygène. L'utilisation du glucose s'arrête à la glycolyse anaérobie [42]. L'hyperlactatémie, dans ces conditions, va entre autres dépendre de l'intensité de l'effort et il est classique de distinguer deux niveaux: l'exercice maximal et l'exercice submaximal, ce dernier étant défini comme égal ou inférieur aux 75% du premier. Quand l'effort est submaximal, l'élévation du lactate sanguin est généralement modérée. Cela tient à deux faits: - Les fibres musculaires sollicitées sont essentiellement de type I, (= fibres ST = « slow twitch » = fibres rouges), elles sont capables d'utiliser le lactate comme substrat et de l'oxyder en CO2 et H2O. - Le foie, malgré une perfusion abaissée à environ 50 % de la valeur de repos, augmente sa captation de lactate. Il en va tout différemment quand l'effort est maximal. Dans cette situation, la concentration de lactate sanguin s'élève de façon considérable et des taux de 25 à 30 mmol/l sont parfois observés. On l'explique en premier lieu par la participation des fibres musculaires de type II (= fibres FT = « fast twitch » = fibres blanches): en raison de leur équipement enzymatique particulier, elles sont très fabriquent du lactate. 25 riches en LDH, elles D'autre part la perfusion hépatique tombe à des valeurs inférieures à 25% de la valeur de repos. La captation de lactate est dans ces conditions insuffisante pour épurer tout le lactate qui parvient au foie [29]. b- La crise d’épilepsie: En clinique c’est une situation métabolique très voisine de l’éxercice musculaire, à la différence que l’apnée et peut être aussi une inadaptation plus marquée du débit cardiaque,viennent limiter le transport d’oxygéne. L’hyperlactatémie de la crise épipéltique peut être sévère et des concentrations de lactate supérieures à 12 mmol/l sont loin d’étre exceptionnelles [42]. c- Etats de choc: Les hyperlactatémies les plus fréquentes en clinique sont secondaires à la diminution de la livraison d’oxygène qu’entrainent les états de choc. Qu’ il s’agit d’un choc cardiogène ou hypovolémique, la diminution du débit cardiaque est le premier élément responsable de la perturbation du transport d’oxygène, auquel s’ajoutent les troubles de la microcirculation, avec en plus la chutte du taux d’hémoglobine pour le choc hémorragique, les troubles des échanges gazeux pulmonaires en cas de choc cardiogène. L’épuration du lactate est compromise par la diminution de la perfusion splanchnique et, dans une moindre mesure, par l’abaissement de la redistribution du flux sanguin rénal [29]. 26 d- Anémie extrême et Hémoglobinopathie: En dehors de l’état de choc, le transport d’oxygène peut être compromis par une chutte du taux d’hémoglobine, mais il faut que l’anémie soit sévère, ou par des altérations de la molécule elle même de l’hémoglobine, modifiant son affinité pour l’oxygène, c’est le cas notament de l’intoxication au CO [43]. e- Sepsis: L’hyperlactatémie chez les patients admis aux urgences pour un état infectieux est relativement importante. Au cours d’un travail prospectif incluant près de 1 300 patients, il a été démontré qu’une hyperlactatémie supérieure à 4 mmol/l était présente chez 10,5 % des patients admis pour syndrome infectieux [44]. L’hyperlactatémie observée au cours du sepsis est d’origine relativement complexe. À la phase toute initiale elle traduit très probablement l’existence d’une hypoxie tissulaire puisque les traitements visant à améliorer l’hémodynamique permettent de diminuer l’importance de l’hyperlactatémie. Cependant, d’autres paramètres sont à l’origine d’une élévation du lactate au cours du sepsis sans qu’ils soient forcément associés à une dette tissulaire en oxygène. Ainsi, au cours des états infectieux, il semble exister d’une part une diminution de la clairance métabolique de ce substrat et d’autre part une activation métabolique de la voie glycolytique [45,46]. 3-3- Type B: Hyperlactatémie d’origine non dysoxique: Le type B se caractérise au contraire par un défaut d’élimination du lactate où par une anomalie métabolique aboutissant à un excès de production d’acide 27 lactique. Les mécanismes physiopathologiques responsables sont très divers et hétérogènes [29]. On distingue 3 sous types: Type B1: Hyperlactatémie associée à un désordre métabolique. Type B2: Hyperlactatémie associée à des médicaments. TypeB3: Hyperlactatémie associée à des erreurs congénitales du métabolisme. a- Type B1: Hyperlactatémie associée à un désordre métabolique : Diabéte sucré: L’hyperlactatémie peut s'observer dans le diabète sucré en dehors de tout traitement aux biguanides dont il sera question plus loin. Une acidose lactique cliniquement significative s'observe dans moins de 10% des acidocétoses diabétiques. Elle peut provenir de plusieurs facteurs, non spécifiques, susceptibles de compromettre la perfusion tissulaire, on citera les remaniements vasculaires variés de la macro ou de la microangiopathie diabétique, les altérations érythrocytaires, l'augmentation de la viscosité sanguine ou encore les altérations de la fonction plaquettaire. Des facteurs plus spécifiques peuvent interférer avec le métabolisme du lactate. Le manque d'insuline conduit à une diminution de l'activité de l'enzyme PDH qui intervient dans la transformation du pyruvate en acétyl- CoA: l'oxydation du lactate s'en trouve réduite d'environ 75% [29]. Tumeurs malignes: L’hyperlactatémie révèle soit un excès de production de lactate par la tumeur soit un défaut d’élimination hépatique (métastases). 28 En 1924, Otto Warburg avait déjà émis, l’hypothèse que les cellules tumorales avaient un métabolisme différent des autres cellules. Cet « effet Warburg » fait que la cellule tumorale, pour synthétiser de l’énergie, va favoriser la glycolyse anaérobie par rapport à l’aérobie même en présence d’oxygène et de plus va augmenter sa consommation de glucose, entraînant l’hyperlactatémie [47]. En effet, les facteurs de croissance tumoraux stimulent la captation cellulaire de glucose en augmentant le nombre de transporteurs membranaires de glucose tels que GLUT1 et GLUT3 [48]. Cette observation a été à la base du développement de la tomographie à émission de positrons. En effet, cette augmentation de la glycolyse est liée à la vitesse de croissance de la tumeur et reflète donc la prolifération tumorale [49]. Cette déviation vers la glycolyse anaérobie pourrait être expliquée par la mise au repos de la mitochondrie dans les cellules tumorales, ce qui leur permet de résister à l’apoptose, ou par une adaptation tumorale à un environnement pauvre en oxygène [49]. b- Type B2: Hyperlactatémie associée à des médicaments: Certaines substances peuvent induire des toxicités mitochondriales se compliquant d’hyperlactatémie, le Tableau I présente certaines substances responsables d’hyperlactatémie médicamenteuse. 29 Tableau I: Substances responsables d’hyperlactatémie suite à leur toxicité mitochondriale [50]. Substances toxiques Anti-rétroviraux(inhibiteurs nucléosidiques de la Mécanisme d’action Inhibition de la réplication de l’ADN transcriptase mitochondrial inverse) Cyanure Inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale (fixation du cyanure sur l’atome de fer du cytochrome p450) Metformine Inhibition de la glycolyse aérobie Propofol Inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale Inhibition de l’oxydation des acides gras à longue chaîne au niveau mitochondrial Intoxication par les Anti-rétroviraux : L’instauration des antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le virus du VIH a permis d’améliorer la survie mais aussi la qualité de vie des malades. Malgré cela, de nombreuses complications peuvent apparaître lors de la prise de ces antirétroviraux comme des anomalies du métabolisme 30 lipidique et glucidique, une cardiomyopathie et aussi une toxicité mitochondriale, qui peut amener à l’hyperlactatémie. Parmi ces antirétroviraux, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) sont des analogues de bases nucléiques qui empêchent la réplication du virus en inhibant la transcriptase inverse du virus (l’ADN polymérase virale). Ces INTI vont donc avoir une affinité non seulement pour l’ADN polymérase du virus du SIDA mais aussi pour d’autres ADN polymérases humaines comme l’ADN polymérase gamma qui permet la réplication de l’ADN mitochondrial. Ainsi, les INTI vont provoquer une dysfonction de la mitochondrie. Celleci ne pourra plus prendre en charge le pyruvate provenant de la glycolyse anaérobie si bien que le métabolisme du pyruvate est dévié vers le lactate. La prévalence de cette hyperlactatémie chez les patients sous antirétroviraux varie de 8 à 18,3 %, elle est en général asymptomatique [51 ,42]. L’intoxication cyanhydrique: Le cyanure est un poison cellulaire qui se lie à l’atome de fer à l’état ferrique de nombreuses enzymes, entraînant alors une inhibition de la cytochrome C oxydase et un blocage de la phosphorylation oxydative mitochondriale. L’intoxication par le cyanure peut résulter d’une exposition à différents produits, dont le gaz HCN (cyanure d’hydrogène ), les sels de cyanure et les composés cyanogènes. 