Les me´ dicaments gastrokine´ tiques

Les me
´dicaments gastrokine ´tiques
Gastrokinetic drugs
Thierry Piche
Poˆ le digestif et explorations
fonctionnelles digestives,
CHU de Nice,
06003 Nice, France
<[email protected]>
Re
´sume ´.Il existe assez peu de médicaments ayant un effet prokinétique dont l’efficacité cli-
nique soit nette. Cette insuffisance thérapeutique est en grande partie expliquée par la mécon-
naissance des mécanismes physiopathologiques des pathologies fonctionnelles du tube diges-
tif et de leurs symptômes. Les agents pharmacologiques disponibles sont souvent orientés vers
un type spécifique de récepteur, dont l’activation ou le blocage ne suffit pas à limiter les symp-
tômes de manière soutenue. Les récepteurs à la dopamine, à la sérotonine, à la motiline, à la
cholécystokinine ont constitué des cibles thérapeutiques pour le développement d’agents phar-
macologiques qui sont détaillés dans cette revue.
Mots cle
´s:gastrokinétique, 5-HT, dopamine, motiline, cholécystokinine
Abstract.Very few prokinetic drugs have a proven clinical effect. This situation is partly due
to an insufficient knowledge of the physiopathological mecanisms of the functional digestive
disorders and their symptoms. Available drugs are most often agonists or antagonists targeted
at specific receptors that do not have sustained effects. Dopamine, serotonin, motilin and cho-
lecystokinin receptors have all been targeted for the development of the pharmacological
agents that will be reviewed here.
Key words : prokinetic drug, 5-HT, dopamine, motilin, cholecystokinin
L
es gastrokinétiques favorisent
ou augmentent la coordina-
tion des contractions muscu-
laires qui permettent d’accélérer la
progression du contenu luminal
dans l’intestin. Plusieurs agents phar-
macologiques influencent la motri-
cité gastro-intestinale et ont été éva-
lués pour traiter les symptômes
associés au reflux gastro-
œsophagien, à la gastroparésie
(idiopathique et/ou secondaire)
(tableau 1), à la dyspepsie fonction-
nelle ou à la pseudo-obstruction
intestinale chronique idiopathique.
Les gastrokinétiques comprennent
plusieurs classes de médicaments,
avec chacune un mécanisme d’ac-
tion distinct et des effets secondaires
propres. Ces médicaments s’adres-
sent le plus souvent à des patholo-
gies qui restent définies par des cri-
tères cliniques et dont la
physiopathologie est multifacto-
rielle, ce qui explique souvent une
efficacité limitée en pratique cli-
nique. Le développement des futurs
gastrokinétiques devra être guidé
par le choix approprié des explora-
tions fonctionnelles qui permettra de
sélectionner les meilleurs répondeurs
à ces traitements.
Dopamine
La dopamine est présente en grande
quantité au niveau du tube digestif
chez de nombreux mammifères.
Les récepteurs à la dopamine sont
les récepteurs D
1
et D
2
, les récep-
teurs D
1
étant localisés essentielle-
ment au niveau des cellules effectri-
ces en situation postsynaptique, les
récepteurs D
2
à la fois en post- et
présynaptique. L’activation des
récepteurs musculaires D
2
aun
effet relaxant sur le sphincter infé-
rieur de l’œsophage, le fundus et
l’antre réduisant le tonus gastrique
et la coordination antroduodénale.
L’activation des récepteurs favorise
également l’inhibition de la libéra-
tion d’acétylcholine par les motoneu-
doi: 10.1684/hpg.2009.0290 Tirés à part : T. Piche
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rones cholinergiques. L’inhibition de l’activité motrice
rétrograde, associée aux vomissements, contribue à
l’effet prokinétique des agents antidopaminergiques.
La figure 1 représente les interactions entre les voies
dopaminergiques et sérotoninergiques.
