Prescription hors AMM et Douleur chronique rebelle
publicité
Prescription hors AMM et Douleur chronique rebelle A. Bera Louville Service de rhumatologie, Centre d’Evaluation et de Traitement de la douleur, CHRU Lille Nombreuses interrogations • Carcan étroit, choix du fabricant? • Redéfinition des conditions et délais d’obtention? • Pathologie particulière et bénéfices du patient? • Liberté de prescription du praticien? • Le droit est il adapté dans ce domaine? Liberté de prescription • Liberté thérapeutique Loi du 3 juil. 1971 • Tout médecin jouit d’une liberté thérapeutique qui procède de son indépendance professionnelle (médecine libérale et salariée) • Médecin hospitalier est limité par la liste de produits disponibles dans la pharmacie hospitalière ( art. L. 5123-2s et L 5126-1s) • 1947 code de déontologie médicale • Code de la sécurité sociale art. L. 162-2 Restrictions au principe • 2 Déc. 1994 Prescription restreinte Usage hospitalier Prescription initiale hospitalière Surveillance particulière pendant le traitement • 27 oct. 1998 Situations d’urgence • Dispositions ponctuelles possibles • Références médicales opposables Référentiel pour le médecin • Agrément accordé par l’Afssaps art. L. 5121-8 • Etudes scientifiques et techniques présentées par la firme pharmaceutique • Situations et conditions de prescription du médicament • Gage de sécurité de qualité et d’efficacité de la prescription • Différent d’un devoir ou d’une obligation Liberté de prescription hors AMM • Autorisation temporaire d’utilisation ATU L.5121-12 ATU de cohorte »Pré AMM » Efficacité et sécurité fortement présumé AMM pour une durée déterminée Demande d’AMM préalable ou envisagée • ATU dite nominative Demandé par médecin prescripteur Limite max 1 an , un ou plusieurs malades Non applicable si AMM et commercialisation dans autres indications Raisons de prescription hors AMM • • • • • • • • 15% à 20% des prescriptions Indications demandées par l’industrie Problème par rapport à la réalité de terrain Libellé restrictif Utilisations possibles du médicament Rigueur des essais cliniques Indications peu précises Non homogénéité de molécules voisines • 1/3 antidépresseurs hors AMM • Sollicitation du laboratoire par l’agence du médicament • Hors AMM en pédiatrie!!!! Réa. 94% des prescriptions Robert Debré: 47% des spécialités Pédiatrie ambulatoire 1/3 des prescriptions • Difficultés variables, solutions diverses • FDA, commission européenne, DGS Modalités de prescription hors AMM • Intérêt du patient • Article 8 du code de déontologie Il doit sans négliger son devoir d’assistance morale, limiter ses prescriptions et ses actes à ce qui est nécessaire à la qualité, à l’efficacité des soins. Il doit tenir compte des avantages, des inconvénients et des conséquences des différentes investigations et thérapeutiques possibles. • Repose sur des bases scientifiques, consensus, études publiées • Article 32 du code de déontologie Implication pour le médecin • • • • Responsabilité du prescripteur Pas de risque injustifié au patient Introduction de la notion de perte de chance Effet néfaste ou disproportionnée de la prescription hors AMM • Problème de l’abstention de prescription hors AMM pourtant justifiée Responsabilité civile • Relation contractuelle entre le médecin et le patient • Médecin obligation de moyens • Patient doit prouver la faute • La faute peut résulter de la prescription • « il n’existe pas de thérapeutique officielle stricte de telle pathologie, ou d’indication officielle exclusive de tout autre usage d’un médicament » • Faute relevant d’un manquement à l’humanisme médical: Méconnaissance des règles relatives au consentement du patient et au caractère personnel des soins. ++ risques et conséquences graves • La charge de la preuve de l’information pèse sur le médecin • Rapportée par tous les moyens • Faute relevant d’un manquement aux règles de l’art Obligation de procéder à des actes d’investigation ou de thérapeutique et de contrôler le suivi du traitement ou de l’intervention en fonction des données actuelles de la science Obligation de formation médicale continue • Loi du 4 mars 2002 Valeur légale de la compétence professionnelle • Assurance de responsabilité professionnelle: exclusion possible du risque de la prescription hors AMM Responsabilité pénale • Infraction pénales classiques: Homicide involontaire Mise en danger du patient ( pas de dommage survenue, exposition à un risque définie par la loi) • Infraction plus spécifique Prescription irrégulière de médicament à prescription restreinte Problème plus fréquent en dermatologie, chirurgie esthétique et traitement amaigrissant Responsabilité disciplinaire • Cumulation possible avec la faute pénale ou civile ou responsabilité administrative hospitalière • Interdiction temporaire de donner des soins • Référence au risque potentiel ou au risque injustifié Responsabilité administrative hospitalière • Règle relative à la pharmacie à usage intérieur • Principes d’organisation et de fonctionnement des services • Mise en cause de la responsabilité de l’hôpital • Recours de l‘hôpital à l’encontre du médecin • Admission de la responsabilité sans faute de l’hôpital • A fortiori avec la notion d’aléa thérapeutique • Faute détachable si faute personnelle Implications économiques • RMO, code de déontologie, maitrise des dépenses de santé • Ordonnance de 1996, 1999 Kouchner: Liste précisant les seules indications thérapeutiques ouvrant droit au remboursement des médicaments. Spécification sur l’ordonnance si prescription hors indication remboursée ( NR). • Coût financier à la charge du patient • Différent pour hospitalier avec la T2A Discussion au cas par cas des situations qui sont ni acceptables ni non acceptables • CPAM, CMR, Conseil de l’ordre, sanctions Adaptations économiques • Examen des prestations au regard des besoins de santé publique • Prise en charge dérogatoire possible • MSA consensus professionnel et spécification au MD conseil permet le remboursement Intervention du pharmacien • Article R.5015-48 Refus d’exécuter une ordonnance Refus de vente Caractère dangereux de la prescription Justification du caractère dangereux • Accident: pharmacien coresponsable • Problème pour le pharmacien d’officine par rapport au remboursement • Si NR Pas de facturation du médicament • Nécessité d’un diagnostic précis au sein d’une évaluation et d’une prise en charge pluridisciplinaire • Prescription à bonne dose pendant un temps suffisant des traitements reconnus • Données d’efficacité clinique suffisamment étayées • Quelle est la sécurité d’emploi du traitement retenu • Information bénéfices, risques, économiques • Obtention de l’accord du patient • Trace des informations données et de l’accord du patient, mesures de surveillance Douleurs neuropathiques • Essais thérapeutiques polyneuropathies diabétiques Douleur post zostérienne Blessé médullaire • Pas d’étude dans les radiculopathies chroniques Libellé d’AMM • Imipramine: douleur neuropathique de l’adulte • Clomipramine: douleur neuropathique de l’adulte • Duloxétine: Douleur neuropathique diabétique périphérique chez l’adulte • Carbamazépine: Douleurs neuropathique de l’adulte, névralgie du trijumeau et du glossopharyngien • Phénytoine: névralgie du trijumeau • Gabapentine: douleur post zostérienne de l’adulte • Prégabaline: douleurs neuropathique périphérique et centrale de l’adulte Antidépresseurs tricycliques • Première classe thérapeutique • Blocage de la recapture des monoamines • Autres