31 Une concentration plasmatique de lactates ≥ 8 mmol/L (exposition au cyanure seul) ou ≥ 10 mmol/L (inhalation de fumées d’incendie) est un indicateur fiable, suffisamment sensible et spécifique, d’une intoxication cyanhydrique [42]. Intoxication par la Metformine: L’acidose lactique est réputée comme étant la complication la plus grave du traitement par la metformine avec une mortalité proche de 50 %. Son incidence est de 2 à 9/100 000 patients/an [52]. Les mécanismes pouvant expliquer l’hyperlactatémie associée à la metformine ne sont pas clairs. Plusieurs effets de la metformine peuvent aboutir à une accumulation de lactate. La cause principale résiderait dans l’inhibition de la néoglucogenèse à partir de différents substrats dont le lactate, surtout en cas d’accumulation de metformine [52]. Ce mécanisme serait médié par une inhibition du complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale [53, 54]. De plus, la metformine augmente le ratio NAD/NADH avec une élévation du flux au travers de la pyruvate kinase [55]. La metformine serait aussi capable d’augmenter la production glycolytique de lactate au niveau intestinal [56]. Finalement, l’hyperlactatémie serait le résultat couplé d’une baisse de son utilisation et d’une augmentation de sa production, désordre qui surviendrait à la faveur d’un surdosage ou d’une défaillance d’organe [57]. Intoxication au Propofol: L’administration prolongée de hautes doses de Propofol peut entraîner des hyperlactatémies parfois létales. D’abord observé chez l’enfant, le Propofol 32 Infusion Syndrome (PRIS) comprend une rhabdomyolyse, une acidose lactique, une défaillance cardiaque et rénale. Le premier signe clinique est le plus souvent une bradycardie. Ces acidoses lactiques apparaissent chez l’enfant le plus souvent lors de l’utilisation prolongée de propofol pendant des périodes de 42 à 96 h avec des doses importantes allant de 6 à 11 mg/kg/h [58]. La physiopathologie du PRIS reste encore discutée mais pourrait être due à un effet toxique du propofol sur la mitochondrie. Le propofol contribue à l’augmentation du taux de malonyl carnitine qui inhibe la protéine de transport mitochondriale des acides gras à longue chaîne (carnitine palmitoyltransferase I). Dans un deuxième temps, le complexe II de la chaîne respiratoire est inhibé d’où l’accumulation de C5-acylcarnitine. Les acides gras libres étant une source énergétique pour les muscles cardiaques et squelettiques, une altération de leur utilisation peut aboutir à une défaillance cardiaque et une nécrose musculaire. Cette altération du métabolisme mitochondrial favorise aussi la glycolyse anaérobie avec formation accrue de lactate. Le propofol pourrait aussi favoriser le métabolisme anaérobie en inhibant la chaîne respiratoire mitochondriale [58]. Une deuxième hypothèse fait valoir que certaines personnes pourraient avoir une anomalie mitochondriale préexistante à la prise de propofol, ce qui expliquerait que tous les patients ne présentent pas le PRIS avec des doses identiques de propofol [59]. Une troisième hypothèse parle d’hépato-toxicité secondaire au propofol, qui altérerait alors l’élimination du lactate [60]. 33 Enfin, certains plaident que l’émulsion lipidique que contient le propofol peut devenir un bon milieu de culture s’il est contaminé et l’hyperlactatémie pourrait être la complication du sepsis qui en résulte [60]. Dans ces différents cas où l’on observe une toxicité mitochondriale, la phosphorylation oxydative peut être altérée. La survenue d’une acidose métabolique associée à l’hyperlactatémie est alors fréquente. Intoxication aux salicylés: L'intoxication aux salicylates peut être à l'origine d'une acidose lactique, les désordres acido-basiques qu'elle entraîne évoluent classiquement en deux temps: le premier est caractérisé par une alcalose respiratoire due à l'action centrale de la substance. Dans un deuxième temps, une acidose métabolique, de nature lactique, s'ajoute à l'hypocapnie. Dans ces conditions, l'acidose lactique explique de façon pratiquement complète l'augmentation du trou anionique. Elle apparaît comme secondaire à l'hypocapnie [29]. Autres intoxications à l’origine d’une d’hyperlactatémie: L’éthanol, en intoxication aiguë ou chronique, peut être responsable d’une hyperlactatémie de type B qui peut parfois atteindre des valeurs très élevées. L’éthanol est oxydé en acétaldéhyde par l’alcool déshydrogénase puis en acétaldéhyde par l’aldéhyde déshydrogénase, générant la formation de NADH réduit. L’augmentation du ratio intracellulaire de NADH/NAD+ inhibe la conversion du lactate en pyruvate par la LDH (De plus, chez l’alcoolique chronique, la présence de stocks inadéquats de biotine et de thiamine peut compromettre l’utilisation du lactate comme source énergétique cellulaire en 34 altérant la conversion du pyruvate en acétyl-coA et en bloquant la néoglucogenèse [61]. Les alcools toxiques (méthanol, éthylène glycol et diéthylèneglycol) peuvent aussi donner une élévation des lactates. Mais le principal alcool à suspecter devant une hyperlactatémie qui explique la totalité du trou anionique est le propylène glycol, qui est métabolisé par l’alcool déshydrogénase hépatique en acide lactique [62]. c- TypeB3: Hyperlactatémie associée à des erreurs congénitales du métabolisme. Certains déficits congénitaux peuvent comprendre une dysfonction mitochondriale. Certains de ces déficits provoquent une diminution de l’oxydation du pyruvate soit par atteinte du transport de la chaîne des électrons dans la mitochondrie, soit par une déficience enzymatique, ces deux cas entraînant une accumulation de lactate [30]. Les principaux déficits congénitaux responsables d’acidose lactique: Glucose-6-phosphatase (maladie de von Gierke) Pyruvate déshydrogénase Pyruvate carboxylase 35 Tableau II: Classification des hyperlactatémies (Modifié selon WOODS et COHEN) [27] Type A: Hyperlactatémie associée à une dysoxie cellulaire Diminution du transport en O2 • Insuffisance circulatoire aiguë • Anémie extrême mal supportée • Hémoglobinopathie (dont l’intoxication au CO) • Hypoxémie importante • Ischémie d’organe Altération de l’extraction tissulaire d’O2 • Intoxication au cyanure • Sepsis sévère Augmentation brutale de la demande en O2 • Exercice physique intense • Convulsions • Hyperthermie maligne Type B: Hyperlactatémie d’origine non dysoxique B1 : Hyperlactatémie associée à un désordre métabolique • Diabète sucré • Maladies néoplasiques et leucoses • Insuffisance hépatique • Sepsis • Flore intestinale anormale • acidose due au lactate dextrogyre B2: Hyperlactatémie associée à des médicaments • Bêta-adrénergiques : adrénaline, dobutamine, terbutaline, salbutamol • Propofol • Biguanides : metformine • Salicylés • Composés cyanogènes: cyanure, nitroprussiate • Paracétamol • Cocaïne, métamphétamine • Antirétroviraux: stavudine, didanosine, zidovudine • Alcools: éthanol, méthanol, propylène-glycol, éthylène glycol • Sucres: sorbitol, xylitol, fructose B3: Hyperlactatémie associée à des erreurs innées du métabolisme (déficit enzymatique) • Glucose-6-phosphatase (maladie de von Gierke) • Pyruvate déshydrogénase • Pyruvate carboxylase 36 DEUXIEME PARTIE: L’HYPERLACTATEMIE CONGENITALE 37 INTRODUCTION: Les maladies héréditaires du métabolisme ont connu un prodigieux essor et ont acquis une place majeure dans la pathologie pédiatrique moderne [2]. Les hyperlactatémies congénitales ont pris un grand intérêt dans ces pathologies. Ces déficits congénitaux observés chez l’enfant provoquent une diminution de l’oxydation du pyruvate soit par atteinte du transport de la chaîne des électrons dans la mitochondrie, soit par une déficience enzymatique entraînant une accumulation de lactate. Différentes étiologies de l’hyperlactatémie ont été rapportées précédemment. Les hyperlactatémies congénitales peuvent être secondaires à une acidurie organique (méthylmalonique, propionique ou isovalérique), à une citrullinémie congénitale, à un défaut d’oxydation des acides gras ou à une anomalie du cycle de l’urée [63]. Les hyperlactatémies primitives sont dûes à une atteinte au niveau des voies du catabolisme du pyruvate (déficit en PDH, PC cycle de Krebs ou chaine respiratoire), soit au niveau des enzymes unidirectionnelles de la gluconéogenèse et de la néoglycogénogénèse (glucose-6phosphatase, fructose1,6diphosphatase, et PEP carboxykinase) [63]. Du fait de cette physiopathologie, les symptômes habituels des maladies de ce groupe associent de façon variable l’hypoglycémie, l’hyperlactatémie, l’hypotonie généralisée, l’insuffisance cardiaque [64]. 