Avastin Annexes I

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Bevacizumab 25 mg par ml. Chaque flacon contient respectivement 100 mg de bevacizumab dans
4 ml de solution à diluer pour perfusion et 400 mg dans 16 ml de solution à diluer pour perfusion.
Bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par la technologie de l’ADN
recombinant dans des cellules d’ovaire de Hamster Chinois.
Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide limpide à légèrement opalescent, incolore à brun pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Avastin (bevacizumab) est indiqué en traitement de première ligne, chez les patients atteints de cancer
colorectal métastatique, en association à une chimiothérapie intraveineuse 5-fluorouracile/acide
folinique avec ou sans irinotécan.
4.2
Posologie et mode d’administration
Avastin doit être administré sous le contrôle d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des agents
antinéoplasiques.
Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu’à la progression de la maladie sous-jacente.
Avastin est recommandé à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel, administré une fois tous les 14
jours en perfusion intraveineuse. Une réduction de dose n’est pas recommandée en cas de survenue
d’effet indésirable. Dans ce cas, le traitement doit être soit suspendu de façon temporaire, soit arrêté de
façon définitive, comme décrit section 4.4.
La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première
perfusion est bien tolérée, la deuxième perfusion peut être administrée en 60 minutes. Si la perfusion
administrée en 60 minutes est bien tolérée, toutes les perfusions ultérieures pourront être administrées
en 30 minutes.
La dose initiale doit être administrée après la chimiothérapie, toutes les doses suivantes pourront être
administrées avant ou après la chimiothérapie.
Ne pas administrer par voie I.V. rapide ou en bolus.
Les perfusions d’Avastin ne doivent pas être administrées, ou mélangées, avec des solutions de
glucose (voir section 6.2).
Populations particulières
2
Enfants et adolescents : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les enfants et chez les
adolescents. Avastin ne doit pas être utilisé dans cette population jusqu’à ce que des données
supplémentaires soient disponibles (voir section 5.3).
Sujets âgés : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Insuffisants rénaux : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants
rénaux.
Insuffisants hépatiques : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants
hépatiques.
4.3
•
•
•
•
4.4
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Hypersensibilité aux produits des cellules ovariennes de hamster Chinois (CHO) ou à d’autres
anticorps recombinants humains ou humanisés.
Grossesse (voir section 4.6).
Avastin est contre-indiqué chez les patients présentant des métastases non traitées du système
nerveux central (SNC) (voir sections 4.4 et 4.8).
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Perforations gastro-intestinales (voir section 4.8)
Les patients ayant un cancer colorectal métastatique et présentant une réaction inflammatoire intra
abdominale peuvent être exposés à un risque accru de perforation gastro-intestinale lorsqu’ils sont
traités par Avastin et chimiothérapie. De ce fait, des précautions seront prises lors du traitement de ces
patients. La survenue d’une perforation gastro-intestinale impose l’arrêt définitif du traitement.
Complications de la cicatrisation des plaies (voir section 4.8)
Avastin serait susceptible d’altérer le processus de cicatrisation des plaies. Le traitement ne doit pas
être initié pendant au moins 28 jours après une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie
chirurgicale n’est pas totalement cicatrisée. En cas de complications de la cicatrisation d’une plaie
pendant le traitement, celui-ci doit être interrompu jusqu’à la cicatrisation totale. Le traitement doit
être suspendu lorsqu’une intervention chirurgicale est planifiée.
Hypertension artérielle (voir section 4.8)
Une majoration de l'incidence de l’hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par
Avastin. Les données de tolérance clinique suggèrent que l’incidence de l’hypertension artérielle est
vraisemblablement dose dépendante. Aucune information n’est disponible quant à l’effet d’Avastin
chez les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée à l’instauration du traitement. De
ce fait, la prudence est recommandée avant l’instauration du traitement chez ce type de patients. La
surveillance de la pression artérielle est recommandée au cours du traitement.
En cas d’hypertension artérielle sévère nécessitant un traitement médical, il est recommandé de
suspendre le traitement par Avastin jusqu’à l’obtention d’un contrôle tensionnel adéquat. Avastin doit
être définitivement arrêté si l’hypertension artérielle ne peut pas être contrôlée par un traitement
médical ou en cas de survenue de crise hypertensive.
Protéinurie (voir section 4.8)
Les patients ayant des antécédents d’hypertension artérielle peuvent être exposés à un risque accru de
protéinurie lorsqu’ils sont traités par Avastin. Certaines données suggèrent que l’apparition d’une
protéinurie de Grade 1 [US National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version
2.0] peut être liée à la dose. La surveillance de la protéinurie par analyse d’urine à la bandelette est
recommandée avant le début du traitement et au cours de celui-ci. Le traitement doit être arrêté en cas
de protéinurie de Grade 4 (syndrome néphrotique).
3
Thromboembolies artérielles (voir section 4.8)
Dans cinq études cliniques randomisées, l’incidence des évènements thromboemboliques artériels,
incluant des accidents vasculaires cérébraux (AVC), des accidents ischémiques transitoires (AIT) et
des infarctus du myocarde (IM), a été plus élevée chez les patients recevant Avastin en association à
une chimiothérapie que chez les patients recevant une chimiothérapie seule.
Une majoration du risque d’évènement thromboembolique artériel au cours du traitement a été
observée en cas d’antécédents thromboemboliques ou chez les patients de plus de 65 ans. La prudence
est nécessaire lors du traitement de tels patients par Avastin.
La survenue d’un accident thromboembolique impose l’arrêt définitif du traitement.
Hémorragies
Le risque d’hémorragie cérébrale n’a pas pu être totalement évalué chez des patients présentant des
métastases cérébrales et recevant Avastin, car ces patients étaient exclus des études cliniques. De ce
fait, Avastin ne doit pas être utilisé chez ce type de patients (voir sections 4.3 et 4.8).
Le risque d’hémorragie associée à la tumeur peut être plus élevé chez les patients atteints d’un cancer
colorectal métastatique. La survenue d’une hémorragie de Grade 3 ou 4 au cours du traitement impose
l’arrêt définitif du traitement par Avastin (voir section 4.8).
Aucune information n’est disponible quant au profil de tolérance d’Avastin chez les patients
présentant une prédisposition congénitale aux hémorragies, une coagulopathie acquise ou recevant un
anticoagulant à pleine dose pour le traitement d’un évènement thromboembolique avant l’instauration
du traitement par Avastin. En effet, ces patients étaient exclus des études cliniques. Le traitement sera
donc instauré avec prudence chez de tels patients. Néanmoins, les patients qui ont développé une
thrombose veineuse au cours du traitement et qui ont été traité simultanément par la warfarine à pleine
dose et par Avastin n’ont pas présenté une fréquence accrue d’hémorragies graves.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)/Cardiomyopathie (voir section 4.8)
Une exposition préalable aux anthracyclines et/ou aux rayonnements sur la paroi thoracique peuvent
être des facteurs de risque d’ICC. Un traitement par Avastin sera instauré avec prudence chez les
patients exposés à de tels facteurs.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude formelle d’interaction avec d’autres agents antinéoplasiques n’a été conduite. Toutefois,
les données existantes suggèrent que le bevacizumab n’affecte pas de façon cliniquement significative
les paramètres pharmacocinétiques du 5-fluorouracile (5-FU), du carboplatine, du paclitaxel et de la
doxorubicine.