actions sur les récepteurs de la transmission des messages nociceptifs • Douleurs neuropathiques périphériques variées 14 études NNT 2,1 à 2,8 • Douleurs centrales post AVC 1 étude NNT 1,7 • Résultats négatifs neuropathies SIDA douleurs fantômes neuropathie cisplatine • Molécule la plus utilisée Amitriptyline Recours fréquent en France à la voie intraveineuse Pas de validation de cette voie • Problèmes des effets secondaires effets anticholinergiques effets centraux dose-dépendants Augmentation accidents cardiaques mortels Way RA. 2004 IRSNA • Venlafaxine: PN sensitive et douleur post mastectomie 2 études NNT 4,8 • Duloxétine: PN du diabète 3 études NNT 5,0 • Pas de comparaison directe ADT et IRSNA • Efficacité semble meilleure avec ADT • 20% arrêt thérapeutique / effets secondaires • Duloxétine hépatites graves Venlafaxine • Rowbotham 2004 • 244 patients, neuropathie diabétique • 10ans Duloxetine Goldstein 2005 457 patients, 344 patients étude Neuropathie diabétique Duloxetine 20mg, 60mg, 120mg, Placebo • Duloxétine : commercialisation 03 janv. 2008 syndrome dépressif majeur D°neuropathique diabétique périphérique Profil de sécurité d’emploi 27000 patients 9000 patients études contrôles versus placebo 1400 patients douleur neuropathique Risque d’hépatotoxicité, syndrome de stevens-Johnson Risque cardio-vasculaire, hyperglycémie chez diabétique Risque d’accidents hémorragiques/ Warfarine • AFSSAPS: pharmacovigilance renforcée et étude d’utilisation • Mise en place d’un plan de gestion des risques européen Etude observationnelle de cohorte ( royaume uni): 10000 à 12000 patients Sécurité d’emploi, caractérisation du produit Etude observationnelle rétrospective ( USA): 30000 patients Sécurité hépatique et cardiaque chez les patients dépressifs ou non. Génotypage gène codant pour CYP2D6 • Influence du discours des firmes Gourdouze 1996: Indications conformes 1 fois sur 5 Indications partiellement conforme 2 fois sur 5 Indications différentes 2 fois sur 5 Elargissement du créneau de commercialisation • Pas d’ouvrage de référence en France • Attention à une prescription expérimentale ! Antiépileptiques • Efficacité la plus documentée • Gabapentine et prégabaline : Canaux calciques alpha2 delta • Autres antiépileptiques: Canaux sodiques • Pregabaline: 8 études NNT 3,7 à 7,1 • Gabapentine: 9 études NNT 3,3 à 14,4 4 études négatives Gabapentine: AMM douleur post zostérienne • Efficacité PN diabétique • Efficacité par rapport aux ADT ? • Pas d’études correcte sur certaines composantes de la douleur (Attal 1998) • Absence d’interactions médicamenteuses • Pas de dosage biologique • Absence d’effets indésirables graves Autres antiépileptiques • Carbamazépine: Médiocre pour PN diabétique Effets indésirables +++ centraux idiosyncrasiques • Oxcarbazépine Efficacité discutable • Lamotrigine: Résultats contradictoires Eruptions cutanées graves • Clonazepam: Aucune preuve d’efficacité, aucune étude Lidocaine systémique Attal 2004, Gottrup H 2006, Finnerup NB 2005, Cochrane 2008 • Douleurs neuropathiques diabétiques, posttraumatiques, post-zostériennes, centrales. • Efficacité sur l’allodynie dynamique • Efficacité prolongé? • Protocole d’administration standardisé? • Surveillance anesthésique stricte? • Risque exceptionnel cardio-vasculaire ou neurologique • Pas de différence avec autres analgésiques (efficacité, effets secondaires) Antagonistes des récepteurs NMDA • Site d ’action central et périphérique Récepteurs kainate, NMDA, opioides, etc Inhibition capture sérotonine et dopamine Inhibition canaux sodés et potassiques Diminution tolérance et hyperalgésie à la morphine, allodynie,hyperalgésie, hyperpathie • Kétamine intra-veineuse Jorum E 2003, Hocking G 2003, Gottrup H 2006 Allodynie et