38 CHAPITRE I: LES HYPERLACTATEMIES CONGENITALES ENZYMOPATHIQUES PRIMAIRES I- ENZYMOPATHIES AFFECTANT LA GLUCONEOGENESE, LE CARREFOUR PYRUVATE ET LE CYCLE DE KREBS 1- Enzymopathies de la voie néoglucogénique: Hyperlactatémie, hypoglycémie de jeune et hépatomégalie caractérisent ce groupe. l’hyperlactatémie traduit le défaut d’utilisation des substrats et l’hypoglycémie le défaut de formation du produit de la néoglucogénese [5]. 1-1- Déficit en glucose -6-phosphatase (G6Pase): Ce déficit correspond à la glycogénose de type Ia, qui représente environ 80 % des cas de glycogénose de type I, c’est la maladie de Von Gierke [65]. Ce déficit a été démontré par Cori, dès 1952 [66]. a- Aspects biochimiques: La G6Pase permet l’excrétion du glucose intracellulaire issu de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse dans la circulation sanguine. Elle assure donc le maintien de la glycémie dans les périodes de jeûne. Elle est d’expression tissulaire majoritairement hépatique, rénale et pancréatique mais aussi intestinale [65]. b- Physiopathologie: Au début de la phase de jeûne, la glycémie commence à chuter, le rapport insuline/glucagon diminue. L’AMPc intracellulaire augmente et par une cascade de réactions stimule la phosphorylase et donc la glycogénolyse. Or la G6P ase n’est pas fonctionnelle entraînant les conséquences suivantes: 39 La première conséquence est la survenue d’hypoglycémie: le déficit en G6Pase entraîne un défaut de libération de glucose dans le sang [67]. L’hyperlactatémie est secondaire à l’accumulation de G6P dans l’hépatocyte qui va suivre la voie de la glycolyse alors que l’organisme est à jeun et que la PDH est réprimée par la baisse du rapport insuline/glucagon [68]. L’hyperlipidémie est elle aussi liée à la glycolyse très intense. Cette dernière fournit beaucoup d’acétylCOA et de glycérol: tous les substrats et cofacteurs sont réunis pour la synthèse de triglycérides [68]. L’hyperuricémie est liée à une augmentation de la production hépatique d’acide urique: la baisse des phosphates intracellulaires (captés par le G6P) lève l’inhibition de l’AMP désaminase et favorise le catabolisme des purines. Ce mécanisme s’observe essentiellement après plusieurs années d’évolution [68]. Il existe par ailleurs une baisse de la clairance rénale de l’acide urique, l’excrétion rénale de l’acide urique étant en compétition avec celle des lactates [69]. c- Clinique: Les signes cardinaux sont représentés par l’hypoglycémie de jeûne court, l’hépatomégalie et l’hyperlactatémie. L’hypoglycémie se manifeste habituellement dans les 3 à 4 heures après un repas. Les signes rencontrés peuvent comprendre une irritabilité, une pâleur, des sueurs, une sensation de malaise, des convulsions, un coma. Les manifestations peuvent cependant être discrètes, le cerveau pouvant utiliser les lactates comme carburant alternatif, permettant le développement d’un certain degré de tolérance à l’hypoglycémie [68]. 40 L’hépatomégalie est de consistance molle pendant les premières années. De part sa consistance, elle peut ne pas être perçue à la palpation bien qu’elle puisse être très volumineuse. Elle occasionne alors une distension abdominale importante [68]. d- Diagnostic: Les éléments biologiques d’orientation sont représentés par: - Une hypoglycémie à jeun de survenue rapide, classiquement sans cétose mais une hypercétonémie peut s’observer. - Une hyperlactatémie sévère (> 3mmol/l soit > 270 mg/l pour une normale <220 mg/l) - Une hyperlipidémie avec surtout une hypertriglycéridémie. - Une hyperuricémie fréquente au moment du diagnostic [65]. La suspicion diagnostique était auparavant étayée par des épreuves fonctionnelles : - Test de charge au glucose, test de charge au galactose et le test au glucagon à jeun ou deux heures après le repas [65]. Ces épreuves fonctionnelles ne sont plus pratiquées aujourd’hui. On leur préfère la réalisation de cycles glycémie/lactate: mesures de la glycémie et de lactatémie avant et 1 heure après chaque repas sur un (le plus souvent) ou plusieurs jours. Ces cycles se révèlent généralement très informatifs [69]. Le diagnostic de certitude est maintenant recherché en première intention par la biologie moléculaire, évitant le recours à la biopsie hépatique dans plus de la moitié des cas. Si la recherche de mutations n’est pas contributive, une étude 41 enzymatique sur biopsie hépatique permet une détection enzymatique fiable avec dosage de l’activité catalytique de la G6Pase et des translocases [68]. Tableau III: Anomalies biochimiques et diagnostic biologique du déficit en G6P ase [65]. Anomalies biochimiques Diagnostic biologique Hépatomégalie: oui Hypoglycémie à jeun :++ Lactate à jeun: Lactate après repas: diminution - ADN Cétonémie à jeun: - Biopsie de foie Triglycérides: Cholestérol: Acide urique: e- Traitement: Le but du traitement est de pallier les désordres métaboliques consécutifs au déficit enzymatique et d’éviter la survenue de complications aigües ou chroniques. La base du traitement est diététique. Ce régime doit permettre des apports en glucides au plus proche des besoins physiologiques. Afin de maintenir la normoglycémie, les patients doivent bénéficier : - de repas fréquents (toutes les 3 heures pour les enfants), - d’apports de sucres d’absorption lente libérant progressivement du glucose et permettant de limiter le pic réactionnel d’insuline favorisant la survenue d’hypoglycémie, 42 - d’une nutrition entérale à débit continu nocturne (NEDC). La NEDC est une mesure thérapeutique majeure. Elle va permettre un apport continu de glucose, va corriger le rapport insuline/glucagon et inhiber glycogénolyse et néoglucogenèse. Enfin, elle permet une accélération de la croissance. En ce qui concerne l’apport protéique, il est normal, adapté aux besoins selon l’âge. L’apport lipidique est quant à lui limité du fait de la proportion importante des glucides lents dans l’alimentation. Le régime alimentaire est donc hyperglucidique, normoprotéique et hypolipidique. Il se répartit ainsi: Figure 6: Répartition des différentes classes de nutriments au cours du régime du déficit en G6Pase [65]. 43 1-2- Déficit en fructose-1,6 diphosphatase: C’est une anomalie rare dont une centaine de cas ont été rapportés chez l’enfant [70]. a- Physiopathologie: La fructose-1,6- diphosphatase est une enzyme clé de la néoglucogenèse. Son déficit empêche la formation endogène de glucose à partir de ses précurseurs (lactate, glycérol, acides aminés glucoformateurs tels que l’alanine). L’hypoglycémie survient au jeûne prolongé lorsque le maintien glycémique est assuré par la néoglucogenèse. Le nouveau-né est particulièrement exposé du fait de son alimentation limitée et de ses faibles réserves de glycogène[70]. L’hypoglycémie est parallèle à une chute du phosphore et des bicarbonates et à une élévation du lactate, d’où une acidose métabolique. Les substrats néoglucoformateurs tels que pyruvate, corps cétoniques, glycérol et alanine s’accumulent également [70]. b- Clinique: Le déficit en fructose-1,6 diphosphatase est un trouble sévère de la néoglucogenèse à l’origine d’accès hypoglycémiques aigus survenant au jeûne et mettant en jeu le pronostic vital chez des nouveau-nés et nourrissons. La symptomatologie débute, soit dès la période néonatale, soit plus tardivement mais en général avant l’âge de 2 ans [71]. Chez le nouveau-né, malaise hypoglycémique et accès d’acidose métabolique sont les symptômes révélateurs les plus habituels. Les accès d’hypoglycémie se caractérisent par : • leur survenue à jeun, 44 • l’acidose lactique concomitante, • l’absence de cétose ou une cétonurie modérée, • l’existence d’une hépatomégalie modérée, en règle associée à des signes modérés d’insuffisance hépatocellulaire, • la correction rapide de l’hypoglycémie et de l’acidose sous perfusion continue de glucose [71]. c- Diagnostic: Le déficit en fructose-1,6-diphosphatase doit être suspecté chez tout enfant présentant une hypoglycémie à gros foie déclenchée par un jeûne prolongé ou une infection fébrile. Le diagnostic sera confirmé par les explorations fonctionnelles. Lors d’une épreuve de jeûne, effectuée sous surveillance rigoureuse, la chute de la glycémie est associée à une élévation progressive de la lactatémie. Le glucagon est inactif en situation d’hypoglycémie, alors que son action reste normale en période postprandiale. Une charge intraveineuse en fructose (0,3 g/kg) ne peut être effectuée qu’après avoir formellement exclu une intolérance héréditaire au fructose. Si elle est faite, elle entraîne une hypoglycémie avec hyperlactatémie. Le diagnostic de certitude est établi par la démonstration du déficit enzymatique dans les leucocytes périphériques ou sur biopsie de foie [72]. d- Traitement: Le traitement des accès aigus consiste en la correction des hypoglycémies (et de l’acidose) par perfusion intraveineuse de glucose qui est rapidement 45 efficace. Par la suite, la contre-indication du jeûne évite d’autres épisodes. La tolérance au jeûne semble augmenter avec l’âge. Le Fructose et le saccharose doivent être limités mais n’ont pas besoin d’être totalement éliminés de l’alimentation [70]. 