1 an - Tutorat Associatif Marseillais
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NIGHT TUTORAT UE 6 ÉTUDES PRÉ-CLINIQUES / ESSAIS CLINIQUES / PHARMACOCINÉTIQUE ET PHARMACODYNAMIE ÉTUDES PRÉ-CLINIQUES INTERET DES ÉTUDES NON-CLINIQUES TESTER MES PLUS BELLES MOLÉCULES! INTERET DES ÉTUDES NON-CLINIQUES Évaluer la SÉCURITÉ d’une molécule ◦ AVANT leur première administration à l’Homme ◦ PENDANT toute la durée des essais cliniques Donner des renseignements sur : ◦ Les propriétés pharmacologiques « pharmacodynamie » ◦ Les propriétés pharmacocinétiques ◦ La toxicologie TOXICOLOGIE – ESPÈCES ANIMALES 2 espèces minimum ◦ 1 rongeur ◦ Rat ◦ Souris ◦ 1 non-rongeur ◦ Chien ◦ Singe ◦ Lapin + modèles in vitro en complément… TOXICOLOGIE – ESPÈCES ANIMALES TOCICITÉ AIGUE +++ TOXICITÉ CHRONIQUE +++ Administration unique, dose élevée Administration répétée, dose plus faible 14 jours 14 jours – 52 semaines (1 an) Mortalité, évolution pondérale, SNC, SNV, fonctions respiratoires et cardiaques Altérations fonctionnelles, anatomopathologiques Examen régulier, dosages biochimiques et hématologiques Échelle des toxicités › choix des doses PAS de recherche obligatoire de la dose létale Dose maximale non toxique › coefficient de sécurité 1er organe lésé ? Après combien de temps ? Fin de l’étude : euthanasie et étude histologique de 31 tissus et organes (+ pesée) 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑎𝑙𝑒 𝑛𝑜𝑛 𝑡𝑜𝑥𝑖𝑞𝑢𝑒 𝑐ℎ𝑒𝑧 𝑙′𝑨𝑵𝑰𝑴𝑨𝑳 𝐶𝑜𝑒𝑓𝑓𝑖𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡 𝑑𝑒 𝑠é𝑐𝑢𝑟𝑖𝑡é = 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑡ℎé𝑟𝑎𝑝𝑒𝑢𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒 𝑝𝑟é𝑣𝑢𝑒 𝑐ℎ𝑒𝑧 𝑙′𝑯𝑶𝑴𝑴𝑬 TOXICOLOGIE – GÉNOTOXICITÉ Les médicaments cancérogènes sont souvent génotoxiques, et vice-versa 3 tests différents sont OBLIGATOIRES avant la première administration à l’Homme TEST D’AMES In vitro sur des bactéries Salmonella mutées : rendues Histidine-dépendantes. Une molécule mutagène, va induire une mutation vers le type His-indépendant Si les bactéries prolifèrent en l’absence d’His, la molécule est génotoxique TEST DU MICRONUCLÉUS In vivo sur l’animal entier (souris). Un composé génotoxique inuit une fragmentation la chromatine › granules « micronucléus » dans les érythrocytes de la MO La détection de plus de micronucléus que le témoin montre que la molécule est génotoxique M 💡 ✅ ⚠️ • • •• • 💡 • • •• • M TOXICOLOGIE – REPROTOXICITÉ FERTILITÉ Traitement plusieurs semaines avant l’accouplement › défaut d’accouplement, défaut de fécondation, euthanasie et examen des organes du système reproducteur UNE SEULE ESPÈCE DÉVELOPPEMENT EMBRYO-FŒTAL Traitement des femelles pendant la gestation › signes d’avortement, examen des fœtus prélevés par voie chirurgicale (nombre, mortalité, sexe, taille, poids, anomalies du squelette et des organes) DEUX ESPÈCES dont une non-rongeur DÉVELOPPEMENT PRÉ ET POST-NATAL Traitement de la mère (fin de l’organogenèse) et de l’enfant (fin lactation) › anomalies du développement et du comportement UNE SEULE ESPÈCE TOXICOLOGIE – CANCÉROGENÈSE Ne pas confondre avec les études de génotoxicité OBLIGATOIRES si : ◦ Traitement longue durée (hypertension, diabète…) ◦ Traitement fréquent de manière intermittente (allergies) ◦ Potentiel cancérogène suspecté NON OBLIGATOIRES si durée de vie patient < dvt cancer Traitement longue durée de 2 espèces (rat et souris) : augmentation nombre de tumeurs spontanées ? NON CLINIQUE – QCM 1 A – Le niveau de sécurité à atteindre varie selon la population visée par le médicament B – Les études de toxicité chronique permettent de calculer le coefficient de sécurité C – 3 tests in vivo sont obligatoires pour les études de génotoxicité D – Pour les études du développement embryo-fœtal, on traite les femelles gestantes plusieurs semaines avant l’accouplement E – Les études de cancérogenèse sont obligatoires avant la première administration à l’Homme NON CLINIQUE – QCM 1 A – Le niveau de sécurité à atteindre varie selon la population visée par le médicament B – Les études de toxicité