hyperalgésie mécanique Intérêt voie orale discutée et modeste Effets indésirables psychomimétiques Utilisation répétée non validée Inefficacité amantadine, mélanine, riluzole • Kvarnstrom 2003 12 patients D°neuropathiques périphériques, 5,5ans Kétamine 0,4mg/kg, Lidocaine 2,5mg/kg, placebo EVA , Troubles de la sensibilité Ketamine 55%, Lidocaine 34%, placebo 22% Effets secondaires 22 lidocaine, 12 ketamine • Kvarnstrom 2004 Blessé médullaire Résultat analogue Capsaicine • • • • ATU crème 0,025%, O,O75% Amide extrait du paprika Neurotoxine aux propriétés analgésiques fibres C Douleurs post zostériennes et post chirurgicales Attal 2006 • Résultats négatifs dans polyneuropathies Atli 2005 • Douleurs paroxystiques, allodynie • Localement douleur intense ( gel de lidocaine) limite utilisation • Développement de patchs à 8%, modification durable de la fonction des fibres nociceptives • Molécules anciennes, efficacité partielle • Nouvelles classes pharmacologiques, efficacité partielle • Intérêt des consensus de stratégies thérapeutiques • Etudes comparatives, prospectives • Outils validés d’évaluation des composantes de la douleur FIBROMYALGIE • Entité fonctionnelle faites de douleurs diffuses chroniques apparemment inexpliquées. Syndrome à évoquer sans polémique après avoir éliminé certaines pathologies organiques. • Nombreux mécanismes physiopathologiques évoqués • Nombreuses thérapeutiques proposées • Poids des associations de patients • Intérêt marqueting Démarche diagnostique • Interrogatoire • 11 points sur 18 douloureux • Evolution clinique • Normalité des examens biologiques et radiologiques 6 Antidépresseurs tricycliques Inhibition recapture des neurotransmetteurs, norépinéphrine Potentialisation système opioïde endogène Amélioration 25% à 45% FM Meilleur placebo, Naproxene Amitriptyline (Carette 1986, 1994, Scudds 1989, Goldenberg 1986, 1996) Effet + rapide mais à 3 mois épuisement de l’effet Meta-analyse Arnold 2000 Antidépresseurs IRS • Fluoxétine (Wolfe 1994, Goldenberg 1996, 2000, Arnold 2002) jusqu’à 80 mg/j ( moy 45mg/j) Amélioration FIQ douleur dépression, fatigue 11 Antidépresseurs IRSNa action indépendante de l’effet thymique • Duloxétine (Arnold 2004) – étude sur 12 semaines 12 Milnacipran 200 mg (Gendreau 2005) étude sur 12 semaines ACR 2007 • Etude pilote: résultats favorables sur les douleurs • Clauw: 888 patients, 6 mois, MLC 100mg, 200mg, placebo • Effets favorables douleur, fatigue, dépression, impression globale • Effets secondaires nombreux: 42% sortie d’essai MLC, 35% sortie d’essai placebo Antiépileptiques • Prégabaline : • Liaison canaux calciques • Baisse du flux calcique pdt dépolarisation • Diminution libération glutamate, noradrénaline et SP • 14 Crofford et coll 2005 529 patients – 8 semaines, 150-300-450 mg – Effet + sur douleur toutes doses – fatigue, sommeil à 300 mg et 450mg • • • • • Peu d’essais négatifs Pas d’évaluation de la réponse à long terme Sortie d’essais de 20% à 40% Tolérance des traitements Acceptabilité des antidépresseurs Lombalgie chronique • • • • • Reprise des activités ou maintien des activités Mécanismes physiopathologiques variés Mécanisme inflammatoire, dégénératif Contractilité musculaire anormale Mécanisme neuropathique?? • Antalgiques, AINS, glucocorticoïdes • Antidépresseurs ? • Goodkin K 1990 42 patients lombalgie 20 ans! Hydrochloride de trazodone = placebo Suivie 6 semaines • Alcoff J 1992 35 patients lombalgie 10 ans Imipramine contre placebo 8 semaines Amélioration douleur et score fonctionnel • Dickens 2000 98 patients plus de 6 mois Paroxetine versus placebo 3 mois Pas de difference significative douleur, statut fonctionnel, score de dépression • Katz 2005 54 patients plus de 3 mois Bupropion versus placebo 6 semaines