Dans une étude, les concentrations en irinotécan ont été similaires chez les patients qui recevaient le
protocole de chimiothérapie irinotécan/5-FU/acide folinique (IFL) seul ou en association au
bevacizumab. Les concentrations en SN38, le métabolite actif de l’irinotécan, ont été analysées chez
un échantillon de patients (environ 30 par bras de traitement). Les concentrations en SN38 ont été en
moyenne de 33% plus élevées chez les patients recevant IFL + bevacizumab que chez ceux recevant
IFL seul. En raison d’une variabilité inter patient importante et de l’échantillonnage limité, il n’est pas
certain que l’augmentation de la concentration en SN38 était due au bevacizumab. Chez les patients
traités par IFL + bevacizumab, les évènements indésirables à type de diarrhée et de leucopénie (effets
indésirables connus de l’irinotécan) ont été légèrement plus élevés et les réductions de la posologie de
l’irinotécan ont été plus nombreuses.
En cas de survenue de diarrhée, de leucopénie ou de neutropénie sévères lors d’un traitement associant
le bevacizumab et l’irinotécan, la dose d’irinotécan doit être modifiée conformément au résumé des
caractéristiques des produits contenant de l’irinotécan.
4.6
Grossesse et allaitement
4
Grossesse
Il n’existe pas de données concernant l’utilisation d’Avastin chez les femmes enceintes. Des études
chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant des malformations (voir
section 5.3). Il est connu que les IgG franchissent la barrière placentaire et Avastin est susceptible
d’inhiber l’angiogenèse fœtale. Avastin est contre-indiqué chez la femme enceinte. Les femmes en âge
de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées au cours du traitement par Avastin
et pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose de celui-ci.
Allaitement
On ne sait pas si le bevacizumab est excrété dans le lait humain. Puisque les IgG maternelles passent
dans le lait et que le bevacizumab pourrait compromettre la croissance et le développement du
nourrisson (voir section 5.3), les femmes doivent interrompre l’allaitement pendant le traitement et ne
doivent pas allaiter pendant au moins 6 mois après l’administration de la dernière dose d’Avastin.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Toutefois, aucun argument n’indique que le traitement par Avastin augmenterait l’incidence des
évènements indésirables pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines ou susceptibles d’altérer les capacités mentales.
4.8
Effets indésirables
Le profil de tolérance d’Avastin est basé sur des données recueillies, au cours des études cliniques,
chez 1132 patients atteints de cancer colorectal métastatique, de cancer du poumon non à petites
cellules localement avancé ou métastatique, de cancer du sein métastatique ou de cancer de la prostate
hormono-résistant, qui ont reçu Avastin en monothérapie ou associé à une chimiothérapie.
Les évènements indésirables les plus graves étaient:
•
•
•
Des perforations gastro-intestinales (voir section 4.4).
Des hémorragies (voir section 4.4).
Des thromboembolies artérielles (voir section 4.4).
Les évènements indésirables les plus fréquemment observés dans l’ensemble des études cliniques,
chez les patients recevant Avastin avec ou sans chimiothérapie étaient: asthénie, diarrhée, nausée et
douleurs SAP (Sans Autre Précision).
Les analyses des données cliniques de tolérance suggèrent que la survenue d’une hypertension
artérielle et d’une protéinurie lors du traitement par Avastin sont probablement dose dépendante.
Dans une étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée dans le traitement du
cancer colorectal métastatique (Etude AVF2107g), 396 patients ont été traités avec IFL+ placebo
(Groupe 1), 392 patients avec IFL + Avastin (Groupe 2), et 109 patients avec le 5-fluorouracile/acide
folinique (5-FU/AF) + Avastin (Groupe 3). Dans une étude de phase II, randomisée, en double aveugle
et contrôlée (Etude AVF2192g), la tolérance de Avastin a été étudiée chez 204 patients atteints d’un
cancer colorectal métastatique, qui n’étaient pas des candidats optimaux pour un traitement de
première ligne avec irinotécan. Parmi ces patients, 104 ont été traités avec 5-FU/AF + placebo
(Groupe 1) et 100 patients avec le 5-FU/AF + Avastin (Groupe 2). La tolérance globale au cours de
ces deux études est présentée dans le Tableau 1 ci-dessous:
Tableau 1: Tolérance globale au cours des les études AVF2107g et AVF2192g
5
AVF2107g
IFL + placebo
IFL + Avastin
Décès dans les 60 jours suivant
la randomisation
Durée médiane du suivi de
tolérance (semaines)
Evènements indésirables graves
(EIG) conduisant au décès
Evènements indésirables (EI)
conduisant à un arrêt du
traitement
AVF2192g
5-FU/AF +
5-FU/AF +
placebo
Avastin
N=104
N=100
N=396
N=392
4,9%
3,0%
13,5%
5,0%
28
40
23
31
2,8%
2,6%
6,7%
4,0%
7,1%
8,4%
11,5%
10,0%
Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.
Les évènements indésirables de Grade 3 et 4 (quel que soit le lien de causalité) observés chez ≥ 10% et
entre ≥ 1% - < 10% des patients traités par Avastin par rapport aux groupes témoins, au cours des
études de phase III et II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g, AVF2192g) sont décrits
dans le tableau 2.
Tableau 2: Evènements indésirables de Grade 3 et 4 (quel que soit le lien de causalité et
survenant avec une incidence ≥ 2% dans le groupe Avastin par rapport au groupe
témoin) observés chez ≥ 10% et entre ≥ 1% - < 10% des patients traités par
Avastin : études AVF2107g et AVF2192g
Fréquence des évènements indésirables par
Système organe-classe
≥ 10%
Affections cardiaques
AVF2107g
IFL + Avastin
AVF2192g
5-FU/AF + Avastin
Hypertension artérielle
≥ 1% et < 10%
Affections cardiaques
Hypertension artérielle
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Leucopénie
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Affections gastro-intestinales
Douleur
Diarrhée
Douleur abdominale
Infections et infestations
Septicémie
Abcès
Affections du système nerveux
Affections vasculaires
Asthénie
Douleur
Ischémie cérébrale
Syncope
Thrombose veineuse profonde
Thromboembolie (artérielle)*
Thromboembolie (artérielle)*
*Evènements thromboemboliques artériels poolés incluant les accidents vasculaires cérébraux, les infarctus du myocarde,
les accidents ischémiques transitoires et autres évènements thromboemboliques artériels.
Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.