Dompe
´ridone
Le dompéridone est un dérivé des butyrophénones dont
l’effet prokinétique passe en partie par une inhibition
des récepteurs dopaminergiques D
2
. Chez l’animal,
le blocage des récepteurs D
2
par le dompéridone aug-
mente la coordination antroduodénale et limite le ralen-
tissement de la motricité gastrique, stimulée par la
dopamine [1]. Toujours chez l’animal, le sulpiride et
l’alizapride, deux autres antagonistes des récepteurs
D
2
, inhibent les effets gastro-intestinaux induits par
l’apomorphine [2]. L’amélioration des symptômes
sous dompéridone n’est pas directement liée à son
effet sur la vidange gastrique mais aussi à son action
sur les ondes lentes gastriques. L’effet prokinétique du
dompéridone s’épuise avec le temps. Comme la bar-
rière hématoméningée est relativement imperméable
au dompéridone, ses effets secondaires centraux sont
limités, comparés aux agents benzamides substitués,
représentés par le bromopride, le clebopride, le levo-
sulpiride et le métoclopramide, et l’augmentation des
posologies peut être plus rapide. La dose usuelle de
dompéridone est de 10 mg avant les repas, avec une
dose supplémentaire le soir au coucher. Une hyperpro-
lactinémie, des perturbations du cycle menstruel et la
galactorrhée sont liées à l’action antidopaminergique.
Le tableau 2 indique les affinités de ces différents
agents pharmacologiques sur leurs récepteurs.
Les prokinétiques antidopaminergiques sont essentielle-
ment utilisés dans le traitement des troubles de la motri-
cité digestive comme la dyspepsie, la gastroparésie
d’origine diabétique et la prévention des nausées et
des vomissements. Une augmentation significative de
la consommation de ces agents pharmacologiques a
été observée dans tous les pays du monde depuis le
retrait du marché du cisapride. Dans une méta-analyse
récente [3], Moayyedi et al. estiment que l’efficacité des
antidopaminergiques sur les symptômes dyspeptiques
n’est pas clairement démontrée. Sturm et al. [4] sont
Afférences vagales
Area postrema Centre du vomissement
D2D2
5-HT3+
Efférences vagales
5-HT3(+)
5-HT3(+)
Système nerveux
entérique
Cellule musculaire lisse
5-HT4 (+)
D1 (-?) D2 (-?)
D2 (-)
Figure 1. Représentation shématique des voies dopaminergiques et des effets de la dopamine sur le tractus gastro-intestinal. La dopamine
a un effet relaxant sur le sphincter inférieur de l’œsophage en activant directement les récepteurs D
2
. La dopamine exerce une effet inhibi-
teur par voie indirecte en inhibant libération d’acétylcholine par les motoneurones cholinergiques intrinsèques (activation préjonctionnelle
D
2
). Les gastrokinétiques, ayant une activité sur les récepteurs sérotoninergiques, peuvent faciliter la libération d’acétylcholine par une acti-
vation préjonctionnelle des récepteurs 5-HT
4
.
Tableau 1.E
´tiologie des gastropare´ sies.
Idiopathique
Diabète
Chirurgie digestive haute
Troubles alimentaires
Reflux gastro-œsophagien
Médicaments (atropine, lithium, opiacés, tricycliques, L-dopa,
βagonistes, inhibiteurs calciques, phénothiazines)
Insuffisance rénale chronique
Hypertension portale
Tumeur intra-abdominale
Dystrophie myotonique
Sclérodermie
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parvenus aux mêmes conclusions dans la gastroparésie,
avec une efficacité un peu supérieure pour le dompéri-
done comparé au métoclopramide. Dans une autre
méta-analyse [5], le dompéridone était significativement
plus efficace que le placebo pour traiter les symptômes
dyspeptiques, mais le critère de jugement concernait
l’amélioration globale par les investigateurs. Les proprié-
tés sérotoninergiques qu’ont certains antidopaminergi-
ques, comme le levosulpiride et le métoclopramide,
pourraient expliquer leur meilleure activité prokinétique
[6]. Dans un essai multicentrique randomisé contre pla-
cebo ayant évalué 1 298 malades avec une dyspepsie,
le levosulpiride était plus efficace que le dompéridone,
le métoclopramide ou le placebo [7]. De plus, dans une
autre étude portant sur 30 malades ayant une dyspe-
psie et une gastroparésie, le levosulpiride était plus effi-
cace que le cisapride pour raccourcir le temps de
vidange gastrique et améliorer les scores symptomati-
ques. Quelques études récentes ont également montré
que certains antidopaminergiques, comme le levosulpi-
ride et le dompéridone, pouvaient influencer l’hypersen-
sibilité viscérale et diminuer les scores de perceptions
symptomatiques chez des malades dyspeptiques [8].