1-3- Déficit en phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPC) : La PEPC est une enzyme unidirectionnelle de la gluconéogénese, située en amont de la fructose diphosphatase, elle transforme l’OAA en PEP [25]. a- Aspects clinique et biologique: Le tableau clinique est assez hétérogène, le début est précoce dès les premiers jours de vie à quelques mois, les principaux symptomes sont des comas hypoglycémiques et/ou des convulsions déclenchées par le jeûne . Il s’agit d’enfants hypotoniques, présentant des troubles digestifs: anorexie, vomissements, avec un développement psychomoteur lent. A l’examen, hépatomégalie et subictére . un déficit en PEPC serait à l’origine de morts subites du nourisson [73]. Au plan biologique, les anomalies biochimiques simples qui doivent faire rechercher cette maladie sont l’hypoglycémie avec acidose métabolique, une hyperlactatémie avec un rapport L/P élevé, une hyperalaninémie et une hyperlipidémie [74]. b- Diagnostic: Le diagnostic peut être orienté grâce à des épreuves de charge ainsi, le galactose et le fructose sont transformés en glucose mais non l’alanine qui entraine une hyperlactatémie . 46 Le déficit peut être confirmé sur biopsie hépatique [74]. c- Traitement: Le traitement des épisodes aigus avec acidose et hypoglycémie repose sur la perfusion de glucose (4-8mg/kg/min) et de bicarbonate [74]. 2- Les déficits congénitaux du carrefour pyruvate: L’hyperlactatémie par défaut d’utilisation demeure un signe biologique caractéristique, mais il n’y a en général ni hypoglycémie ni gros foie. Les signes neurologiques passent ici au tout premier plan [75]. En réalité deux grands types biocliniques peuvent étre distingués, d’une part les hyperlactatémies modérées (3à4mmol/l) accompagnant des neuropathies,d’autre part l’acidose lactique congénitale caractérisée par une lactatémie très élevée pouvant dépasser 10mmol/l et une évolution grave dominée par une détérioration neuropsychique rapide [76]. Dans chacun de ces types biocliniques,des déficits en pyruvate carboxylase et en pyruvate déshydrogénase ont été décrits. il n’existe donc pas de correspondance réciproque entre le déficit enzymatique et le syndrome obsérvé. 2-1- Déficit en pyruvate carboxylase (PC): La pyruvate carboxylase occupe une position particulière. C’est à la fois une enzyme de la néoglucogénese et carrefour pyruvate. Des déficits en PC ont été observés d’une part dans l’encéphalopathie de leigh, d’autre part au cours de quelques acidoses lactiques congénitales [77]. 47 a- Encéphalopathie nécrosante ou syndrome de Leigh: Le syndrome de Leigh est une encéphalomyopathie nécrosante subaiguë, généralement secondaire à un déficit énergétique situé au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale ou du carrefour du pyruvate . Il débute dans la petite enfance par des signes d’atteinte du tronc cérébral: atteinte des nerfs crâniens surtout oculomoteurs, nystagmus, syndrome extrapyramidal prédominant, mais également pyramidal [78]. L’évolution est progressive, marquée par des poussées très souvent associées à une grande acidose lactique. Le pronostic est péjoratif, le décès survenant le plus souvent précocement lors d’une poussée, par défaillance respiratoire d’origine centrale. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale permet de mettre en évidence une atteinte caractéristique bilatérale des noyaux gris (putamen et pallidum). D’un point de vue neuropathologique, on retrouve des lésions de nécrose bilatérales et symétriques du tronc cérébral, des noyaux gris centraux et de la moelle épinière avec prolifération vasculaire, démyélinisation et gliose astrocytaire [79]. Nous rapportons l’observation d’une petite fille qui a présenté un syndrome de Leigh à début précoce, associé à un déficit isolé en cytochrome C oxydase [80]. Le bilan métabolique retrouvait une augmentation de la lactatémie (4,20 mmol/l; normale: 0,5–2,8), du taux de pyruvate (126μmol/l, normale: 41–67) et un rapport L/P égal à 33 (normale inférieure à 20) [80]. 48 b- Acidose lactique congénitale: L'acidose lactique représente une forme extrême d'accumulation de lactate. Des acidoses lactiques ont été notés chez des malades présentant une anomalie de la PC [81]. Aspects clinique et biologique: le déficit est marqué biologiquement par l’association d’une hyperlactatémie avec un rapport L/P élevé alors qu’au contraire le rapport des corps cétoniques est bas, une hyperammoniémie et, à la chromatographie des acides aminés sanguins, une élévation de l’alanine, de la proline et de la citrulline. Le déficit ne s’accompagne que rarement d’hypoglycémie, par contre, il existe un dysfonctionnement important du cycle de Krebs [29]. Sur la plan clinique on note des crises épileptiques, des troubles de la consience voire un coma. Le retard psychomoteur est manifeste [5]. Diagnostic: Le diagnostic positif repose sur l'analyse du sang qui montre l'acidose métabolique et l'accumulation majeure de lactate (souvent au dessus de 10 mmol/l), le dosage de l’activité enzymatique peut se faire au niveau des fibroblastes, lymphocytes et des aminocytes [63]. Traitement: Un régime comportant une proportion importante d’hydrates de carbone et des protéines suffisantes pour la croissance est proposé. Le bicarbonate de sodium peut être utilisé en cas d’acidose métabolique sévère [82]. 49 2-2- Déficit multiple en carboxylase: Une autre erreur innée du métabolisme, ou le déficit en pyruvate carboxylase est observé, c’est le défict multiple en carboxylase. Il s’agit d’ un syndrome dû à la diminution de l'activité des quatre carboxylases dépendantes de la biotine (trois mitochondriale: propyonylCOA carboxylase, pyruvate carboxylase, 3méthyl-crotonylCOA carboxylase, et une cytosolique: l’acétylCOA carboxylase), par carence en biotine ou par des troubles innés de son métabolisme, transmis selon le mode autosomal récessif [83]. Les auteurs rapportent l'observation d'un nourrisson de deux mois exploré pour des convulsions myocloniques rebelles aux traitements anticonvulsivants habituels, une hypotonie, et une atteinte cutanée avec alopécie, le tout apparu à l'âge d'un mois. Le bilan métabolique a objectivé une hyperammoniémie et une hyperlactatémie. Le déficit multiple en carboxylases a été suspecté et le traitement par la biotine à la dose journalière de 5mg a entraîné une rémission des signes cliniques aussi bien neurologiques que cutanés [83]. 2-3- Le déficit en pyruvate déshydrogénase : Le déficit en pyruvate déshydrogénase, décrit pour la première fois en 1970, est une maladie héréditaire du métabolisme intermédiaire affectant principalement le système nerveux. Plus d’une centaine d’observations en ont déjà été rapportées, mettant en évidence l’extrême hétérogénéité clinique et moléculaire de ce déficit [84]. 