Les évènements indésirables de tous grades (quel que soit le lien de causalité) observés chez ≥ 10% et
entre ≥1% - < 10% des patients traités par Avastin par rapport aux groupes témoins, au cours des
études de phase III et II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g, AVF2192g) sont décrits
dans le tableau 3.
Tableau 3: Evènements indésirables de tous grades (quel que soit le lien de causalité et
survenant avec une incidence ≥ 10% dans le groupe Avastin par rapport au groupe
6
témoin) observés chez ≥ 10% et entre ≥1% - <10% de patients traités par Avastin:
études AVF2107g et AVF2192g
Fréquence des évènements indésirables
Système organe-classe
≥ 10%
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
AVF2107g
IFL + Avastin
AVF2192g
5-FU/AF + Avastin
Hypertension artérielle
Hypertension artérielle
Hémorragie rectale
Stomatite
Constipation
Stomatite
Douleur
Asthénie
Douleur
Fièvre
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Anorexie
≥ 1% et < 10%
Affections oculaires
Troubles oculaires
Affections du système nerveux
Dysgeusie
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Epistaxis
Dyspnée
Rhinite
Affections de la peau et du tissu souscutané
Dermatite exfoliative
Dépigmentation de la peau
Sécheresse cutanée
Données non ajustées pour les différentes durées de traitement.
Les évènements indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par Avastin et peuvent
éventuellement être liés au traitement par Avastin:
Perforations gastro-intestinales (voir section 4.4):
Avastin a été associé à des cas graves de perforations gastro-intestinales chez des patients atteints d’un
cancer colorectal métastatique.
Au cours des essais cliniques menés dans le cancer colorectal métastatique, une perforation gastrointestinale a été observée chez 1,4% à 2,0% des patients traités par Avastin, dont 0,4% à 1% ont eu
une évolution fatale. Le tableau clinique de ces évènements variait en nature et en sévérité, allant de la
présence d’air libre observée à la radiographie abdominale sans préparation (ASP), avec résolution
spontanée sans traitement, à la perforation du colon avec abcès abdominal et issue fatale. La
caractéristique commune à ces observations était la présence d’une inflammation intra abdominale en
raison d’un ulcère gastrique, d’une nécrose tumorale, d’une diverticulite ou d’une colite associée à une
chimiothérapie.
Cicatrisation des plaies (voir section 4.4):
Avastin pouvant altérer la cicatrisation des plaies, les patients qui avaient subi une intervention
chirurgicale majeure dans les 28 derniers jours étaient exclus de la participation aux essais cliniques
dans le cancer colorectal métastatique.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique chez les patients opérés pour leur
cancer dans les 28 à 60 jours avant l’initiation du traitement, il n’a pas été observé de risque accru de
saignements post-opératoires ou de complications à la cicatrisation des plaies, pendant le traitement
par Avastin, en comparaison au groupe témoin. Des évènements indésirables compatibles avec un
saignement post-opératoire ou des complications de la cicatrisation des plaies ont été observés chez
7
10% à 20% des patients traités par Avastin et ayant subi une intervention chirurgicale majeure alors
qu’ils étaient traités.
Hypertension artérielle (voir section 4.4)
Une augmentation de l’incidence de l’hypertension artérielle a été observée chez les patients traités par
Avastin. L’hypertension artérielle a généralement été traitée avec des anti-hypertenseurs oraux comme
des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des diurétiques et des inhibiteurs
calciques. Elle a rarement conduit à un arrêt du traitement (0,7% de tous les patients traités par
Avastin) ou à une hospitalisation, et a entraîné une encéphalopathie hypertensive dans un cas (0,1%).
Il n’y a pas eu de corrélation entre le risque d’hypertension artérielle lié à l’utilisation de Avastin et les
caractéristiques des patients à l’inclusion, une maladie sous-jacente ou un traitement concomitant.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l’hypertension artérielle, tous
grades confondus, est survenue chez 22,4% à 32,0% des patients traités par Avastin. Une hypertension
artérielle de Grade 3 (justifiant un traitement anti-hypertenseur par voie orale) a été rapportée chez
11,0% à 16,0% des patients traités par Avastin. Aucune crise hypertensive (Grade 4) n’a été rapportée.
Chez les patients traités, à la 24éme semaine de traitement, la variation moyenne de la pression artérielle
par rapport aux valeurs à l’inclusion était de + 4,1 à + 5,4 mmHg pour la pression artérielle diastolique
et de + 5,5 à + 8,4 mmHg pour la pression artérielle systolique.
Protéinurie (voir section 4.4):
Une protéinurie, rapportée comme évènement indésirable, a été observée chez 23,3% de l’ensemble
des patients traités par Avastin. La protéinurie a varié en termes de sévérité, de cliniquement
asymptomatique, transitoire, à l’état de traces jusqu’à un syndrome néphrotique ; cette protéinurie
étant de Grade 1 dans la majorité des cas. La protéinurie observée dans les essais cliniques n’a pas été
associée à un dysfonctionnement rénal et a rarement justifié un arrêt définitif du traitement.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, une protéinurie a été rapportée
comme évènement indésirable dans 21,7% à 38,0% des patients traités par Avastin. Aucune
protéinurie de Grade 4 n’a été rapportée.
Hémorragies (voir section 4.4):
Globalement, 4,0% des évènements hémorragiques de Grade 3 et 4 selon les critères NCI-CTC ont été
observés chez tous les patients traités par Avastin. Au cours des essais cliniques dans le cancer
colorectal métastatique, il n’a pas été observé de différence significative dans l’incidence des
évènements hémorragiques de Grade 3 et 4 entre les patients traités par Avastin (3,1% à 5,1%) et le
groupe témoin (2,5% à 2,9%).
Les évènements hémorragiques qui ont été observés au cours des essais cliniques étaient
essentiellement des hémorragies associées à la tumeur (voir ci-dessous) et des saignements cutanéomuqueux mineurs.
Une hémorragie associée à la tumeur a été observée au cours des études de phase I et de phase II.
Chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et traités par Avastin, une
hémorragie grave a été observée chez 9% (dont 6% ont été fatals) des patients. Ces évènements sont
survenus brutalement sous forme d’une hémoptysie majeure ou massive chez les patients avec une
histologie de cellules squameuses et/ou des tumeurs thoraciques centrales à proximité des gros
vaisseaux. Dans certains cas, ces hémorragies étaient précédées d’une cavitation et/ou d’une nécrose
de la tumeur.
Dans de rares cas, une hémorragie associée à la tumeur a également été observée dans d’autres types
de tumeurs et dans d’autres localisations y compris les hémorragies du système nerveux central (SNC)
chez un patient atteint d’un hépatome avec métastases occultes du SNC (voir section 4.3) et
suintement sanguin continu provenant d’un sarcome de la cuisse avec nécrose.
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les évènements hémorragiques
associés à la tumeur ont été observés chez 1% à 3% des patients traités par Avastin. L’adjonction
8
d’Avastin n’a pas entraîné d’augmentation significative de l’incidence ou de la sévérité des
évènements hémorragiques de Grade 3 ou 4.
