Rein et Cancer Toxicité rénale
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10/04/2015 Rein et Cancer Toxicité rénale Dr Nicolas Janus Pharmacien en Néphrologie Service ICAR, Service de Néphrologie GH Pitié-Salpêtrière, Paris, France Médicaments anticancéreux et Rein Une double problématique Insuffisance rénale aiguë Toxicité rénale des médicaments du cancer Insuffisance rénale chronique Maniement des médicaments et adaptations posologiques 2 1 10/04/2015 Comment évaluer la fonction rénale ? En pratique clinique De façon « classique » Formule de Cockcroft & Gault Formule abrégée MDRD (aMDRD) m2) DFG (ml/min/1,73 = k x 186 x [SCr]-1,154 x [Age]-0,203 Homme k = 1 et Femme k = 0,742 ClCr (ml/min) = k x [(140-Âge) x Poids] / SCr (µmol/l) Homme k = 1,23 et Femme k = 1,04 Oncologie Flamand M. AJKD 2012 Flamand M. Press Med 2012 Launay-Vacher V. Rev Med 2011 Launay-Vacher V. Ann Oncol 2007 Lamb EJ. Age Aging 2007 Cockcroft DW and Gault MH. Nephron 1976 Levey AS et al. Ann Intern Med 1999 Froissart et al. J Am Soc Nephrol 2005 Stevens LA et al. J Am Soc Nephrol 2007 3 Insuffisance Rénale en Oncologie Médicale IRMA-1 (n=4684) % de patients 50 40 37.7 40.9 40.9 38.4 IRMA-2 (n=4945) GFR < 90: 52.9% GFR < 90 : 50.2% GFR < 60: 12.0% GFR < 60 : 11.8% 30 20 11.1 11.1 9.4 10 0.9 8.9 0.7 0 >= 90 90 - 60 60 - 30 < 30 Unknown DFG estimé avec aMDRD (ml/min/1,73m²) 1) Launay-Vacher V et al. Caner 2007 2) Janus N et al. ASCO 2009, Abstract 9559 3) Launay-Vacher V. Semin Nephrol 2010 4 2 10/04/2015 IR et morbi-mortalité cardiovasculaire L’IR est un facteur de risque de mortalité cardiovasculaire (hors cancérologie) Décès HR : 1,0 1,2 1,8 3,2 5,9 CV events Hospit. HR : 1,0 1,4 2,0 2,8 3,4 HR : 1,0 1,1 1,5 2,1 3,1 Go AS et al. New Engl J Med 2004 1 120 295 sujets dans l’étude… 5 Donc chez le patient IRC A bsorption Modifiés/altérés chez le patient IR D istribution M étabolisme É limination Launay-Vacher V, et al. Presse Med 2001. des concentrations plasmatiques 6 3 10/04/2015 Comment Prescrire chez le patient IR ? • Réduction du débit de filtration glomérulaire • Diminution / Ralentissement de l’élimination des médicaments • Nécessité d’ADAPTER la posologie au niveau de fonction rénale Prescrire la bonne dose 7 Médicaments anticancéreux et Rein Une double problématique Insuffisance rénale aiguë Toxicité rénale des médicaments du cancer Insuffisance rénale chronique Maniement des médicaments et adaptations posologiques 8 4 10/04/2015 Insuffisance rénale aiguë Classifications RIFLE AKIN KDIGO NCI-CTCAE RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03 9 Insuffisance rénale aiguë Classification KDIGO RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03 10 5 10/04/2015 Insuffisance rénale aiguë Classification KDIGO RIFLE : Bellomo R. Crit Care. 2004 AKIN : Mehta RL. Crit Care 2007 KDIGO : Kidney Int (Suppl) 2012 ou www.kdigo.org National Cancer Institute, •Common Terminology Criteria for Adverse Events V4,03 11 Toxicité rénale des anti infectieux 1) Ils peuvent donner tous les types d’atteinte rénale = – Nécrose tubulaire aigue+++ – Néphropathie interstitielle aigue – Précipitation intra tubulaire de cristaux – Sd de Fanconi – Lithiase médicamenteuse 6 10/04/2015 Insuffisance Rénale : Facteurs de risque 13 Toxicité Rénale des anticancéreux Quelques exemples parmi les plus courants : Agents ayant principalement Agents ayant principalement une toxicité glomérulaire une toxicité tubulaire Anti-VEGF Platine(s) 7 10/04/2015 Cisplatine Est-ce toujours d’actualité ? OUI car les IRA post-cisplatine sont toujours observées Isnard-Bagnis C et al. in “Clinical Nephrotoxins”, 3rd ed., 2008 