50 a- Rappel biochimique: le complexe pyruvate déshydrogénase est l’un des systèmes enzymatiques majeurs impliqués dans le contrôle du métabolisme oxydatif des substrats énergétiques. Localisé dans la membrane interne mitochondriale, il catalyse la décarboxylation oxydative irréversible du pyruvate en acétylCOA, avec production de NADH,H+ [85]. Le complexe PDH est une macromolécule de 7 à 8,5 103 kDa, située dans la membrane interne mitochondriale et composée de six unités : quatre composants catalytiques (E1, E2, E3 et la protéine X) et deux enzymes régulatrices, la PDH kinase et la PDH phosphatase qui contrôlent, par phosphorylation/déphosphorylation, l’activité du composant E1, ce dernier étant le facteur limitant de l’activité du complexe [85]. b- physiopathologie: Les déficits en PDH sont extrêmement hétérogènes dans leurs manifestations cliniques et doivent être différenciés des déficits des enzymes de la chaîne respiratoire, des déficits en pyruvate carboxylase ou des enzymes du cycle de Krebs et des anomalies de la néoglucogenèse, qui tous sont à l’origine d’hyperlactatémies héréditaires [86]. Le déficit en PDH représente la première cause d’acidose lactique congénitale primitive. Il entraîne, en amont, une accumulation de pyruvate, et par conséquent d’alanine et de lactate, avec un rapport L/P normal dans le sang. L’hyperpyruvicémie et l’hyperlactatémie sont accrues en période postprandiale et diminuées lors du jeûne [87]. 51 c- Génétique: Ces déficits en PDH sont le plus souvent liés à des mutations du gène de la fraction E1α de la PDH sur le chromosome X expliquant les variations phénotypiques selon le sexe. Il existe aussi des déficits en protéine X (E3 binding protein) dont le gène a été récemment caractérisé [88]. d- Clinique: L’expression clinique des déficits en PDH est très polymorphe et beaucoup d’études ont tenté de corréler la gravité du phénotype clinique, l’activité enzymatique résiduelle et l’anomalie moléculaire trouvée dans les différents cas étudiés. Les caractéristiques cliniques associées à un déficit en E1α ne sont pas ou peu distinguables de celles associées à un déficit en protéine X ou en E3 (Tableau IV) [84]. 52 Tableau IV : Principaux signes cliniques associés au déficit en E1α, E2,E3 et protéine X du complexe PDH [84] Signes cliniques E1α E3 Protéine X Retard de croissance et de développement Hypotonie +++ +++ +++ +++ +++ +++ Convulsions ++ + - Dégénérescence du SNC (syndrome de Leigh) Malformations du SNC ++ + ++ + - + Ataxie + + + Apnée, hypoventilation + + + Mort subite + - + Dysmorphisme + - + Neuropathie périphérique + - - Myopathie (muscle cardiaque ou - - - squelettique) Au regard de l’ensemble des données publiées, on peut distinguer quatre groupes phénotypiques. • Le premier groupe inclut les formes les plus sévères, qui associent une hyperlactatémie, une hypotonie et une encéphalopathie. Les patients atteints, le plus souvent des filles, décèdent au cours de la première année de vie. Les formes les plus fréquentes sont des retards psychomoteurs plus ou moins graves pouvant être compatibles avec plusieurs années de vie. L’hyperlactatémie reste alors plus ou moins modérée [84]. 53 • Le deuxième groupe est constitué le plus souvent de garçons qui présentent une encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë, ou syndrome de Leigh, dont l’évolution est fluctuante, par poussées très évocatrices de ce syndrome, auxquels s’associent progressivement des troubles neurologiques. Dans ce groupe, l’hyperlactatémie est souvent plus inconstante et fugace [89]. • Un troisième groupe, ne comportant exclusivement que des garçons, est moins sévèrement atteint. Les patients ne présentent en effet le plus souvent qu’une ataxie chronique ou à rechute avec peu ou pas de retard mental et des taux de lactate sanguin modérément élevés ou normaux. Paradoxalement, c’est dans ce groupe d’évolution clinique plutôt favorable que sont trouvées les activités enzymatiques les plus basses [84]. • Un dernier groupe rassemble les patients qui ne présentent aucune perturbation métabolique ni modification de l’activité PDH périphérique, et pour lesquels l’imagerie cérébrale a révélé des anomalies évocatrices d’un déficit en PDH, la plupart des observations décrites à ce jour ne concernent que des filles [84]. e- Diagnostic: Le diagnostic des déficits en PDH repose le plus fréquemment sur la mesure de l’activité PDH en suivant la formation de 14CO2 radioactif à partir de 14C pyruvate en présence de thiamine pyrophosphate, de Coenzyme A et de NAD+. Les premières observations de déficit enzymatique en PDH ont été faites sur des cultures de fibroblastes dès 1970 [90]. Nombreux sont les laboratoires qui utilisent ces cellules pour faire le diagnostic, mais il faut cependant préciser qu’elles ne sont pas d’une parfaite fiabilité, en raison des différentes conditions de culture utilisées pour les conserver. De plus, l’activité PDH résiduelle chez 54 les filles dépend de la proportion relative de l’inactivation du chromosome X normal, et les cellules ayant l’allèle normal peuvent avoir un avantage réplicatif sur les cellules possédant une fraction d’allèle inactivé, et donc une activité PDH plus faible. La mesure de l’activité PDH sur d’autres types cellulaires (lymphocytes, muscle) est alors nécessaire pour confirmer le diagnostic [84]. Il est également possible d’étudier les différentes protéines du complexe PDH par immunodétection au moyen d’anticorps spécifiques dirigés, soit contre le complexe, soit contre l’une des sous-unités. Par cette approche, il est ainsi possible de faire la part des déficits liés à la sous-unité E1 de ceux liés à d’autres sous-unités, en particulier à la protéine X [91]. De plus, cette technique permet de suivre la modification simultanée ou non des deux sous-unités, E1α et E1β, selon l’anomalie moléculaire trouvée et ainsi de définir de nouvelles relations structure/fonction dans le complexe. f- Traitement: La prise en charge nutritionnelle d’un déficit en PDH repose sur deux principes ; « en amont du déficit », il s’agit d’éviter l’acidose lactique en réduisant l’apport de sucres et « en aval du déficit », de fournir à la cellule des substrats de substitution, en particulier des acides gras pour le métabolisme oxydatif. L’application de ces deux principes est à la base du « régime cétogène », défini comme un régime délibérément déséquilibré (60% de lipides, 25% de glucides et 15% de protides) pour favoriser la synthèse de corps cétoniques. Il est cependant encore difficile d’évaluer l’efficacité de ce type de régime, bien que son intérêt physiopathologique reste indiscutable [84]. 55 Dans certains cas, le traitement par la thiamine, cofacteur indispensable à l’activité d’E1, peut avoir un effet bénéfique pour le malade. En revanche, l’efficacité du traitement par le 2-chloropropionate, activateur de la PDH, reste controversée [84]. 3- Les anomalies congénitales du cycle de Krebs: Le cycle de Krebs comprend la décarboxylation oxydative de l’acide citrique en oxaloacétate avec production de NADH et FADH2. Ces derniers sont reoxydés par la chaine de transporteurs d’électrons, et permettent la génération de l’ATP dont la cellule a besoin [16]. Les déficits rapportés au niveau du cycle de Krebs restent rares et, pour la plupart, partiels. Il existe actuellement trois déficits enzymatiques connus au niveau du cycle de Krebs: le déficit en α cétoglutarate déshydrogénase, le déficit en fumarase et le déficit en succinate déshydrogénase. Ces maladies doivent être évoquées devant un rapport L/P élevé, une acidurie organique et une glycémie normale [92]. 3-1- Déficit en α cétoglutarate déshydrogénase: L’α cétoglutarate déshydrogénase est un complexe qui catalyse la décarboxylation oxydative de l’ α cétoglutarate en succinylCOA au niveau du cycle de Krebs. Il est localisé dans la matrice mitochondriale. Le complexe est composé de 3 enzymes séparées: E1, E2, et E3. Il est identique sur le plan du mécanisme réactionnel au complexe pyruvate déshydrogénase [93]. 56 a- Aspects clinique et biochimique: Les cas rapportés concernent trois garçons nés à terme de parents cousins, et qui ont présenté immédiatement après la naissance une hypotonie avec acidose lactique, puis ils ont développé une hypotonie axiale sévère, avec rigidité des membres et des mouvements choréathétosiques contrastant avec une activité de relation normale. Le décès est survenu à l’âge de 30 mois. Il existait une hyperlactatémie permanente, avec un rapport L/P élevé, et une hypercétonémie post prandiale. On a pu démontrer un déficit de l’unité E3 [94]. b- Diagnostic: L’activité α cétoglutarate déshydrogénase est mesurée au niveau du muscle et des fibroblastes. En outre, des essais ont été faits au niveau des villosités choriales et il semble qu’un diagnostic anténatal serait possible [95]. c- Traitement: L’acide lipoique pourrait avoir une certaine efficacité. Il pénètre aisément dans le cerveau et peut atteindre toutes les parties des cellules nerveuses. Des études expérimentales ont montré que l'acide alpha-lipoïque réduit les lésions cérébrales et multiplie par trois le taux de survie. une supplémentation avec de l'acide alpha-lipoïque pourrait conduire à une stabilisation des fonctions cognitives et, indirectement, renforcer le système de défense antiglycation, constituant un traitement neuroprotecteur potentiel [95]. 