Dans tous les essais cliniques, une hémorragie cutanéo-muqueuse a été notée chez 20% à 40% des
patients traités par Avastin. Il s’agissait la plupart du temps d’épistaxis de Grade 1 selon les critères du
NCI-CTC d’une durée de moins de 5 minutes, disparaissant sans traitement et qui ne justifiaient pas de
modifications du schéma thérapeutique. Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal
métastatique, des épistaxis ont été rapportées chez 22,0% à 34,3% des patients traités par Avastin.
Des évènements moins fréquents à type de saignements mineurs cutanéo-muqueux ont également été
rapportés dans d’autres localisations telles que des saignements gingivaux ou vaginaux.
Thromboembolies (voir section 4.4):
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l’incidence globale des
évènements thromboemboliques a été comparable dans le groupe de patients traités par Avastin
(18,0% à 19,4%) et dans le groupe témoin (16,2% à 18,3%).
Thromboembolies artérielles:
Dans des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, l’incidence des évènements
thromboemboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d’autres évènements
thromboemboliques artériels, a été supérieure dans le groupe Avastin (3,3% à 10,0%) par rapport au
groupe témoin (1,3% à 4,8%).
Dans cinq essais randomisés incluant ceux du cancer colorectal métastatique (N=1745) des
évènements thromboemboliques artériels y compris des AVC, des IM, des AIT et d’autres évènements
thromboemboliques artériels sont survenus chez 4,5% (45/1004) des patients traités par Avastin
associé à une chimiothérapie, comparativement à 2,0% (15/741) des patients traités avec une
chimiothérapie seule. Chez les patients traités par Avastin en association à une chimiothérapie, les
évènements thromboemboliques artériels ont eu une évolution fatale dans 0,8% (8/1004) des cas. Chez
les patients traités avec une chimiothérapie seule, une issue fatale due à des évènements
thromboemboliques artériels a été rapportée dans 0,4% (3/741) des cas. Les AVC (dont les AIT) sont
survenus chez 2,2% des patients traités par Avastin associé à une chimiothérapie et chez 0,5% des
patients traités par une chimiothérapie seule. Des IM sont survenus chez 1,9% des patients traités par
Avastin associé à une chimiothérapie comparativement à 1,1% des patients traités par une
chimiothérapie seule.
Thromboembolies veineuses:
Au cours des essais cliniques dans le cancer colorectal métastatique, les évènements
thromboemboliques veineux dont les thromboses veineuses profondes, les embolies pulmonaires et les
thrombophlébites, sont survenus chez 9,0% à 16,6% des patients traités par Avastin comparativement
à 13,5% à 15,2% chez les témoins. Il n’a pas été possible de déterminer si ces évènements étaient dus
au cancer sous-jacent des patients, à la chimiothérapie cytotoxique, à Avastin ou à d’autres facteurs de
risques.
Insuffisance cardiaque congestive (ICC)/Cardiomyopathie
Dans l’essai clinique de phase III contrôlé dans le cancer du sein métastatique, une
ICC/cardiomyopathie a été rapportée chez 3% des patients traités par Avastin comparativement à 1%
dans le groupe témoin. Ces évènements variaient en termes de sévérité allant d’une baisse
asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche à une ICC symptomatique justifiant une
hospitalisation et un traitement. Tous les patients traités par Avastin avaient été traités auparavant par
des anthracyclines (doses cumulées de doxorubicine variant de 240 à 360 mg/m2). Nombre de ces
patients avaient également subi préalablement une radiothérapie de la paroi thoracique gauche. La
plupart de ces patients, ont bénéficiés d’une amélioration de leurs symptômes et/ou de la fonction
ventriculaire gauche suite à un traitement médical approprié.
Il n’y avait pas d’information sur des patients ayant une ICC préexistante (grade II à IV de la
classification du NYHA) au moment de l’initiation du traitement, car ces patients étaient exclus des
études. Il n’a pas été observé d’augmentation de l’incidence des cas d’ICC chez les patients atteints
d’un cancer colorectal métastatique traités par Avastin.
9
Patients âgés
Les données de 5 essais cliniques randomisés montrent qu’un âge > 65 ans était associé à un risque
accru de développement d’évènements thromboemboliques artériels dont les AVC, les AIT et les IM
lors d’un traitement par Avastin (voir sections 4.4 et 4.8 dans Thromboembolies). Aucune
augmentation de l’incidence des évènements liés à l’administration d’Avastin, dont les perforations
gastro-intestinales, les complications de la cicatrisation des plaies, l’hypertension artérielle, la
protéinurie, les hémorragies et l’insuffisance cardiaque congestive/cardiomyopathie, n’a été observée
chez les patients âgés (> 65 ans) atteints d’un cancer colorectal métastatique traités par Avastin par
rapport à ceux ≤ 65 ans traités par Avastin.
Dans l’étude clinique de phase III dans le cancer colorectal métastatique (AVF2107g), 114 des 392
patients ayant reçu Avastin étaient âgés de plus de 65 ans. Seule une leucopénie de Grade 3/4 est
survenue avec une incidence ≥ 5% chez les patients âgés (> 65 ans) comparativement aux patients ≤
65 ans.
Dans une étude de phase II dans le cancer colorectal métastatique (AVF2192g), la majorité des
patients traités par Avastin avait plus de 65 ans (83%). Le profil de tolérance global d’Avastin d’après
cette étude, était comparable au profil de tolérance global observé dans l’étude AVF2107g.
Anomalies des paramètres biologiques:
Une diminution du nombre des neutrophiles, une diminution du nombre des globules blancs et la
présence de protéines urinaires peuvent être associées à Avastin.
Dans l’ensemble des essais cliniques, la diminution du nombre des neutrophiles et la diminution du
nombre des globules blancs ont été les anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 les plus
fréquemment observées chez les patients traités par Avastin. Dans tous les essais cliniques, les
anomalies des paramètres biologiques de Grade 3 et 4 survenant chez ≥ 5% des patients traités par
Avastin seul ou associé à une chimiothérapie incluaient une diminution du nombre des neutrophiles,
une diminution du nombre des globules blancs, la présence de protéines dans les urines, une
diminution de la kaliémie et de la phosphorémie, une augmentation de la glycémie et des phosphatases
alcalines sanguines.
L’incidence plus élevée de la diminution du nombre des neutrophiles et de la diminution du nombre de
globules blancs dans le groupe recevant IFL + Avastin est possiblement liée à une augmentation de la
concentration de SN38, métabolite actif de l’irinotécan (voir section 4.5).
4.9
Surdosage
L’administration de la plus forte dose étudiée chez l’homme (20 mg/kg de poids corporel, voie
intraveineuse) s’est accompagnée d’une migraine sévère chez plusieurs patients.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonal, code ATC : L01XC07
Mécanisme d’action
Le bevacizumab se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et inhibe de ce fait la liaison du
VEGF à ses récepteurs, Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2), à la surface des cellules endothéliales.