chronique permettent de calculer le coefficient de sécurité C – 3 tests in vivo sont obligatoires pour les études de génotoxicité D – Pour les études du développement embryo-fœtal, on traite les femelles gestantes durant la gestation E – Les études de génotoxicité sont obligatoires avant la première administration à l’Homme (cancéro si longue durée, intermittent, suspect) NON CLINIQUE – QCM 2 A – Des bactéries Salmonella qui peuvent croitre en l’absence d’histidine sont un marqueur de génotoxicité (test d’Ames) B – Lors des études de toxicité aigue, on recherche la dose maximale non toxique chez l’animal C – La recherche de la dose létale n’est pas obligatoire D – Les études du développement pré et post-natal s’effectuent sur deux espèces animales au minimum E – Les études non-cliniques permettent d’apprécier le rapport bénéfice-risque d’une molécule NON CLINIQUE – QCM 2 A – Des bactéries Salmonella qui peuvent croitre en l’absence d’histidine sont un marqueur de génotoxicité (test d’Ames) B – Lors des études de toxicité chronique, on recherche la dose maximale non toxiquechez l’animal C – La recherche de la dose létale n’est pas obligatoire D – Les études du développement pré et post-natal s’effectuent sur une espèce animale au minimum (1 – 2 – 1) E – Les études non-cliniques permettent d’apprécier le rapport bénéfice-risque d’une molécule ESSAIS CLINIQUES 2 PRINCIPES DES ESSAIS CLINIQUES Identifier la bonne maladie, les bons patients : recherche translationnelle (animal ‹› Homme) Construire de meilleurs EC ◦ Cible : exposition, engagement, mécanisme d’action, cascade biologique et bénéfice clinique ◦ Méthodologie ◦ Règlementation : qualité, efficacité, sécurité Rapport bénéfice/risque LÉGISLATION 1947 – Code Nuremberg : 1ère réglementation sur les expérimentations admissibles chez l’Homme 1964 – Déclaration Helsinki : « les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet » ◦ Consentement écrit ◦ Pas de dépendance sujet / chercheur ◦ Placebo avec parcimonie ◦ Bénéfice de la recherche pour les participants LÉGISLATION 1983 – CCNE : devoir d’essai (l ’absence d’essai thérapeutique est non-éthique) 1988 – loi Huriet-Sérusclat : 1ère loi française 2001 – directive européenne : harmonisation UE Transposée en 2004 dans la loi française, appliquée en 2006 2012 – loi Jardé : jamais appliquée… (AFSSAPS › ANSM) Aujourd’hui : toujours loi 2006 PARTICIPANTS Consentement écrit Examen médical préalable Affiliés à un régime de Sécurité Sociale Période d’exclusion entre deux EC INDEMNISATION (≠ rémunération) ◦ En fonction de la CONTRAINTE (≠ risque) ◦ Plafond de 4500 €/an ACTEURS DES EC PROMOTEUR : personne physique ou morale qui prend l’initiative de la recherche (financement, assurance) Constitution du dossier › n° européen pour l’EC INVESTIGATEUR : médecin responsable de l’EC 40 CPP (avis favorable) et ANSM (autorisation) AUTRES : associations de patients, pharmaciens, directeur de l’hôpital, CNIL [Commission Nationale Informatique et Libertés], CNOM [Conseil National de l’Ordre des Médecins] INVESTIGATEUR Étude multicentrique : investigateur principal + 1 par site Médecin responsable du recrutement des participants, délivre l’information et fait signer le consentement Notifie les évènements indésirables au promoteur, qui doit les transmettre à l’ANSM (peut décider de l’arrêt / la modification de l’EC) Archivage des documents pendant 15 ans CONSENTEMENT Libre et éclairé (après information compréhensible mais exhaustive), donné avant le début de l’EC par ÉCRIT Possibilité de refuser de participer à l’EC, tout en garantissant l’accès du patient au meilleur traitement accessible Possibilité de retirer son consentement à tout moment, même au cours de l’EC BONNES PRATIQUES CLINIQUES Document de référence : comment les acteurs doivent travailler AVANT, PENDANT et APRÈS l’EC 3 principes ◦ Vérification : pendant l’EC, et vérifiables a posteriori ◦ Procédures opératoires standard : rôle et obligations des acteurs ◦ Traçabilité : notes écrites, datées et signées « Tout ce qui n’est pas écrit n’existe pas » MÉTHODOLOGIE Étude basée sur des FAITS, pas des impressions PRINCIPE DE COMPARAISON Le nouveau médicament est-il meilleur que le placebo/la référence ? 