Itopride
L’itopride est un antagoniste des récepteurs dopaminer-
giques D
2
et un inhibiteur de l’acétylcholinestérase
dont l’effet sur les symptômes associés à la dyspepsie
fonctionnelle est encourageant [9]. Son mécanisme
d’action dépendrait essentiellement de l’amélioration
de la vidange de l’estomac induite par l’inhibition de
l’acétylcholinestérase.
Me
´toclopramide
Le métoclopramide est un benzamide substitué qui a un
effet antagoniste des récepteurs à la dopamine de type
D
2
, et dont l’effet prokinétique est limité à la partie
proximale de l’intestin. Le métoclopramide est habituel-
lement utilisé pour améliorer la vidange de l’estomac
en raison de son effet agoniste partiel des récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
4
. Ses effets prokinétiques sont
liés à une facilitation de l’activité entérique choliner-
gique et nitrergique qui inhibe le réflexe péristaltique
(récepteurs 5-HT
4
). Les effets anti-émétiques du métoclo-
pramide dépendent de l’inhibition des récepteurs D
2
centraux au niveau de l’area postrema.L’inhibition de
ces récepteurs est également responsable de ses effets
secondaires. Le médicament est disponible sous forme
de comprimés et peut être administré par voie parenté-
rale, en particulier quand les symptômes sont sévères.
Quelques études contrôlées indiquent que le métoclo-
pramide serait efficace sur les symptômes associés à
la gastroparésie diabétique [10, 11]. En revanche,
son utilité en traitement d’entretien n’est pas documen-
tée. Son utilisation comme anti-émétique s’est considé-
rablement réduite depuis l’introduction des antagonis-
tes sérotoninergiques 5-HT
3
(ondansétron, granisétron,
tropisétron, dolasétron).
Agonistes des re
´cepteurs 5-HT
4
Structure et fonctions
Les récepteurs 5-HT
4
sont des petites protéines G dont
l’activation permet d’augmenter les concentrations
intracellulaires d’AMPc et d’activer la protéine
kinase A. Il existe de nombreux variants des récepteurs
5-HT
4
en fonction des espèces, dépendant essentielle-
ment de la longueur de la portion C-terminale intracel-
lulaire. Les sous-types, 5-HT
4(a)
, 5-HT
4(b)
, 5-HT
4(c)
,
5-HT
4(d)
, sont présents dans le tube digestif [12].
Ces différents sous-types ont des portions C-terminales
relativement longues, et leur activité constitutionnelle
est réduite comparée aux autres récepteurs centraux
(5-HT
4(e et f)
). Les récepteurs 5-HT
4
ont été identifiés
sur les terminaisons des neurones myentériques et les
cellules musculaires lisses du tube digestif. Les agonistes
des récepteurs 5-HT
4
stimulent la sécrétion d’acétylcho-
line par les neurones myentériques et favorisent la
contraction des cellules musculaires lisses. Les récep-
teurs 5-HT
4
sont également situés sur les terminaisons
des fibres des neuronales intrinsèques d’où ils initient
les réflexes moteurs entériques [13].