La neutralisation de l’activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, inhibant ainsi
la croissance tumorale.
Effets pharmacodynamiques
10
L’administration de bevacizumab ou de son anticorps murin parent dans des modèles de cancers
réalisés chez des souris nudes porteuses de xénogreffes a résulté en une importante activité
antitumorale sur des cancers humains, dont les cancers du côlon, du sein, du pancréas et de la prostate.
La progression de la maladie métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.
Efficacité clinique
La tolérance et l’efficacité à la posologie recommandée (5 mg/kg de poids corporel toutes les deux
semaines) dans le cancer colorectal métastatique ont été évaluées dans trois études cliniques
randomisées, contrôlées, associant Avastin à une chimiothérapie de première ligne à base de
fluoropyrimidine. Avastin était associé à deux protocoles de chimiothérapie :
•
•
•
AVF2107g : Administration hebdomadaire d’irinotécan/5-fluorouracile en bolus/acide folinique
(IFL) pendant 4 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 6 semaines
(protocole Saltz).
AVF0780g : Administration hebdomadaire de 5-fluorouracile en bolus/ acide folinique (5FU/AF) pendant 6 semaines consécutives par cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines
(protocole Roswell Park).
AVF2192g : Administration hebdomadaire de 5-FU/ AF pendant 6 semaines consécutives par
cycle, chaque cycle ayant une durée de 8 semaines (protocole Roswell Park) chez des patients
pour lesquels un traitement de première ligne par irinotécan n’était pas indiqué de façon
optimale.
Les trois études ont évalué Avastin administré à la posologie de 5 mg/kg de poids corporel toutes les
deux semaines chez des patients présentant un cancer colorectal métastatique non traité auparavant.
Avastin associé à une chimiothérapie IFL pour le traitement de première ligne du cancer
colorectal métastatique (AVF2107g) : Il s’agissait d’une étude de phase III, randomisée, en double
aveugle, contrôlée, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie IFL en traitement de
première ligne du cancer colorectal métastatique. Huit cent treize patients ont été randomisés pour
recevoir soit IFL + placebo (groupe 1), soit IFL + Avastin (5 mg/kg toutes les 2 semaines, groupe 2)
(voir tableau 4). Un troisième groupe de 110 patients a reçu une chimiothérapie 5-FU en
bolus/AF + Avastin (groupe 3). L’inclusion dans le groupe 3 a été interrompue, comme le prévoyait le
protocole, lorsque la tolérance de Avastin associé au schéma IFL a été établie et jugée acceptable.
Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la maladie. L’âge moyen des patients
était de 59,4 ans et l’indice de performance ECOG était de 0 chez 56,6%, de 1 chez 43% et de 2 chez
0,4% des patients. 15,5% des patients avaient reçu précédemment une radiothérapie et 28,4% une
chimiothérapie.
Tableau 4 Schémas thérapeutiques de l’étude AVF2107g
Traitement
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
Irinotécan
Dose initiale
2
500 mg/m I.V.
Acide folinique
20 mg/m2 I.V.
Placebo
I.V.
4 semaines
Toutes les 2 semaines
2
Une fois par semaine pendant
consécutives, toutes les 6 semaines
125 mg/m I.V.
2
5-Fluorouracile
500 mg/m I.V.
Acide folinique
20 mg/m2 I.V.
Avastin
5 mg/kg I.V.
5-Fluorouracile
Une fois par semaine pendant
consécutives, toutes les 6 semaines
125 mg/m I.V.
5-Fluorouracile
Irinotécan
Calendrier
2
Toutes les 2 semaines
2
500 mg/m I.V.
Une fois par semaine pendant
consécutives, toutes les 8 semaines
2
Acide folinique
500 mg/m I.V.
Avastin
5 mg/kg I.V.
4 semaines
Toutes les 2 semaines
11
6 semaines
5-Fluorouracile : injection I.V. en bolus immédiatement après l'acide folinique
Acide folinique : injection I.V. en bolus (en 1 à 2 minutes) immédiatement après chaque dose d’irinotécan.
Le critère principal d’efficacité de l’étude était la durée de survie. L’association Avastin + IFL a
conduit à une augmentation statistiquement significative de la survie globale (voir tableau 5). Le
bénéfice clinique, évalué par la survie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de
patients prédéfinies en fonction de l’âge, du sexe, de l’indice de performance, de la localisation de la
tumeur primitive, du nombre d’organes atteints et de la durée de la maladie métastatique.
Les résultats d’efficacité de Avastin en association à la chimiothérapie IFL sont présentés dans le
tableau 5.
Tableau 5 Etude AVF2107g : résultats d’efficacité
AVF2107g
Nombre de patients
Groupe 1
Groupe 2
IFL + placebo
IFL + Avastina
411
402
15,6
20,3
14,29 – 16,99
18,46 – 24,18
Survie globale
Temps médian (mois)
Intervalle de confiance à 95% (IC 95%)
Risque relatif
b
0,660
0,00004
p
Survie sans progression
Temps médian (mois)
6,2
Risque relatif
10,6
0,54
< 0,0001
p
Taux de réponse global
Taux (%)
IC 95%
34,8
44,8
30,2−39,6
39,9−49,8
0,0036
p
Durée de réponse
Temps médian (mois)
25e–75e percentile (mois)
a
b
7,1
10,4
4,7−11,8
6,7−15,0
5 mg/kg toutes les 2 semaines.
Par rapport au groupe témoin.
Chez les 110 patients randomisés dans le groupe 3 (5-FU/AF + Avastin), la médiane de survie globale
a été de 18,3 mois, la médiane de survie sans progression de 8,8 mois, le taux de réponse global de
39% et la durée médiane de réponse de 8,5 mois.
Avastin en association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer
colorectal métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par
irinotécan n’était pas indiqué de façon optimale (AVF2192g) : Cette étude clinique de phase II
randomisée, contrôlée et en double aveugle évaluant l’efficacité et la tolérance de Avastin en
association à la chimiothérapie 5-FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectal
métastatique chez des patients pour lesquels un traitement de première ligne par l’irinotécan n’était pas
indiqué de façon optimale. Les patients éligibles étaient soit plus sensibles à la toxicité de l’irinotécan
(âge ≥ 65 ans, antécédents de radiothérapie du bassin ou de l’abdomen) soit susceptibles de moins
bénéficier d’un traitement par l’irinotécan (PS ≥ 1, albuminémie initiale < 3,5 g/dl). Cent cinq patients
ont été randomisés dans le groupe 5-FU/AF + placebo et 104 dans le groupe 5-FU/AF + Avastin
(5 mg/kg toutes les 2 semaines). Tous les traitements ont été poursuivis jusqu’à progression de la
12
maladie. L’âge moyen des patients était de 71 ans ; l’indice de performance ECOG était de 0 chez
28,2%, de 1 chez 65,1% et de 2 chez 6,7% des patients. L’association de Avastin (5 mg/kg toutes les 2
semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF a conduit à des taux de réponse objective plus élevés, à une
prolongation significative de la survie sans progression et à une tendance à une survie plus longue
comparativement à la chimiothérapie 5-FU/AF seule (voir tableau 6). Ces données d’efficacité sont en
adéquation avec les résultats des études AVF2107g et AVF0780g.