57 3-2- Déficit en fumarase: Cette enzyme a une double localisation, cytosolique et mitochondriale, et est impliquée dans la transformation du fumarate en malate [16]. a- Aspects clinique et biochimique: Le déficit en fumarase est responsable de l’accumulation du fumarate ainsi que d’autres métabolites du cycle. A l’analyse, l’acide fumarique et succinique sont présents dans les urines à un taux élevé [96]. Les patients atteints de ce déficit montrent une encéphalopathie, hypotonie, acidose lactique avec un retard psychomoteur et des troubles respiratoires. L’activité des fumarase peut être mesurée eu niveau des lymphocytes et des fibroblastes en culture [96]. b- Traitement: On ne connait pas de traitement efficace. Cependant, un régime riche en hydrate de carbone avec supplémentation en acide aspartique peut être essayé [97]. II- LES ANOMALIES DE LA CHAINE RESPIRATOIRE MITOCHONDRIALE: Les cytopathies mitochondriales liées à un déficit de la chaine respiratoire entrainent une carence énergétique par diminution de la production d’ATP au cours de la phosphorylation oxydative. Elles sont connues pour leur grande hétérogénéité clinique et génétique [98]. Ainsi, les cytopathies mitochondriales, bien qu’encore sous-estimées, sont vraisemblablement les plus fréquentes des erreurs innées du métabolisme. Elles se présentent souvent par un tableau 58 neurologique, mais peuvent théoriquement se manifester par toutes sortes de symptomes, concernant n’importe quel organe ou tissu, à tout àge et avec tout mode de transmission [99]. Un déficit de la chaine respiratoire mitochondriale se traduit par un blocage du transfert des électrons le long de cette chaine et conduit à: Une dininution de la production d’ATP dont le retentissement est variable selon les tissus. Une augmentation du rapport NADH/NAD intramitochondrial et donc cytoplasmique. Une réoxydation anormale du NADH dans la réaction: pyruvate lactate et acétoacétate (AC-AC) 3-hydroxybutyrate (3OHB), d’où l’élvation du lactate et des rapports L/P et 3OHB/AC-AC dans les tissus et dans le plasma. Une production exagérée des corps cétoniques. En effet , le cycle de krebs conduisant à une impasse, l’acétylCOA est dévié vers la synthèse des corps cétoniques [100]. Le déficit, habituellement détecté dans les biopsies tissulaires, concerne tous les complexes de la chaine avec principalement le complexe I et IV et à un moindre degré III [101]. 1- Données biologiques: Certaines anomalies biochimiques permettent de suspecter le diagnostic, comme une hyperlactatémie, une augmentation des rapport L/P et 3 OHB/ACAC dans le plasma et une cétose exagérée [99]. 59 Le diagnostic de certitude est basé sur l’exploitation biochimique d’une biopsie de muscle. Elle permet de localiser le déficit de la chaine respiratoire par mesure polarographique de la consommation d’oxygène de mitochondries intactes. Si une anomalie d’un des complexes est confirmée, on peut mettre en évidence la sous-unité déficiente à l’aide d’anticorps spécifiques. Enfin, on fera une étude des complexes de l’ADN mitochondrial par les techniques de Southern blot, PCR pour détecter une éventuelle mutation [92]. 2- Données cliniques: 2-1- Déficit en complexe I : Le déficit en complexe I (NADH-Coenzyme Q oxydoréductase) est très fréquent, il se présente tôt (moins de 2 mois) avec une acidose lactique sévère et un rapport L/P élevé, une anorexie, hypotonie, retard psychomoteur, et la mort survient avant l’âge de 12 mois [65]. 2-2-Déficit en complexe II: Le déficit en complexe II (succinyl coenzyme Q réductase) est peu fréquent et se manifeste par des encéphalomyelopathies plus ou moins sévères [102]. 2-3- Déficit en complexe III: Il a été rapporté des encéphalopathies d’évolution variable, parfois très grave, qui comportent souvent des signes identiques à ceux du déficit en complexe I. 60 2-4- Déficit en complexe IV: Le déficit en complexe IV (cytochrome C-oxydase) est une cause très fréquente de l’acidose lactique congénitale. Cliniquement le déficit revêt plusieurs formes [74]: Une forme musculaire isolée ou associée à une cardiomyopathie ou une atteinte rénale ou hépatique. L’évolution est souvent grave. Une forme bénigne du nourrisson avec hypotonie, troubles respiratoires et acidose lactique qui évolue favorablement et spontanément dans 1es deux premières années. Des encéphalomyopathies avec déficit en cytochrome C oxydase ont été décrites dans le syndrome de Leigh [79, 103] qui est caractérisé par une régression psychomotrice, des troubles respiratoires, hypotonie et myopathie. Le déficit en complexe IV est également retrouvé dans le syndrome de MERFF, le syndrome d’ALERS et dans la maladie de MENKES comme phénomène secondaire [98, 100]. 3- Génétique: Ces maladies posent encore des problèmes non résolus en raison de la complexité de la chaine respiratoire [104]. La double origine des constituants de la chaine respiratoire et la complémentarité entre l’ADN nucléaire et mitochondriale entrainent des difficultés pour la compréhension de la génétique de ces maladies. 61 Le déficit peut être lié à une anomalie de l’ADN nucléaire avec un ADN mitochondrial normal, et obéit alors à une transmission dominante récessive autosomique ou liée au sexe. Il peut aussi être secondaire à une mutation de l’ADN mitochondrial [105]. 4- Traitement: La riboflavine à forte dose, essayée dans une myopathie avec déficit en complexe I, a donné de bons résultats. La vitamine K et C, essayées dans plusieurs observations du déficit en complexe III, n’ont pas prouvé leur efficacité dans tous les cas. Quelques essais thérapeutiques avec le coenzyme Q10 ont été faits dans le cadre du déficit en complexe IV avec efficacité dans certains cas [101, 106] . CHAPITRE II: HYPERLACTATEMIES SECONDAIRES: Dans ce groupe, l’hyperlactatémie est un phénomène secondaire et non spécifique. Ce groupe inclut les acidémies organiques méthylmalonique, propionique et isovalérique, les anomalies de l’oxydation des acides gras qui entravent le métabolisme du coenzyme A, et enfin les anomalies du cycle de l’urée [84]. I- ANOMALIES HERIDITAIRES DU CYCLE DE L’UREE: 1- Rappel du métabolisme normal de l’urée: Le cycle de l’urée peut se résumer à une série de six réactions biochimiques catalysées par six enzymes avec une étape de transport au niveau de la membrane mitochondriale. 62 Son principal rôle est de prévenir l’accumulation de l’ammoniaque, produit du métabolisme intramusculaire des acides aminés et de la part venant de l’alimentation, en le transformant en urée. L’urée constitue le principal mode d’élimination de ces produits du métabolisme azoté. Le cycle de l’urée permet aussi la synthèse de novo de l’arginine. Trois des enzymes qui interviennent dans ce cycle sont intramitochondriales, la N-acétylglutamate synthétase (NAGS), le carbamylphosphate synthétase (CPS), l’ornithine carbamyl transférase (OCT). Trois sont intracytosoliques, l’argininosuccinate synthétase (ASS), l’argininosuccinate lyase (ASL) et l’arginase I (ARG) (Figure 6) [107]. La CPS catalyse la synthèse du carbamylphosphate à partir d’ammoniaque. La NAGS (synthétisée à partir de glutamate et d’acétyl-CoA) est un cofacteur allostérique de la CPS. L’OCT catalyse la synthèse de la citrulline à partir de l’ornithine et du carbamylphosphate. La citrulline est exportée vers le cytosol, où elle se lie à l’aspartate par l’ASS pour former l’arginosuccinate. Cette molécule est clivée par l’ASL en arginine et fumarate. L’arginine est secondairement hydrolysée par l’ARG pour former l’urée et l’ornithine qui réintègre le cycle sous forme de citrulline après transcarbamylation. L’ornithine et la citrulline, deux substrats clés du cycle, naviguent entre la matrice mitochondriale et le cytosol grâce à une protéine de transport localisée dans la membrane mitochondriale [107]. 63 Figure 7 : cycle de l’urée [107]. 