Cisplatine Protocole d’hydratation : – Idéal : sérum salé isotonique en perfusion IV - 12h avant, plusieurs jours après - sans diurétique). – Objectif diurèse 2 à 3 l/jour, le jour avant et pendant 2 à 3 jours après l’administration. – À domicile, hydratation per os (eau type Vichy Célestin). Prévenir les vomissements + + + Launay-Vacher V et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008 8 10/04/2015 Cisplatine Hydratation SANS diurétiques Sérum salé + Furosémide Sérum salé + Mannitol Sérum salé SANS DIURETIQUES Santoso JT et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2003 Les platines… class effect? « To be nephrotoxic or not to be » Médicaments Néphrotoxique Fréquences 70% puis 42% Cisplatine Oui+++ Carboplatine Oui++ 29% Oxaliplatine Oui qq cas 18 9 10/04/2015 Les platines… class effect? « To be nephrotoxic or not to be » Néphrotoxique Adaptation des doses chez l’IR Cisplatine Oui+++ Oui Carboplatine Oui++ Oui Oxaliplatine Oui Non Médicaments 19 Toxicité Rénale des anticancéreux Quelques exemples parmi les plus courants : Agents ayant principalement Agents ayant principalement une toxicité glomérulaire une toxicité tubulaire Anti-VEGF Platine(s) 10 10/04/2015 Les antiangiogéniques Thérapeutique ciblée « Anti-VEGF » : Bloque la formation des néo-vaisseaux essentiels pour la croissance tumorale Entraîne la régression de la vascularisation existante Potentialise la réponse immunologique anti-tumorale Améliore la réponse à la chimiothérapie Améliore significativement la survie sans progression et le taux de réponse 21 Les antiangiogéniques Anticorps anti-VEGF circulant : • Bevacizumab, Avastin® Inhibiteurs de tyrosine kinase intracellulaire : • Sunitinib, Sutent® • Sorafenib, Nexavar® • Axitinib, Inlyta® • un nombre impressionnant de molécules en Phase 2-3 de développement. Récepteur soluble au VEGF • Aflibercept (VEGF-Trap) 22 11 10/04/2015 Les antiangiogéniques 23 VEGF et rein : • podocytes VEGFR2 et 3 : • signalisation épithélium podocytaire VEGF1 : • régulation autocrine (calcium intracellulaire et sélectivité macromoléculaire VEGF et PA • vasorelaxation endothelium dpd • uprégulation de la NO synthase • Rétention hydrosodée • relargage de PGI2 Kelly et al, Target Oncol, 2009. Yogi, 2010. Breen, 2007 12 10/04/2015 Toxicité rénale des antiVEGF Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009 25 Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules / tumeurs Baseline: Avant l’initiation du traitement Hypertension Cancer 1Gligorov N Tous grades Grade 3 Tous grades Grade 3 Sein1 Bevacizumab 402 12.4% 0.8% 23.9% - CRC2 Bevacizumab 195 26.2% 2.1% 30.6% - Poumon3 Bevacizumab 101 23.8% 2.0% 16.0% - Ovaire4 Bevacizumab 79 16.5% - 36.0% - Rein5 Sunitinib 112 43.8% 5.5% 15.6% - J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014 4Launay-Vacher Proteinurie AntiVEGF 26 13 10/04/2015 Toxicité rénale des antiVEGF… MARS Study Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules / tumeurs Toxicité ‘de novo’ : survenant chez des patients sans toxicité à l’inclusion Cancer AntiVEGF N Hypertension Proteinurie Tous grades Grade 3 Tous Grades Grade 3 402 16.8% 8.3% 61.7% 4.6% 195 16.1% 4.0% 78.2% 1.0% 101 22.1% 11.7% 72.1% - Sein1 Bevacizumab CRC2 Bevacizumab Poumon3 Bevacizumab Ovaire4 Bevacizumab 79 21.2% 7.6% 56.8% 2.3% Rein5 Sunitinib 112 21.4% 14.3% 75.0% 4.5% 1Gligorov J, et al. SABCS 2013; 2Ray-Coquard I, et al. ASCO GI 2014; 3Goldwasser F, et al. ECCO-ESMO 2013; V, et al. ASCO 2013; 5Ray-Coquard I, et al. ASCO GU 2014 4Launay-Vacher 27 Toxicité rénale des antiVEGF Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ : - HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisance rénale rapidement progressive sous antiangiogénique (sunitinib, sorafenib) Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009 Launay-Vacher V Urol Oncol 2009 28 14 10/04/2015 Toxicité rénale des antiVEGF Clairement un effet classe : – lié à l’inhibition de la voie du VEGF – commun à toutes les molécules Il faut dépister l’IR, HTA et Pu avant le traitement +++ : - HTA est peut-être un facteur de risque d’insuffisance rénale rapidement progressive sous antiangiogénique (sunitinib, sorafenib) Conduite à tenir spécifique Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec Launay-Vacher V, Deray G. Anticancer Drugs 2009 Launay-Vacher V Urol Oncol 2009 29 Toxicité rénale des antiVEGF Conduite à tenir Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec 30 15 10/04/2015 Toxicité rénale des antiVEGF 1ère dose, Conduite à tenir Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec 31 Toxicité rénale des antiVEGF Suivi, Conduite à tenir Halimi JM, et al. Nephol Ther 2008 Dec 32 16 10/04/2015 Cas particulier… la MAT Microangiopathie Thrombotique – – – – Pas de profil de patient “à risque” connu Pas de mesures de prévention Nécessite l’arrêt du traitement Contre-indique (en l’état des connaissances) la reprise du traitement : • Par le même anti-angiogénique • Par un autre anti-angiogénique – Caractéristiques : • • • • • Hypertension sévère Protéinurie (ou syndrome néphrotique) Insuffisance rénale Anémie Thrombocytopénie – Doit faire discuter l’indication d’une ponction biopsie rénale • Des cas de MAT modérées au niveau systémique associées à des lésions intra-rénales majeures Vigneau C et al. Nephrol Ther 2013 33 Conséquences Launay-Vacher V. ASCO 2014 34 17 10/04/2015 Anti-EGFR et Rein Anti-EGFR Toxicité rénale Cétuximab 2% d’insuffisances rénales1 Hypomagnésémies fréquentes (% variables) Panitumumab Pas d’effets rénaux dans les Phases I/II2 Phase III3 : Hypomagnésémies 12%, Hypokaliémies 10% 1Harari Erlotinib Pas d’effets rénaux Afatinib Pas de données PM et al. Endocr Relat Cancer 2004; 2Rowinsky EK et al. J Clin Oncol 2004; JB et al. Lancet Oncol 2013 35 3Vermorken AntiHER2 et Rein Rien…Cool • Thérapies ciblées sur le récepteur 2 à l’EGF : • Anticorps monoclonal • • • Trastuzumab Pertuzumab Inhibiteur de Tyrosine Kinases • Lapatinib 36 18 10/04/2015 Toxicité rénale du Méthotrexate Toxicité tubulaire Précipitation du méthotrexate et de ses métabolites Obstruction tubulaire Nécrose tubulaire (favorisée par un pHu < 7) Dose administrée Dose cumulée Facteurs de risque classiques 37 Toxicité rénale du Méthotrexate Adaptation posologique Dépistage d’une IRC pré-existante Adaptation posologique si nécessaire DFG (ml/min) Lymphome Non Hodgkinien 90-60 1-3 g/m² 60-30 0,8-2,4 g/m² 30-15 0,5-1,5 g/m² <15 CI 38 19 10/04/2015 Prévention Dépistage d’une IRC pré-existante Adaptation posologique si nécessaire Hydratation et alcalinisation des urines avec du bicarbonate Mir O. Cancer Chemother Pharmacol 2010 Zimner-Rapuch S. COH 2010 39 Toxicité rénale… en gros 1) L’IRC pré-existante expose à un risque accru d’effets secondaires médicamenteux : – Rénaux (néphrotoxicité) => Mesures de prévention => Choix de médicaments non néphrotoxiques – Extra-rénaux par surdosage => Adapter les posologies 20 10/04/2015 Toxicité rénales des anticancéreux 41 SiteGPR® (www.sitegpr.com) 42 21 10/04/2015 SiteGPR® (www.sitegpr.com) • Ouvert à tous les professionnels de santé • Accès au site payant (36€/an)… mais Grâce à un partenariat avec les Laboratoires Roche Oncologie Le Service ICAR offre l’abonnement aux Oncologues 43 44 22 10/04/2015 Remerciements Merci ! ! ! 45 23