Avastin associé à une chimiothérapie 5-FU/AF pour le traitement de première ligne du cancer
colorectal métastatique (AVF0780g) : Il s’agissait d’une étude clinique de phase II, randomisée,
contrôlée, ouverte, évaluant Avastin en association à une chimiothérapie 5-FU/AF comme traitement
de première ligne du cancer colorectal métastatique. L’âge médian était 64 ans. 19% des patients
avaient reçu précédemment une chimiothérapie et 14% une radiothérapie Soixante et onze patients ont
été randomisés pour recevoir 5-FU en bolus/AF ou 5-FU en bolus/AF + Avastin (5 mg/kg toutes les 2
semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu 5-FU en bolus/AF + Avastin (10 mg/kg toutes
les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie. Les critères principaux
de l’étude étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression de la maladie.
L’association de Avastin (5 mg/kg toutes les deux semaines) à la chimiothérapie 5-FU/AF, a conduit,
par comparaison à la chimiothérapie 5-FU/AF seule, à l’augmentation du taux de réponse objective, à
l’allongement de la survie sans progression, ainsi qu’à une tendance à la prolongation de la survie
(voir tableau 6). Ces résultats d’efficacité sont en adéquation avec ceux de l’étude AVF2107g.
Les données d’efficacité des études AVF0780g et AVF2192g évaluant Avastin en association à la
chimiothérapie 5-FU/AF sont résumées dans le tableau 6
Tableau 6:
Résultats d’efficacité des études AVF0780g et AVF2192g
AVF0780g
Nombre de patients
AVF2192g
5-FU/AF
5-FU/AF +
Avastina
5-FU/AF +
Avastinb
5-FU/AF +
placebo
5-FU/AF +
Avastin
36
35
33
105
104
13,6
17,7
15,2
12,9
16,6
10,35 - 16,95
13,63 – 19,32
-
0,52
1,01
0,79
0,073
0,978
0,16
Survie globale
Temps médian (mois)
IC 95%
Risque relatif c
p
Survie sans progression
Temps médian (mois)
5,2
Risque relatif
p
-
9,0
7,2
0,44
0,69
5,5
9,2
0,5
0,0049
0,217
0,0002
Réponse globale
Taux (%)
IC 95%
16,7
40,0
24,2
15,2
26
7,0 − 33,5
24,4 − 57,8
11,7 – 42,6
9,2 - 23,9
18,1 - 35,6
0,029
0,43
p
0,055
Durée de réponse
Temps médian (mois)
25e–75e percentile (mois)
NA
9,3
5,0
6,8
9,2
5,5 − NA
6,1 − NA
3,8 – 7,8
5,59 - 9,17
5,88 - 13,01
a
5 mg/kg toutes les 2 semaines
10 mg/kg toutes les 2 semaines
c
Par rapport au groupe témoin
NA = non atteint
b
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
13
Les données pharmacocinétiques disponibles pour le bevacizumab proviennent de huit études
cliniques réalisées chez des patients atteints de tumeurs solides. Dans toutes les études cliniques, le
bevacizumab était administré par perfusion I.V. La vitesse de perfusion était ajustée en fonction de la
tolérance, la durée de la perfusion initiale étant de 90 minutes. La pharmacocinétique du bevacizumab
était linéaire aux doses allant de 1 à 10 mg/kg.
Absorption
Sans objet.
Distribution
Lors d'une étude de pharmacocinétique de population réalisée chez 491 sujets recevant Avastin toutes
les semaines, toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg,
le volume du compartiment central (Vc) a été de 2,92 litres. Les résultats obtenus ont également
indiqué qu’après correction selon le poids corporel, le Vc était plus important (+ 22%) chez les
hommes que chez les femmes.
Métabolisme
L’évaluation du métabolisme du bevacizumab chez le lapin après administration I.V. unique de
125
I-bevacizumab indiquait que le profil métabolique était similaire à celui attendu pour une molécule
d’IgG native ne se liant pas au VEGF.
Élimination
La clairance du bevacizumab était de 0,231 l/jour. Le volume du compartiment central (Vc) et la
clairance correspondent à une demi-vie initiale de 1,4 jours et à une demi-vie terminale d’environ 20
jours. Cette demi-vie coïncide avec la demi-vie d’élimination terminale des IgG endogènes humaines,
qui est comprise entre 18 et 23 jours. Chez les patients dont l’albuminémie était basse (≤ 29 g/l) et les
phosphatases alcalines élevées (≥ 484 U/l) (deux indicateurs de sévérité de la maladie), la clairance
était environ 20% plus élevée que chez les patients ayant des valeurs biologiques médianes.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
La pharmacocinétique de population a été analysée afin d’évaluer les effets de caractéristiques
démographiques. Les résultats obtenus n’ont révélé aucune différence significative des paramètres
pharmacocinétiques du bevacizumab en fonction de l’âge.
Enfants et adolescents : La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’enfant et
l’adolescent.
Insuffisants rénaux : La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’insuffisant rénal.
Insuffisants hépatiques : La pharmacocinétique du bevacizumab n’a pas été étudiée chez l’insuffisant
hépatique.
5.3
Données de sécurité précliniques
Lors d’études d’une durée atteignant 26 semaines chez le singe cynomolgus, à des concentrations
sériques moyennes en bevacizumab inférieures aux concentrations thérapeutiques moyennes attendues
en clinique, une dysplasie physaire a été observée chez les jeunes animaux dont les cartilages de
conjugaison n’étaient pas soudés. Chez les lapins, le bevacizumab a inhibé la cicatrisation de plaies à
des doses inférieures à celles proposées en clinique. Ces effets sur la cicatrisation des plaies se sont
avérés totalement réversibles.
Aucune étude n’a été réalisée afin d'évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du bevacizumab.
Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez l’animal afin d’évaluer l’effet sur la fertilité. Un effet
indésirable sur la fécondité féminine est cependant prévisible, car des études de la toxicité par
administration réitérée chez l’animal ont révélé une inhibition de la maturation des follicules ovariens,
14
une raréfaction ou absence des corps jaunes et une diminution associée du poids des ovaires et de
l’utérus ainsi qu’une réduction du nombre de cycles menstruels.
Le bevacizumab s’est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin. Les effets
observés incluaient des diminutions du poids corporel maternel et fœtal, un nombre accru de
résorptions fœtales et une majoration de l’incidence d’altérations fœtales squelettiques et
macroscopiques spécifiques. Une issue fœtale défavorable a été observée à toutes les doses examinées,
dont la plus basse a résulté en des concentrations sériques moyennes près de 3 fois plus élevées que
chez des patients recevant 5 mg/kg toutes les 2 semaines.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Dihydrate de tréhalose
Phosphate de sodium
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Un profil de dégradation concentration dépendant a été observé pour bevacizumab après dilution dans
des solutions de glucose (5%).