2- Troubles du métabolisme de l’urée: Les déficits du cycle de l’urée (Urea Cycle Disorders) sont des maladies métaboliques héréditaires responsables de signes cliniques aigus ou chroniques en relation avec une hyperammoniémie. L’incidence estimée de ces maladies est très faible, comprise entre 1/14 000 naissances pour le déficit en ornithine transcarbamylase et 1/350 000 pour le déficit en arginase. Les UCD se révèlent essentiellement en période néonatale ou dans la petite enfance mais de nombreux cas révélés ou diagnostiqués à l’âge adulte ont été rapportés. Le déficit en OTC est celui dont la sémiologie est la mieux décrite chez l’adulte [108]. Les déficits des autres enzymes du cycle de l’urée se révèlent exceptionnellement chez l’adulte, hormis les cas de citrullinémie de type II. Les connaissances scientifiques actuelles concernent essentiellement les enfants ou nouveau nés atteints, mais elles peuvent être extrapolées au moins en partie au patient adulte [108]. 64 2-1- Aspects cliniques et biologiques: Les patients se présentent avec une hyperammoniémie et le diagnostic peut être fait à n’importe quel âge. En cas de délai diagnostique, il existe un risque majeur de décès ou de séquelles neurologiques. La présentation clinique est variable (Tableau V), aiguë ou chronique, la plupart des symptômes étant neurologiques hépatiques ou gastrointestinaux, mais peu spécifiques. Les crises hyperammoniémiques sont favorisées par un événement catabolique, une surcharge protidique inhabituelle ou l’administration de certains médicaments (corticoïdes, valproate de sodium…) [109]. Tableau V: Signes cliniques associés à une décompensation d’un déficit du cycle de l’urée [109]. Signes cliniques d’un déficit du cycle de l’urée Présentation aiguë Présentation chronique Troubles de la conscience: de la somnolence au coma Encéphalopathie aiguë Convulsions Vomissements, anorexie Défaillance multiviscérale Troubles psychiatriques Confusion, léthargie Céphalées, ataxie, dysarthrie, tremblements Retard mental Aversion pour les protéines, régime végétarien Douleurs abdominales, vomissements Hépatomégalie, cytolyse 65 La constatation d’une hyperammoniémie importante et permanente est ici le fait biologique majeur, cette hyperammoniémie n’est pas spécifique d’un déficit du cycle de l’urée d’où l’association à d’autres anomalies biologiques: une glycémie normale, une hyperlactatémie fréquente qui peut atteindre 9 mmol/l en cas de déficit en CPS et 6 en cas de citrullinémie. Le rapport L/P est élevé [110]. 2-2- Génétique: Toutes ces affections sont de transmission autosomique récessive en dehors du déficit en OTC de transmission liée à l’X. La variabilité d’expression phénotypique du déficit en OTC est liée au phénomène d’inactivation de l’un des chromosomes X chez les filles et au caractère plus ou moins partiel du déficit enzymatique lié à la nature de la mutation [107]. 2-3- Diagnostic et prise en charge: La clé du diagnostic est le dosage de l’ammoniémie, associée à une chromatographie des acides aminés sanguins, et le dosage de l’acide orotique urinaire. Bien que cette molécule soit une base pyrimidique synthétisée dans le cytosol, l’acide orotique est un marqueur hautement spécifique des enzymopathies du cycle de l’urée. Il est synthétisé à partir du carbamyphophate (CP) accumulé dans la mitochondrie à cause du déficit des enzymes en aval de la réaction catalysée par la CP. Le CP mitochondrial fuit vers le cytosol où il rejoint la voie de synthèse des pyrimidines. La réaction catalysée par l’orotidine monophosphate (OMP), les produits en amont, orotate et orotidine s’accumulent et sont excrétés dans les urines. 66 Le dosage de l’acide orotique urinaire trouve toute son utilité dans le diagnostic différentiel des déficits en NAGS, CPS-I et OTC puisque les chromatographies des acides aminés sont non spécifiques dans ces situations. Le traitement consiste en un régime restreint en protéines, des épurateurs (benzoate de sodium) et une supplémentation spécifique en acides aminés. En urgence, des apports sucrés IV à fortes doses, un arrêt total des apports protidiques, la mise en place d’épurateurs, de stimulateurs du cycle, et d’une supplémentation en arginine, sont nécessaires. En cas de signes de gravité, une épuration extra-rénale par hémodialyse est justifiée [109]. II- LES ACIDES ORGANIQUES: Sur le terme d’acidémie organique on regroupe toutes les maladies métaboliques qui sont dûes à la déficience d’une enzyme impliquée dans le catabolisme des acides aminés ramifiés. Nous nous limiterons à l’étude des acidémies méthyl malonique, propionique et isovalérique. 1- Etude clinique et biochimique: L’acidémie isovalérique (AIV) provient d’un bloc enzymatique sur la voie de dégradation de la leucine. L’acidémie méthylmalonique (AMM) et l’acidémie propionique (AP) résultent d’un bloc enzymatique sur la voie de dégradation de quatre acides aminés essentiels : valine, isoleucine, méthionine, thréonine. Il s’agit de maladies autosomiques récessives [109]. En cas d’AMM ou d’AP, l’accumulation dans l’organisme des métabolites situés en amont du bloc enzymatique réalise un tableau d’intoxication endogène. Non seulement la toxicité s’exerce sur de nombreux organes (cerveau, foie, rein, 67 cœur, peau, système hématopoïétique), mais elle entraîne aussi un dysfonctionnement profond du métabolisme mitochondrial. Les formes typiques se révèlent habituellement en période néonatale par un coma progressif avec acidocétose, trou anionique élevé, hyperammoniémie et pancytopénie. Malgré une prise en charge précoce et adaptée, le suivi pourra être émaillé de décompensations survenant à la faveur d’une infection ou de toute autre situation d’hypercatabolisme, ou lors d’un écart de régime parfois minime. Ces décompensations aiguës mettent en jeu le pronostic vital et risquent d’entraîner des séquelles neurologiques graves. Il existe en outre des complications viscérales fréquentes et graves survenant à long terme, dont le mécanisme n’est pas encore clairement élucidé mais semble lié à un dysfonctionnement énergétique mitochondrial: myocardiopathie (AP), troubles psychiatriques (AP), insuffisance rénale (AMM), nécrose aiguë des noyaux gris centraux (AP et AMM), pancréatite [108, 109]. Les signes cliniques de décompensation sont une asthénie inhabituelle, une déshydratation, des troubles du comportement, des signes neurologiques (ataxie, tremblements, hypotonie), des troubles digestifs, une hyperventilation en cas d’acidose, une atteinte cutanée (vésicules, bulles), une pancréatite aiguë ou chronique, un diabète, une insuffisance rénale, une myocardiopathie, une myopathie progressive ou une nécrose aiguë des noyaux gris centraux. Le plus souvent, le risque de décompensation des AIV est modéré et la présentation clinique est moins sévère. Dans ce cas, aux signes neurologiques s’ajoutent presque toujours des troubles digestifs (constipation, syndrome pseudoocclusif). En pleine décompensation, il existe en outre une très forte odeur de pieds caractéristique [109]. 68 La décompensation entraîne une acidose métabolique avec trou anionique élevé et une cétose, associées éventuellement à une hyperammoniémie, une hyperlactatémie, une pancytopénie et une hyperuricémie. 2- Traitement: La forme néonatale est une urgence qui nécessite une réanimation respiratoire et circulatoire, une élimination rapide des produits toxiques accumulés est indispensable. Il existe des formes d’AMM sensibles à la vitamine B12 et des formes d’AP sensibles à la biotine (vitamine B8) dont le traitement est simple et repose exclusivement, une fois le diagnostic établi, sur la vitaminothérapie à dose pharmacologique [109]. III- LES DEFICITS HERIDITAIRES DE LA β OXYDATION MITOCHONDRIALE: Les maladies métaboliques de la β oxydation ont été découvertes par Karpati en 1975 [111]. 1- Rappel métabolique: La β oxydation des acides gras a lieu dans la mitochondrie. Mais alors que les acides gras à chaine moyenne pénètrent directement dans celle-ci sans être préalablement activés, les acides gras à chaine longue doivent d’abord être activés dans le cytosol par l’acylCOA synthétase. La carnitine, composé apporté par l’alimentation d’origine essentiellement animale ou synthétisé directement par l’organisme, sert de transporteur aux dérivés acylés des acides entre le cytoplasme et la mitochondrie. 69 L’entrée des acides gras à longue chaine dans la mitochondrie est sous la dépendance de la carnitine palmityl transferase (CPT), avec deux activités : CPTI et II [111]. 2- Les déficits de la βoxydation des acides gras: Ce sont des maladies métaboliques graves se révélant généralement dans la petite enfance. Les différentes étapes d’oxydation des AG peuvent être déficitaires: - Déficit primaire en carnitine - Déficit de transport des AG à chaine longue et des enzymes spécifiques de la βoxydation des AGCL, à chaine moyenne (AGCM) ou à chaine courte (AGCC) - Déficit du systéme de transport des éléctrons. 