2 groupes de patients ◦ Traitement 1 : ∆1 (TA réduite de 3mmHg) ◦ Traitement 2 : ∆2 (Ta réduite de 6mmHg) ◦ Comparaison de ∆1 et ∆2 EFFET PLACEBO MÉTHODOLOGIE PRINCIPE DE CAUSALITÉ Comparabilité (≠ comparaison) ◦ Initiale : randomisation ◦ Au cours de l’essai ◦ Simple aveugle ◦ Double-aveugle +++ PRINCIPE DE SIGNIFICATION Test statistique : seuil 5% pour éviter de conclure sur une différence due au hasard Signification clinique « intérêt réel pour le patient » OBJECTIFS & CRITÈRES DE JUGEMENT UN objectif principal + plusieurs objectifs secondaires Précis (chiffré si possible), utiles, réalistes… UN critère de jugement par objectif Valide (reproductible, précis, sensible et spécifique), disponible chez tous les sujets, facile à recueillir et acceptable SUJETS À INCLURE Risque α : risque de détecter une différence qui n’existe pas (dur au hasard) Puissance de l’essai : capacité de détecter une différence quand elle existe Variabilité du critère de jugement principal : le nombre de sujets à inclure augmente si le CJP varie beaucoup dans la population « normale » Taille de la différence à mettre en évidence : le nombre de sujets à inclure augmente s’il faut mettre en évidence une petite différence PLANS EXPÉRIMENTAUX Groupes parallèles PLANS EXPÉRIMENTAUX Cross-over ANALYSE DES RÉSULTATS Protocole choisi A PRIORI ITT « en intention de traiter » +++ TOUS les patients qui sont entrés dans l’étude PP « per protocole » Seulement les patients qui ont FINI l’étude PHASE I « FIRST IN MAN » SUJETS Volontaires sains Sauf cancéro et VIH Petits groupes (10) DOSE FiM : une dose Puis escalade de doses OBJECTIF PAS DE COMPARAISON Tolérance, sécurité, pharmacocinétique et pharmacodynamie Autres : nourriture, âge, sexe, génétique ; métabolites, interactions, intervalle QT, bioéquivalence PHASE II « PILOTE » SUJETS DOSE Malades Groupes homogènes (limiter la variabilité) Plusieurs doses testées (3) Petits groupes (10-200) OBJECTIF Tolérance court terme Dose minimale efficace (DME) Relations dose-effet et concentration-effet Effet de la maladie sur le médicament Pharmacocinétique PHASE III « PIVOT » SUJETS DOSE Malades Plusieurs doses Groupes testées (3) peu homogènes Forme galénique définitive, Population posologie de l’AMM et envisagée pour la patients à commercialisat° risque OBJECTIF COMPARAISON › OBTENIR l’AMM Efficacité / tolérance long terme [RBR] Interactions et relations dose-effet et concentration-effet Indication du médicament, ou extension d’indication Dose effet maximal, dose tolérance optimale LIMITES Populations étudiées ≠ populations réellement traitées Contexte EC ≠ contexte soins : plus d’encadrement, de suivi… Durée EC < durée soins Nombre de sujets faible EXCEPTIONS Médicaments génériques : BIOÉQUIVALENCE seulement Repositioning : nouvelle indication pour l’AMM ◦ Pharmaco et toxico (si différentes de la 1ère pathologie) ◦ Études cliniques phase III (avec la population de la nouvelle AMM) CLINIQUE – QCM 1 A – La rémunération des sujets des EC est plafonnée à 4500€/an B – Avant de débuter un essai clinique, le promoteur doit avoir souscrit à une assurance, et obtenu un avis favorable d’un CPP, ainsi que l’autorisation de l’ANSM C – Le principe de causalité repose sur la comparabilité initiale (randomisation) et au cours de l’essai (double aveugle) D – L’effet placebo est l’effet commun à tous les médicaments E – Les études de phase I permettent de comparer le candidat-médicament à un placebo ou au traitement de référence CLINIQUE – QCM 1 A – L’indemnisation des sujets des EC est plafonnée à 4500€/an B – Avant de débuter un essai clinique, le promoteur doit avoir souscrit à une assurance, et obtenu un avis favorable d’un CPP, ainsi que l’autorisation de l’ANSM C – Le principe de causalité repose sur la comparabilité initiale (randomisation) et au cours de l’essai (double aveugle) D – L’effet