6.3
Durée de conservation
2 ans.
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures entre 2°C et
30°C dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). D’un point de vue
microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée. Si le produit n’est pas utilisé
immédiatement après reconstitution, les délais et conditions de conservation relèvent de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C,
sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butylé, contenant 100 mg
de bevacizumab dans 4 ml de solution à diluer pour perfusion.
Flacon à usage unique (verre de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc butylé, contenant 400 mg
de bevacizumab dans 16 ml de solution à diluer pour perfusion.
Boîte de 1 flacon contenant 4 ml.
Boîte de 1 flacon contenant 16 ml.
6.6
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Avastin ne contient aucun conservateur antimicrobien, de ce fait il faut veiller à préserver la stérilité
de la solution préparée.
15
Avastin doit être préparé par un professionnel de santé en respectant les précautions d’asepsie.
Prélever le volume de bevacizumab nécessaire à la préparation d’une dose de 5 mg/kg de poids
corporel et le diluer avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) jusqu’à un
volume total de 100 ml. Jeter toute fraction inutilisée restant dans le flacon, car le produit ne contient
pas de conservateur. Les médicaments destinés à la voie parentérale doivent être examinés
visuellement à la recherche de particules et d’anomalies de coloration avant leur administration.
Aucune incompatibilité entre Avastin et les poches ou les dispositifs de perfusion en chlorure de
polyvinyle ou en polyoléfine n’a été observée.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY
Royaume-Uni
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
16
ANNEXE II
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE
FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
17
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA
LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Genentech, Inc.
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080-4990
Etats-Unis
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA 95688
Etats-Unis
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barrell-Str. 1,
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
B.
CONDITIONS RELATIVES A L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, 4.2).
•
AUTRES CONDITIONS
Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
18
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
19
A. ETIQUETAGE
20
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Bevacizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
100 mg
1 flacon de 4 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ce médicament ne contient aucun conservateur
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler
21
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISES SUR LE
MARCHE
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Royaume-Uni
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
22
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
Bevacizumab, 100 mg, 4 ml
23
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE
D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETUI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Bevacizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 400 mg de bevacizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
400 mg
1 flacon de 16 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ce médicament ne contient aucun conservateur
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C)
Ne pas congeler
24
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Royaume-Uni
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
25
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
Bevacizumab, 400 mg, 16 ml
26
B. NOTICE
27
NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.
Dans cette notice:
1.
Qu'est-ce que Avastin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Avastin
3.
Comment utiliser Avastin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Avastin
6.
Informations supplémentaires
Avastin 25 mg/ml solution à diluer pour perfusion
bevacizumab
-
La substance active est le bevacizumab. Chaque flacon contient 100 mg de bevacizumab dans 4
ml ou 400 mg de bevacizumab dans 16 ml.
Les autres composants sont: dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20 et eau
pour préparations injectables.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY,
Royaume Uni
Fabricant :
Hoffmann-La Roche AG, Emil-Barell-Str. 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Allemagne.
1.
QU'EST-CE QUE AVASTIN ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Avastin est utilisé pour le traitement de cancers métastatiques du gros intestin, par exemple du côlon ou
du rectum. Ce traitement sera administré avec une chimiothérapie contenant des médicaments appelés 5fluorouracile et acide folinique. Un médicament appelé irinotécan pourra également être associé à la
chimiothérapie.
La substance active de Avastin est un anticorps monoclonal humanisé, le bevacizumab. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui reconnaissent spécifiquement d’autres protéines de l’organisme et se
lient à elles. Le bevacizumab se lie sélectivement à une protéine appelée facteur de croissance endothélial
vasculaire humain (VEGF) qui est présente dans le revêtement intérieur des vaisseaux sanguins et
lymphatiques. Le VEGF induit la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs. Ces vaisseaux
apportent l’oxygène et les nutriments nécessaires aux tumeurs. La liaison du bevacizumab au VEGF
bloque l’action de ce dernier, ce qui inhibe la croissance des tumeurs en empêchant la formation de néovaisseaux qui alimentent la tumeur en nutriments et en oxygène.
Chaque boîte de Avastin solution à diluer pour perfusion contient un flacon. Ce flacon contient soit
4 ml soit 16 ml d’une solution à diluer, légèrement opaque incolore à brun pâle. Cette solution doit
être diluée avant utilisation afin d’obtenir une solution pour perfusion intraveineuse.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS À CONNAITRE AVANT D’UTILISER
28
AVASTIN
Ne prenez jamais Avastin :
si vous êtes hypersensible (allergique) au bevacizumab ou à l’un des autres composants
contenus dans Avastin.
si vous êtes hypersensible (allergique) à un produit obtenu à partir de cellules ovariennes de
hamster chinois (CHO) ou à un autre anticorps recombinant humain ou humanisé.
Si vous souffrez d’un cancer du cerveau non traité.
Si vous êtes enceinte.
Faites attention:
-
Si vous avez une inflammation abdominale (par exemple diverticulite, ulcère de l’estomac,
colite associée à une chimiothérapie), car l’association de Avastin à la chimiothérapie peut
accroître le risque de perforation de l’intestin.
-
Si une opération est planifiée, si vous avez eu une intervention chirurgicale majeure au cours
des derniers 28 jours ou si vous avez encore une plaie chirurgicale non cicatrisée, vous ne devez
pas recevoir ce médicament car Avastin peut augmenter le risque de saignement ou perturber la
cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale.
-
Si vous avez une hypertension artérielle mal contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs,
car Avastin peut accroître l’incidence de l’hypertension artérielle.
-
Si vous avez une hypertension artérielle car cela augmente le risque de présence de protéines
dans vos urines.
-
Si vous avez plus de 65 ans et que vous avez des antécédents de caillot sanguin dans vos
artères (un type de vaisseaux sanguin), car ces facteurs peuvent augmenter le risque de
nouveaux caillots sanguins dans les artères.
-
Si vous ou votre famille avez tendance à souffrir de problème hémorragique ou si vous prenez
des médicaments fluidifiant le sang pour traiter des caillots sanguins.
-
Si vous avez récemment reçu des anthracyclines (un type d’antibiotique spécifique utilisé en
chimiothérapie) ou une radiothérapie du thorax, car Avastin peut augmenter le risque de
développer une insuffisance cardiaque.
Veuillez consulter votre médecin si l’un des cas ci-dessus vous concerne, ou vous a concerné dans le
passé.