Cisapride
Le cisapride est un agoniste des récepteurs 5-HT
4
qui a
été retiré du marché en raison de ses effets secondaires
cardiaques, l’agent étant responsable d’une augmenta-
tion de l’intervalle QT dose-dépendante et d’arythmies
Tableau 2.Affinite´ des butyrophe´ nones
et des benzamides sur leurs re´ cepteurs.
Antagoniste
D
2
Agoniste
5-HT
4
Antagoniste
5-HT
3
Butyrophénones
Dompéridone ++ (0,3-
3,4 nM) --
Benzamide
Levosulpiride ++ (27-
134 nM) +±
Métoclopramide ++ (9 nM) + +
Clebopride ++(2 nM) ? ?
Bromopride ++ (14 nM) ? ?
++ : élevée ; + : modérée ; ± : basse ; - : pas d’effet. Les valeurs d’affinités
sont rapportées entre parenthèses.
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cardiaques [14]. La libération d’acétylcholine à partir
des fibres nerveuses myentériques est à l’origine de ses
effets prokinétiques puissants qui associent une stimula-
tion des contractions antrales et duodénales, de la
coordination antroduodénale et une accélération de
la vidange gastrique et du temps de transit intestinal.
Des données préliminaires suggèrent qu’un agent
dérivé du cisapride, l’ATI-7505, dépourvu de toxicité
cardiaque et non métabolisé par le cytochrome P450,
stimulerait la vidange gastrique.
Tegaserod
Le tegaserod est un agoniste partiel des récepteurs
5-HT
4
et 5-HT
2b
, qui est utilisé dans le traitement de la
constipation chez la femme au cours du syndrome de
l’intestin irritable [15]. L’importance de l’effet moteur
dépend de la concentration tissulaire en récepteurs
5-HT
4
,l’effet étant d’autant plus marqué que la concen-
tration en récepteurs est faible. Des études expérimen-
tales suggèrent que l’amélioration de la motricité intes-
tinale sous tegaserod serait liée à une augmentation de
la fréquence des contractions coliques qui sont plus
prolongées [16]. Chez l’homme sain, l’effet gastrokiné-
tique du tegaserod n’est pas démontré [17]. L’observa-
tion de 13 cas de colite ischémique sur plus de 11 500
malades traités a fait restreindre l’utilisation du tegase-
rod chez les patientes porteuses d’un syndrome de l’in-
testin irritable avec constipation prédominante. Dans
ce cas, le tegaserod augmente la fréquence des selles
sans modifier significativement la survenue des dou-
leurs abdominales. Des études suggèrent également
que le tegaserod pourrait être efficace dans le traite-
ment de la dyspepsie et de la gastroparésie, en amélio-
rant à la fois la vidange et la compliance gastrique.
Dans le travail de Degen et al. [17], le tegaserod a
été évalué au cours d’un travail randomisé contre pla-
cebo en cross-over dans lequel 12 sujets sains rece-
vaient le tegaserod par voie orale ou intraveineuse à
la posologie de 6 et 0,6 mg, respectivement. Dans ce
travail, le tegaserod augmentait significativement la
vidange gastrique et le transit colique. Le temps de tran-
sit intestinal était réduit de 30 % par le tegaserod par
voie orale et de 37 % après son administration intravei-
neuse. Dans l’étude de Tack et al. [18], la compliance
et la perception de distensions gastriques ont été éva-
luées chez 19 sujets sains qui recevaient sept jours de
tegaserod (2 et 6 mg, trois fois par jour) ou un placebo.
Les deux doses de tegaserod accéléraient la vitesse de
la relaxation adaptative de l’estomac proximal mais
sans influence sur les seuils de perception. L’améliora-
tion de l’effet prokinétique par une meilleure sélectivité
pour les récepteurs 5-HT
4
, comme c’est le cas avec le
prucalopride ou le TD-5108, devrait guider le dévelop-
pement ultérieur de cette classe thérapeutique.