2-1- Aspects cliniques et biologiques: Les déficits héréditaires de l’oxydation mitochondriale des acides gras s’expriment chez l’adulte par une décompensation brutale en cas de jeûne (infection…) ou d’exercice musculaire car il existe alors une inadéquation entre la demande énergétique du (ou des) organe(s) et la production. Ces affections donnent lieu à des manifestations clinico-biologiques différentes [108] : – atteinte cardio-vasculaire avec troubles du rythme ou de la conduction, vasoplégie et/ou myocardiopathie hypokinétique brutale pouvant conduire à un collapsus brutal ou une mort subite, – une atteinte hépatique avec coma, cytolyse, hyperammoniémie voir hyperlactatémie notamment au troisième trimestre de la grossesse 70 (assimilée à une stéatose hépatique aiguë gravidique) et/ou hypoglycémie hypocétonique, – rhabdomyolyse. Ces atteintes peuvent se succéder chez un même individu. 2-2-Diagnostic et prise en charge: Le diagnostic repose sur l’étude, pendant la décompensation, de la chromatographie des acides organiques urinaires à la recherche d’une acidurie dicarboxylique, le dosage de la carnitine plasmatique totale et libre, et surtout sur l’étude du profil des acyl-carnitines plasmatiques effectué à partir d’un prélèvement sanguin sur papier buvard. Le traitement consiste à supprimer la lipolyse. Cet objectif est obtenu par une perfusion continue de glucose à un débit supérieur à 6 mg/kg/min chez l’adulte en s’assurant de son efficacité par la baisse des acides gras libres plasmatiques. Ce traitement est associé à une perfusion continue de carnitine de concentrations 100 mg/kg/24 h et éventuellement à l’apport de riboflavine [109]. 71 CONCLUSION 72 Les hyperlactatémies constitutionnelles sont souvent des maladies débutant chez le jeune enfant. Les signes d’appel sont variables. Le diagnostic de ces maladies est une urgence à la fois pour l’enfant dont le pronostic est ainsi détérminé, ce qui va moduler l’attitude thérapeutique, mais aussi pour la famille car seul ce diagnostic précis permet un conseil génétique et d’éventuelles mesures préventives. La symptomatologie clinique étant riche avec de nombreux pièges diagnostiques, l’exploration de ces maladies nécessite l’étude des éléments nécessaires pour justifier une investigation enzymologique apportant la preuve diagnostique: étude du déficit enzymatique. Sur le plan clinique, beaucoup de médecins praticiens et de pédiatres ignorent encore les aspects qui permettent de suspecter ces pathologies, il faut donc évoquer de principe l’existence d’une maladie héréditaire du métabolisme lorsqu’une association de signes cliniques et biologiques ne peut être expliquée. 73 RESUMES RESUME Titre: L’hyperlactatemie congenitale Auteur: Niamat Allah Amizmiz. Mots clés: lactate – pyruvate – pyruvate déshydrogénase – pyruvate carboxylase – déficit enzymatique. Les hyperlactacidémies congénitales sont des maladies qui prennent de plus en plus de l’importance dans la pathologie pédiatrique. Leur diagnostic est une urgence. En effet, elles peuvent être fatales en l’absence de traitement spécifique. Dans la 1ère partie de notre travail, nous avons fait une étude du métabolisme du lactate, ainsi que la classification des hyperlactatémies qui peuvent être le stigmate d’une souffrance tissulaire hypoxique ou la conséquence d’une erreur innée du métabolisme, afin d’identifier le mécanisme responsable de l’augmentation du lactate qui est souvent associé à un mauvais pronostic. Dans la 2ème partie, nous avons fait une étude des hyperlactatémies congénitales primaires et secondaires liées aux enzymopathies et aux défauts du métabolisme, et ce dans le but de présenter les éléments utiles pour l’orientation diagnostique des différents aspects qui permettent de suspecter ces pathologies. Le diagnostic de ces maladies héréditaires permettera une enquête familiale afin de détecter des sujets asymptomatiques porteurs du déficit enzymatique et susceptibles de décompenser ultérieurement ou de donner naissance à un enfant plus gravement atteint. La prise en charge en urgence des décompensations est multidisciplinaire et justifie une rapide et étroite collaboration entre le réanimateur, le clinicien et le biologiste. Il s’agit d’urgence à la fois diagnostique et thérapeutique compte tenu de la mortalité et des séquelles possibles en cas de retard à la prise en charge. ABSTRACT Title: Congenital hyperlactatemia Author: Niamat Allah Amizmiz. Key words: Lactate-pyruvate - pyruvate dehydrogenase - pyruvate carboxylase – Enzymatic deficiency. Congenital hyperlactaemias are diseases that are becoming increasingly important in pediatric pathology. Their diagnosis is an emergency. In fact, they can be fatal in the absence of specific treatment. In the first part of our work we have studied the metabolism of lactate and the classification of hyperlactaemias which may be the stigma of hypoxic tissue suffering or the consequence of an innate error in metabolism, in order to identify the responsible mechanism for the increase of which is often associated with poor prognosis. In the second part, we conducted a study of primary and secondary congenital hyperlactaemias related to enzymopathies and defects of metabolism, with the aim of presenting useful elements for the diagnostic orientation of the various aspects which allow to suspect these pathologies. The diagnosis of these hereditary diseases will allow a family survey with the aim of detecting asymptomatic subjects with enzymatic deficiency and likely to decompensate later or to give birth to a child more severely affected. The emergency management of decompensations is multidisciplinary and justifies a rapid and close collaboration between the resuscitator, the clinician and the biologist. This is both diagnostic and therapeutic emergency because of the mortality and possible sequelae in case of delayed treatment. ﻣﻠﺧص اﻟﻌﻨﻮان:ﻓﺎﺋﺾ اﻟﺤﻤﺾ اﻟﻠﺒﻨﻲ اﻟﺨﻠﻘﻲ اﻟﻜﺎﺗﺒﺔ :ﻧﻌﻤﺔ ﷲ أﻣﯿﺰﻣﯿﺰ اﻟﻜﻠﻤﺎت اﻷﺳﺎﺳﯿﺔ :ﻻﻛﺘﺎت ،ﺑﯿﺮوﻓﺎت ،ﺑﯿﺮوﻓﺎت دﯾﺰﯾﺪروﺟﯿﻨﺎز ،ﺑﯿﺮوﻓﺎت ﻛﺮﺑﻮﻛﺴﯿﻼز ،ﻋﺠﺰ أﻧﺰﯾﻤﻲ إن ﻓﺎﺋﺾ اﻟﺤﻤﺾ اﻟﻠﺒﻨﻲ اﻟﺨﻠﻘﻲ ﻣﻦ اﻷﻣﺮاض اﻟﺘﻲ ﺗﺘﺰاﯾﺪ أھﻤﯿﺘﮭﺎ ﻓﻲ ﻣﺮﺿﯿﺎت طﺐ اﻷطﻔﺎل وﯾﺠﺐ ﺗﺸﺨﯿﺼﮭﺎ ﺑﻜﻞ ﻋﺠﺎﻟﺔ ﻓﮭﻲ ﺑﺎﻟﻔﻌﻞ أﻣﺮاض ﯾﻤﻜﻦ أن ﺗﻜﻮن ﻗﺎﺗﻠﺔ ﻓﻲ ﻏﯿﺎب ﻋﻼج ﻣﻼﺋﻢ. ﻓﻲ اﻟﺠﺰء اﻷول ﻣﻦ ﻋﻤﻠﻨﺎ ﻗﻤﻨﺎ ﺑﺪراﺳﺔ اﺳﺘﻘﻼب ا ﻟﻼﻛﺘﺎت و ﺗﺼﻨﯿﻒ ﻓﺎﺋﺾ اﻟﺤﻤﺾ اﻟﻠﺒﻨﻲ اﻟﺨﻠﻘﻲ اﻟﺬي ﯾﻤﻜﻦ أن ﯾﻜﻮن أﺛﺮ رﺟﻌﻲ ﻟﺘﻠﻒ اﻷﻧﺴﺠﺔ ﻧﺘﯿﺠﺔ ﻧﻘﺺ اﻷوﻛﺴﺠﯿﻦ أو ﻧﺘﯿﺠﺔ ﺧﻄﺄ ﻓﻄﺮي ﻓﻲ اﻻﺳﺘﻘﻼب ،ﻣﻦ أﺟﻞ ﺗﺤﺪﯾﺪ اﻵﻟﯿﺔ اﻟﻤﺴﺆوﻟﺔ ﻋﻦ ﻓﺮط اﻟﻼﻛﺘﺎت اﻟﺬي ﻏﺎﻟﺒﺎ ﻣﺎ ﯾﺮﺗﺒﻂ ﺑﺴﻮء اﻟﺘﺸﺨﯿﺺ. ﻓﻲ اﻟﺠﺰء اﻟﺜﺎﻧﻲ ،ﻗﻤﻨﺎ ﺑﺪراﺳﺔ ﻓﺎﺋﺾ اﻟﺤﻤﺾ اﻟﻠﺒﻨﻲ اﻟﺨﻠﻘﻲ اﻷوﻟﻲ و اﻟﺜﺎﻧﻮي اﻟﻤﺮﺗﺒﻂ ﺑﺎﻷﻣﺮاض اﻷﻧﺰﯾﻤﯿﺔ و أﺧﻄﺎء اﻻﺳﺘﻘﻼب ﻣﻦ أﺟﻞ ﺗﻘﺪﯾﻢ اﻟﻌﻨﺎﺻﺮ اﻟﻨﺎﻓﻌﺔ ﻟﺘﻮﺟﯿﮫ اﻟﺘﺸﺨﯿﺺ ﻟﻤﺨﺘﻠﻒ اﻟﺠﻮاﻧﺐ اﻟﺘﻲ ﺗﻤﻜﻦ ﻣﻦ اﻟﺸﻚ ﻓﻲ ھﺬه اﻷﻣﺮاض. ﺗﺸﺨﯿﺺ ھﺬه اﻷﻣﺮاض اﻟﻮراﺛﯿﺔ ﺳﯿﺴﻤﺢ ﺑﺘﺤﻘﯿﻖ أﺳﺮي ﻟﻠﻜﺸﻒ ﻋﻦ أﺷﺨﺎص ﺣﺎﻣﻠﻲ اﻟﻨﻘﺺ اﻷﻧﺰﯾﻤﻲ ﺑﺪون أﻋﺮاض وﻣﻌﺮﺿﻮن ﻟﻺﺻﺎﺑﺔ ﺑﮫ ﻻﺣﻘﺎ أو إﻧﺠﺎب طﻔﻞ أﻛﺜﺮ ﺗﻀﺮرا. اﻟﺪﻋﻢ اﻟﻌﻼﺟﻲ ﻓﻲ ﻋﺠﺎﻟﺔ ﻟﮭﺬه اﻟﺘﺪھﻮرات ﻣﺘﻌﺪد اﻻﺧﺘﺼﺎﺻﺎت وﯾﺒﺮر اﻟﺘﻌﺎون اﻟﺴﺮﯾﻊ و اﻟﻘﺮﯾﺐ ﺑﯿﻦ اﻟﻤﻨﻌﺶ ,اﻟﻄﺒﯿﺐ واﻹﺣﯿﺎﺋﻲ .ﯾﺘﻌﻠﻖ اﻷﻣﺮ ﺑﺎﺳﺘﻌﺠﺎل ﺗﺸﺨﯿﺼﻲ و ﻋﻼﺟﻲ ﺑﺎﻟﻨﻈﺮ إﻟﻰ اﻟﻮﻓﯿﺎت و اﻟﻌﻮاﻗﺐ اﻟﻤﺤﺘﻤﻠﺔ ﻓﻲ ﺣﺎﻟﺔ اﻟﺘﺄﺧﺮ ﻓﻲ اﻟﻌﻼج. 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Serment de Galien Je jure en présence des maîtres de cette faculté : D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement. D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain. D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement. De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels. Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais à mes engagements. ﺃﻥ ﺃﺭﺍﻗﺐ ﺍﷲ ﻓﻲ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﺃﻥ ﺃﺑﺠﻞ ﺃﺳﺎﺗﺬﺗﻲ ﺍﻟﺬﻳﻦ ﺗﻌﻠﻤﺖ ﻋﻠﻰ ﺃﻳﺪﻳﻬﻢ ﻣﺒﺎﺩﺉ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﻭﺃﻋﺘﺮﻑ ﻟﻬﻢ ﺑﺎﻟﺠﻤﻴﻞ ﻭﺃﺑﻘﻰ ﺩﻭﻣﺎ ﻭﻓﻴﺎ ﻟﺘﻌﺎﻟﻴﻤﻬﻢ. ﺃﻥ ﺃﺯﺍﻭﻝ ﻣﻬﻨﺘﻲ ﺑﻮﺍﺯﻉ ﻣﻦ ﺿﻤﻴﺮﻱ ﻟﻤﺎ ﻓﻴﻪ ﺻﺎﻟﺢ ﺍﻟﺼﺤﺔ ﺍﻟﻌﻤﻮﻣﻴﺔ ،ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻗﺼﺮ ﺃﺑﺪﺍ ﻓﻲ ﻣﺴﺆﻭﻟﻴﺘﻲ ﻭﻭﺍﺟﺒﺎﺗﻲ ﺗﺠﺎﻩ ﺍﻟﻤﺮﻳﺾ ﻭﻛﺮﺍﻣﺘﻪ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ. ﺃﻥ ﺃﻟﺘﺰﻡ ﺃﺛﻨﺎﺀ ﻣﻤﺎﺭﺳﺘﻲ ﻟﻠﺼﻴﺪﻟﺔ ﺑﺎﻟﻘﻮﺍﻧﻴﻦ ﺍﻟﻤﻌﻤﻮﻝ ﺑﻬﺎ ﻭﺑﺄﺩﺏ ﺍﻟﺴﻠﻮﻙ ﻭﺍﻟﺸﺮﻑ ،ﻭﻛﺬﺍ ﺑﺎﻻﺳﺘﻘﺎﻣﺔ ﻭﺍﻟﺘﺮﻓﻊ. ﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺳﺮﺍﺭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺪ ﺗﻌﻬﺪ ﺇﻟﻰ ﺃﻭ ﺍﻟﺘﻲ ﻗﺪ ﺃﻃﻠﻊ ﻋﻠﻴﻬﺎ ﺃﺛﻨﺎﺀ ﺍﻟﻘﻴﺎﻡ ﺑﻤﻬﺎﻣﻲ ،ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻭﺍﻓﻖ ﻋﻠﻰ ﺍﺳﺘﻌﻤﺎﻝ ﻣﻌﻠﻮﻣﺎﺗﻲ ﻹﻓﺴﺎﺩ ﺍﻷﺧﻼﻕ ﺃﻭ ﺗﺸﺠﻴﻊ ﺍﻷﻋﻤﺎﻝ ﺍﻹﺟﺮﺍﻣﻴﺔ. ﻷﺣﻈﻰ ﺑﺘﻘﺪﻳﺮ ﺍﻟﻨﺎﺱ ﺇﻥ ﺃﻧﺎ ﺗﻘﻴﺪﺕ ﺑﻌﻬﻮﺩﻱ ،ﺃﻭ ﺃﺣﺘﻘﺮ ﻣﻦ ﻃﺮﻑ ﺯﻣﻼﺋﻲ ﺇﻥ ﺃﻧﺎ ﻟﻢ ﺃﻑ ﺑﺎﻟﺘﺰﺍﻣﺎﺗﻲ. "ﻭﺍﷲ ﻋﻠﻰ ﻣﺎ ﺃﻗﻮﻝ ﺷﻬﻴﺪ"