placebo est l’effet commun à tous les médicaments E – Les études de phase I ne sont pas des études comparatives CLINIQUE – QCM 2 A – Le code de Nuremberg est le premier texte traitant des essais en recherche biomédicale sur les Hommes B – L’investigateur d’une recherche clinique doit obligatoirement avoir souscrit une assurance C – Les objectifs principaux doivent être associés à des critères de jugement précis, faciles à recueillir et acceptables par le sujet D – Les sujets de la phase I (First in Man) n’incluent que des volontaires sains E – Une des limites des essais cliniques est leur nombre trop faible de sujets inclus par rapport à la population traitée CLINIQUE – QCM 2 A – Le code de Nuremberg est le premier texte traitant des essais en recherche biomédicale sur les Hommes B – Le promoteur d’une recherche clinique doit obligatoirement avoir souscrit une assurance C – Un seul objectif principal par essai clinique D – Les sujets de la phase I (First in Man) incluent des volontaires sains sauf dans le cas des études VIH et cancéro E – Une des limites des essais cliniques est leur nombre trop faible de sujets inclus par rapport à la population traitée Histoire du médicament Les différentes périodes Empirique ◦ Observation de la nature ◦ Religion +++ Scientifique ◦ 1ers philosophes grecs ◦ Moyen âge Industrielle ◦ De nos jours, biotechnologies Les philosophes grecs (parfois un peu romains aussi, voire encore après…) Aristote Hippocrate Galien Dioscoride Mithridate Ibn-Al-Baytar Avicenne Les dates à apprendre !!! 1258 : Louis IX : statut officiel des apothicaires 1484 : Charles VIII poids et mesures 1640 : Henri III codex royal 1682 : Louis XIV affaire des poisons 1777 : Louis XVI Collège de pharmacie ! Inspection ! 1805 : Extraction de la morphine (pavot à opium) 1820 : Pelletier et Caventou : quinine (quinquinas) 1820 : Nativelle : Digitaline (digitale) paludisme affections cardiaques 1897 : Hoffman : aspirine 1928 : Fleming : 1er antibiotique (pénicilline) La Pharmacopée Ne pas confondre avec CODEX !! Difficilement retranscrites d’une population à l’autre 1ère : PENN TSRAO (Chine) Ensuite : Papyrus d’Eber (Egypte) En France, 1ère codification par Henri III qui crée le codex royal. 1ère pharmacopée française en 1818 1ère pharmacopée européenne : 1968 Statut des médicaments et structures de régulation (Oui les deux ensemble parce que les profs disent pareil) Qu’est-ce qu’un médicament? On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales… Ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’Homme ou chez l’animal, ou pouvant lui être administrée en vue d’établir un diagnostic médical, ou de restaurer, corriger, ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Constitué d’un (ou plusieurs) PA et d’excipient(s), nommé par sa DCI Différent des dispositifs médicaux (action mécanique, avec un marquage CE) À priori interdit à la vente, doit posséder une AMM pour être vendu. Circuit de régulation du médicament AMM : dossier auprès de l’EMA, de l’ANSM… (selon sécurité, efficacité, qualité, avec rapport B/R favorable) SMR : par CT de HAS : 4 niveaux, tous les 5 ans ◦ Permet la détermination du remboursement : UNCAM + ministère ASMR : par CT de HAS : 5 niveaux (avec 5 = génériques) : comparaison aux autres médicaments ◦ Permet la négociation du prix : CEPS Les autres structures DGOS : ministère de la santé : mise en œuvre des politiques publiques de santé DGS : ministère de la santé : contribue à la politique de santé publique ARS : 13 (1 par région), projet régional de santé Ordre National des Pharmaciens : représente la profession, a des pouvoirs disciplinaires, chargé de la déontologie, 7 sections Sécurité sociale : notion de Tiers payant Circuit de distribution Etablissements pharmaceutiques (fabricants) Mondialisation Dépositaires : non propriétaire du stock, mandats des laboratoires Grossistes répartiteurs : propriétaires du stock, maximum 24h pour livrer dans les pharmacies, doit avoir tout l’arsenal thérapeutique en stock Officines PUI Pro-pharmacies