Renzapride
Le renzapride est un benzamide substitué qui a un effet
agoniste partiel des récepteurs 5-HT
4
et antagoniste
des récepteurs 5-HT
3
. Le renzapride a un mode d’ac-
tion identique au cisapride, mais les effets secondaires
cardiaques sont probablement moindres, le blocage
des canaux potassiques hERG sur lignées étant dix
fois moins important avec le renzapride qu’avec le cisa-
pride [19]. Les effets du renzapride sont d’autant plus
marqués que le tissu musculaire évalué contient davan-
tage de récepteurs 5-HT
4
. Quelques études chez l’ani-
mal ont montré que le renzapride pouvait stimuler le
péristaltisme intestinal et augmenter la vidange antro-
duodénale [20]. Dans un essai contrôlé chez seulement
neuf diabétiques ayant une neuropathie autonome, il a
été montré que le renzapride pouvait accélérer la
vidange gastrique, suggérant son intérêt dans cette
indication. Une étude ancienne a également montré
que le renzapride pouvait améliorer la vidange gas-
trique sur un petit groupe (neuf) de malades ayant
une gastroparésie diabétique [21].
Agonistes des re
´cepteurs a `la motiline
Structure et fonctions
La motiline est une hormone de 22 acides aminés expri-
mée majoritairement par les cellules endocrines de la
muqueuse duodénale. La sécrétion de motiline varie de
manière cyclique, son augmentation en période interdi-
gestive étant associée aux phases 3 du complexe
moteur migrant. La motiline augmente le tonus du
sphincter inférieur de l’œsophage et stimule la motricité
gastrique, antrale et duodénale par l’activation de ses
récepteurs localisés sur les terminaisons nerveuses et les
cellules musculaires lisses. Les récepteurs à la motiline
sont des petites protéines G dont l’activation induit la
synthèse d’IP
3
, augmente les concentrations intracellu-
laires en calcium et favorise la contraction musculaire
[22].
E
´rythromycine
L’éythromycine est un antibiotique de la famille des
macrolides qui possède un effet agoniste des récep-
teurs à la motiline. L’érythromycine est utilisée en
dehors de son autorisation de mise sur le marché
pour faciliter la pose de sondes nasogastriques, amé-
liorer la vidange gastrique au cours de la nutrition enté-
rale, améliorer le contrôle glycémique au cours du dia-
bète et traiter la gastroparésie diabétique [23]
(tableau 3).L’érythromycine améliore la vidange gas-
trique, favorise la survenue de contractions antrales et
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la coordination antroduodénale mais réduit le volume
et la compliance de l’estomac proximal.
Son effet prokinétique diminue avec le temps, induit
par une dérégulation des récepteurs à la motiline et
peut être surmonté par l’augmentation progressive des
doses (50 à 100 mg, trois à quatre fois par jour) jus-
qu’à la dose maximale de 250 mg par prise. Malgré
ses effets prokinétiques, le bénéfice clinique des ago-
nistes de la motiline, et en particulier de l’érythromy-
cine, sur les symptômes dyspeptiques, est mal docu-
menté. Deux études ouvertes ont évalué le bénéfice
symptomatique de l’érythromycine chez des malades
ayant une gastroparésie postchirurgicale ou en rapport
avec une sclérodermie. Dans le travail de Fiorucci et al.