Grossesse
N’utilisez jamais Avastin si vous êtes enceinte. Avastin peut être nocif pour l’enfant à naître parce
qu’il arrête la formation des nouveaux vaisseaux sanguins. Votre médecin doit vous conseiller une
méthode de contraception à suivre au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois
après l’administration de la dernière dose de celui-ci.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte, devenez enceinte pendant le traitement
ou si vous prévoyez une grossesse dans un futur proche.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter votre enfant au cours du traitement par Avastin et pendant au moins 6 mois
après l’administration de la dernière dose de celui-ci en raison de risques d’effets nocifs sur la
croissance et le développement de votre nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines :
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Il n’a pas été montré qu’Avastin puisse diminuer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser
des machines.
Prise d’autres médicaments :
Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un
autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.
Si vous avez un traitement simultané par l’irinotécan qui est une chimiothérapie qui peut être
administrée pour le traitement des cancers métastatiques du gros intestin; si vous souffrez de diarrhées
sévères ou en cas de diminution importante du nombre de globules blancs dans votre sang, votre
médecin peut modifier la dose d’irinotécan que vous recevez.
3.
COMMENT UTILISER AVASTIN
Dose et fréquence d’administration
La dose de Avastin dépend de votre poids. La dose recommandée de Avastin est de 5 mg par kg de
poids corporel. Votre médecin vous prescrira la dose de Avastin adaptée à votre cas. Vous recevrez
une perfusion de Avastin toutes les 2 semaines. Le nombre total des perfusions que vous recevrez
dépendra de votre réponse au traitement, vous devez continuer à recevoir Avastin jusqu’à ce qu’il ne
puisse plus stopper la croissance de votre tumeur. Votre médecin s’entretiendra de ces points avec
vous.
Méthode et voie d’administration
Avastin est une solution à diluer pour perfusion. En fonction de la dose qui vous est prescrite, la
totalité ou une partie du contenu d’un flacon de Avastin sera diluée dans une solution saline avant
utilisation. Un médecin ou une infirmière vous administrera cette solution diluée de Avastin par
perfusion intraveineuse. La durée de la première perfusion sera de 90 minutes. Si la tolérance est
bonne, celle de la seconde perfusion pourra être de 60 minutes. Les perfusions suivantes seront
administrées en 30 minutes. Après la première perfusion, Avastin peut être administré avant ou après
votre chimiothérapie
Pendant la durée du traitement
L’administration de Avastin doit être temporairement suspendu :
si vous développez une hypertension artérielle sévère, nécessitant un traitement par des
médicaments anti-hypertenseurs,
si vous avez des problèmes de cicatrisation post-opératoire,
si vous subissez une opération chirurgicale.
L’administration de Avastin doit être définitivement arrêtée si vous développez :
une hypertension artérielle sévère non contrôlée par les médicaments anti-hypertenseurs ; ou
une augmentation sévère et soudaine de la pression artérielle,
la présence de protéines dans votre urine accompagnée de d’œdème corporel,
une perforation dans la paroi de votre intestin,
un caillot sanguin dans vos artères,
toute hémorragie sévère.
Si vous avez utilisé plus de Avastin que vous n’auriez dû :
Vous pouvez développer une migraine sévère. Dans ce cas, prévenez immédiatement votre
médecin ou votre pharmacien
Si une perfusion de Avastin n’a pas pu être réalisée :
Votre médecin décidera de la date de la prochaine perfusion et s’en entretiendra avec vous.
Effets pouvant apparaître lorsque le traitement par Avastin est arrêté:
L’arrêt du traitement par Avastin peut interrompre l’effet sur la croissance de la tumeur. N’arrêtez pas
le traitement par Avastin sans vous en entretenir auparavant avec votre médecin.
30
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Avastin est susceptible d’avoir des effets indésirables. Les effets
indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés lors de traitements par Avastin en association à
une chimiothérapie. Ces effets n’ont donc pas été nécessairement causés uniquement par Avastin.
Les évènements indésirables décrits comme très fréquents ont été observés chez plus de 1 patient
sur 10.
Les évènements indésirables décrits comme fréquents ont été observés jusqu’à 1 patient sur 10
Les évènements indésirables fréquents les plus graves (jusqu’à 1 patient sur 10) sont:
perforation intestinale,
saignements,
obstruction d’une artère par un caillot sanguin.
Les évènements indésirables d’intensité sévère pouvant être très fréquents (plus de 1 patient sur 10)
comprennent :
hypertension artérielle,
troubles de la cicatrisation des plaies après une intervention chirurgicale.
Les évènements indésirables d’intensité sévère pouvant être fréquents (jusqu’à 1 patient sur 10)
comprennent :
diminution de nombre de globules blancs dans le sang,
hémorragies en rapport avec la tumeur,
manque d’énergie,
douleur abdominale,
diarrhée,
douleurs,
présence de caillots sanguins dans les veines des jambes,
collection de pus localisé,
infection sanguine,
diminution de l’afflux de sang dans le cerveau,
présence de caillots sanguins dans les artères pouvant conduire à une attaque cérébrale ou à une
attaque cardiaque,
évanouissement.
Demandez immédiatement de l’aide si vous souffrez de l’un quelconque des effets indésirables
mentionnés ci-dessus.
Les évènements indésirables très fréquents (plus de 1 patient sur 10) non sévères comprennent :
hypertension artérielle,
douleurs,
manque d’énergie,
constipation, saignement de la partie basse du gros intestin, inflammation de la bouche,
manque d’appétit,
protéines dans l’urine,
saignement de nez,
fièvre.
Les évènements indésirables fréquents (jusqu’à 1 patient sur 10) non sévères comprennent :
- essoufflement,
- saignement du nez,
- écoulement nasal,
- sécheresse cutanée et inflammation de la peau, modification de la couleur de peau,
- modification du goût,
- problème oculaire (larmoiement).
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Les autres évènements indésirables moins commun, de toute sévérité, qui ont été rapportés sont
l’insuffisance cardiaque et les saignements de la gencive ou du vagin.
Certains évènements indésirables sont plus fréquents chez les personnes âgées. Ces évènements
indésirables incluent les caillots sanguins dans les artères, pouvant conduire à une attaque cérébrale ou
à une attaque cardiaque. De plus, le risque d’avoir une diminution du nombre de globules blancs dans
le sang est plus élevé chez les patients âgés.
Demandez de l’aide dès que possible si vous souffrez de l’un quelconque des effets indésirables ci-dessus
Avastin peut également modifier les résultats d’analyses demandées par votre médecin, dont une
diminution du nombre de globule blanc dans le sang, en particulier des neutrophiles (un type de
cellules blanches), la présence de protéines dans l’urine, une diminution du taux du potassium
(métal) dans le sang, une diminution du taux de phosphore (minéral) dans le sang, une augmentation
du taux du sucre dans le sang ou des phosphatases alcalines (enzymes) dans le sang, une diminution
du taux d’hémoglobine et une diminution du sodium (métal).
Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre
médecin ou votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER AVASTIN
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Conservez le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de lumière.
Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte et l’étiquette du flacon.
La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Tous produit non utilisé
doit être éliminé.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
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Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: + 372 - 6 112 401
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 608 18 88
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Tel: +354 530 7100
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +370 5 2362718
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}
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