Pas de différence significative douleur • Pas d’effets secondaires graves • Mais essais de faible volume , de durée trop courte • 4 revues, cochrane, Salerno, Staiger, Schnitzer • 3 pas d’évidence suffisante d’amélioration du statut fonctionnel • Schnitzer rapporte l’amélioration de la dépression • Pas d’évidence de l’amélioration de la douleur Algodystrophie • Syndrome douloureux régional complexe I Événement initial nociceptif D°spontanée et provoquée, disproportionnée Pas de systématisation Troubles vasomoteurs et/ou sudoraux Exclusion autre diagnostic Traitements médicamenteux • Concepts physiopathologiques divers • Concepts thérapeutiques divers • Effet analgésique des blocs sympathiques ? • Effet analgésique de la calcitonine? • Effet analgésique des bisphosphonates? Etc ,etc, etc…. • Quels mécanismes d’action thérapeutique ? • Pour quels malades? • Problèmes méthodologiques variés • Populations hétérogènes Localisation, durée d’évolution Critères diagnostiques • Peu d’études contrôles • Peu de suivi prolongé • Effet placebo: plus de 50% ? Perez 2003 • Aucune AMM !! Bisphosphonates • Inhibition des processus de calcification • Inhibition de la minéralisation osseuse Inhibition des ostéoclastes • Inhibition de la résorption osseuse • Inhibition synthèse PGE2, Enzymes protéolytiques, acide lactique • Action anti-inflammatoire in vitro: Inhibition production de NO Inhibition production de radicaux libres réduction des médiateurs pro inflammatoires Probable modification de l’angiogénése ( inflammation, croissance tumorale) Augmentation du PH Baisse sensibilité N° • Action anti-inflammatoire in vivo: Modèles animaux arthrite Diminution des signes cliniques et histologiques Diminution de la production de TNF Diminution de l’hyperplasie de la synoviale • Modulation expression GTPases ( Ras, Rac..) intervenant dans la transmission au niveau de la corne post, et genèse douleurs neuropathiques • 4 études de méthodologie correcte Cohen Pamidronate IV Adami Alendronate IV Varenna Clodronate IV Manicourt Alendronate per os • MANNICOURT 2004 40 patients évolution 6mois IASP Harden Double aveugle puis ouvert Alendronate 40mg/j 8semaines versus placebo Wash out 8- 12 semaines Ouvert 12-20 semaines • TROUBLES SENSITIFS Hypoesthésie à tous les modes pas de systématisation précise paresthésies , dysesthésies 50% patients • Maneuvre de CONTRE STIMULATION Atténuation des douleurs Application de froid , chaud , gant , pansement compressif Rommel 2001 40 CRPS I évolution 43 mois QST: poils de Von Frey, thermode 37 patients troubles de la sensibilité 12 ( 30% ) Déficit hémi corporel 22 ( 55%) Déficit limité au membre affecté 24 ( 60% ) Allodynie mécanique, 27 ( 68%) hyperalgésie Liaison allodynie et extension du déficit Liaison extension du déficit et durée de l’affection Oaklander 2006 18 CRSPI critères IASP EVA 6,5 +- 2,4 Douleur spontanée 6,8+-2,3, allodynie mécanique 5,6+-3,7 Piqûre, douleur lancinante 8,3+-2,5 • Gabapentine seul essai controlé 58 SDRC Gabapentine 600mg à 2400 mg Placebo trois semaines Wash out deux semaines Résultats contradictoires par rapport aux études ouvertes • Kétamine • Antidépresseurs • Anti TNF……… Conclusion • Evaluation soigneuse des symptômes • Poser un diagnostic précis • Dépistage de trouble anxieux ou d’une dépression sévère • Prescription antérieure de traitements validés • Justification de la prescription auprès du patient • Discussion des effets secondaires attendus • Utilisation de certains effets secondaires • Evaluation des prescriptions hors AMM et douleur • Amélioration de la formation des médecins • Facilitation de la diffusion de l’information • Aides aux décisions de remboursement • Révision de la procédure d’AMM • Contrôler la publicité du médicament