[24], les malades recevaient 250 mg d’érythromycine
trois fois par jour. La satiété précoce, les douleurs, les
nausées et les vomissements étaient évalués par des
échelles de Lickert et significativement améliorés chez
dix malades sur les 12. Le temps de demi-vidange gas-
trique évoluait de 119 ± 13 à 47,5 ± 8 minutes. Dans
le travail de Ramirez et al. [25], les malades atteints de
gastroparésie dans les suites d’une vagotomie et d’une
antrectomie pour une maladie ulcéreuse recevaient
entre 150 et 200 mg d’érythromicine trois fois par
jour, et les symptômes étaient évalués sur une échelle
de Lickert à quatre points, trois jours avant et après
deux semaines de traitement. Trois des neufs malades
avaient une réduction des scores symptomatiques de
11 ± 0,3 à 5,7 ± 0,3, et le temps de demi-vidange
était amélioré chez cinq malades sur les sept, dimi-
nuant de 146 ± 16 à 87 ± 20 minutes en fin de traite-
ment. Trois études ont analysé la réponse symptoma-
tique au cours de la gastroparésie diabétique. Dans
l’étude d’Erbas et al. [26], l’érythromycine et le méto-
clopramide étaient comparés dans une étude en cross-
over à la dose de 10 et 250 mg, trois fois par jour,
respectivement, séparés d’une fenêtre thérapeutique
de trois semaines. Le score symptomatique médian
diminuait de trois points sous métoclopramide et de
deux points sous érythromycine sans différence signifi-
cative. Le temps de demi-vidange diminuait de
102 ± 19 à 70 ± 34 minutes sous métoclopramide et
de 66 ± 25 minutes sous érythromycine sans différence
significative. Richards et al. [27] ont évalué l’effet de
quatre semaines d’érythromycine orale chez 14 mala-
des ayant une gastroparésie idiopathique (dix) ou
secondaire à un diabète (quatre) à la dose de 250 à
500 mg quatre fois par jour. Les scores de symptômes
étaient mesurés sur une échelle de Lickert à dix points.
La vidange gastrique était améliorée d’environ 45 %,
mais seulement deux malades reportaient une amélio-
ration symptomatique de plus de 25 %. Un essai ran-
domisé contre placebo a pu évaluer les effets de l’éry-
thromycine chez 12 diabétiques insulinodépendants
ayant des symptômes dyspeptiques. Les malades rece-
vaient 250 mg d’érythromycine trois fois par jour ou un
placebo pendant deux semaines. Une manométrie
antroduodénale était effectuée en fin de traitement.
L’érythromycine modifiait significativement les com-
plexes moteurs migrants en allongeant les phases 3 et
en réduisant les phases 2. Il n’existait aucune modifica-
tion symptomatique entre les bras thérapeutiques [28].
En regroupant l’ensemble des malades ayant eu une
évaluation symptomatique dans ces cinq études, seule-
ment 11/23 ont présenté une amélioration clinique
(48 %).
Bien qu’il y ait très peu d’essais thérapeutiques au
cours de la gastroparésie diabétique, l’érythromycine
est un gastrokinétique puissant, en particulier quand
elle est administrée par voie intraveineuse. Des travaux
récents ont également montré que l’administration
d’érythromycine par voie intraveineuse, 20 minutes
avant la fibroscopie pour hémorragie digestive, amé-
liorait la qualité de l’examen en favorisant l’évacuation
gastrique des caillots. Le placement des sondes de
nutrition entérale est facilité par l’injection intravei-
neuse préalable de 200 mg d’érythromycine. Son utili-
sation à long terme est limitée par son action antibacté-
rienne et sa perte d’efficacité au cours du temps induite
par une désensibilisation des récepteurs.
Plus récemment, l’ABT-229, un agoniste des récepteurs
de la motiline dépourvu d’effet antibiotique, a été éva-
Tableau 3.Efficacite´ de l’e´ rythromycine par voie orale dans la gastropare´ sie.
Référence Effectifs Malades Design Posologies
(mg)
Symptômes Temps de demi-
vidange,
diminution ( %)
Erbas et al. [26] 13 Diabète Ouvert, cross-over trois
semaines 250 + 11/13 50
Richards et al. [27] 10 Diabète
idiopathique Ouvert quatre semaines 500 + 2/14 (ITT) 44
Ramirez et al. [25] 9 Vagotomie et
antrectomie Ouvert deux semaines 150 + 3/9 40
Fiorucci et al. [24] 12 Sclérodermie Ouvert quatre semaines 250 + 10/12 60
Samson et al. [28] 12 Diabète Double insu
deux semaines 250 ns _
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