Le traitement médical actuel des fibromes utérins

Revue
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2009 ; 11 (2) : 140-57
Le traitement médical actuel
des fibromes utérins
Present medical treatment for uterine leiomyomatas
Résumé. Tumeur génitale bénigne, la plus fréquente chez la femme en préménopause, le
fibrome utérin a longtemps imposé la chirurgie pour son traitement. Chaque nouvel agent
hormonal disponible a généré l’espoir de disposer enfin un traitement médical. Les traitements médicaux actuels sont surtout symptomatiques, avec des effets secondaires et un
coût, mais aussi des effets temporaires. Les progestatifs oraux ou parentéraux, les pilules
contraceptives, le danazol et le dispositif intra-utérin libérant du lévonorgestrel peuvent être
utilisés pour améliorer les saignements anormaux, en l’absence de myomes sous-muqueux.
Ils n’ont pas d’effets démontrés sur le volume des myomes. Les agonistes de la Gn-RH ont
représenté une grande avancée en étant capables non seulement d’améliorer de manière
marquée les symptômes associés aux myomes utérins, mais aussi de réduire le volume non
seulement de l’utérus, mais aussi des myomes eux-mêmes. À l’arrêt du traitement, on assiste
à une croissance des myomes qui retrouvent leur volume initial en quelques mois. Des modalités de prescriptions différentes comme l’add-back therapy, la draw-back therapy ou la prise
d’un progestatif de manière séquentielle permettent des traitements de plus longue durée, car
les effets secondaires sont diminués. Mais les recommandations limitent essentiellement
l’usage des agonistes de la Gn-RH à de courtes périodes de deux à trois mois avant un acte
chirurgical, quand le volume des myomes est important ou en cas d’anémie.
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Alain Audebert
IGF1, 35, rue Turenne,
33000 Bordeaux, France
<[email protected]>
Mots clés : fibrome utérin, traitement médical, angoniste Gn-RH
Abstract. Benign genital tumor, the most frequently found in premenopausal women, uterine
leiomyomas required surgery for many years. Each new hormonal drug available has provided some hope to represent a medical treatment. Present médical treatments are mainly
symptomatic, with side effects, a cost, but also with a temporary efficiency. Oral or parenteral
gestagens, OC, danazol, levonorgestrel intrauterine system can be used to improve abnormal
uterine bleeding, except when the myomata are submucosal. They have no demonstrated
effect on the leiomyoma volume. Gn-RH agonists do figure as a major advance because
they have shown to be able to greatly improve leiomyomata associated symptoms, but also
to decrease uterine and leiomyomata sizes. After cessation of treatment, there is a regrowth
of both uterus and leiomyomatas, the initial volume is attained within few months. New
modalities, such as add-back therapy, draw-back therapy or sequential therapy with a potent
gestagen have allowed to increase the duration of the treatment and to reduce side effects.
However, present recommandations limit the use of Gn-RH agonists as preoperative treatment for enlarged myomas and patients with anemia, for a short period from two to three
months only.
Key words: uterine leiomyoma, medical treatment, Gn-RH agonist
médecine thérapeutique
Tirés à part : A. Audebert
140
rovenant du développement d’une
cellule musculaire lisse, selon la
théorie monoclonale de Towsend et
al., proposée dès 1970 [1], le fibrome
utérin est la tumeur bénigne la plus
fréquente chez la femme. En effet, sa
prévalence estimée varie de 25 à
30 % au cours de la période dite
d’activité reproductrice, si l’on retient
comme critère diagnostique les formes cliniquement apparentes [2].
Heureusement, 25 à 50 % des fibromes sont asymptomatiques, ils ne justifient alors aucun traitement, imposant néanmoins une surveillance
clinique et radiologique. Bien que la
relation causale ne soit pas établie, les
fibromes utérins sont principalement
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 11, n° 2, mars-avril 2009
doi: 10.1684/mte.2009.0230
Médecine
de la Reproduction
Gynécologie
Endocrinologie
P
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associés aux ménorragies, aux douleurs pelviennes, aux
symptômes de compression pelvienne et urinaire, à l’infertilité et à diverses complications obstétricales [3].
Longtemps, le traitement unique des fibromes a été chirurgical, qu’il soit conservateur ou non, avec son lot de
complications, parfois sévères. Au cours de ces dernières
années, les fibromes utérins ont été responsables de plus de
200 000 hystérectomies chaque année aux États-Unis [4].
Dans certaines ethnies prédisposées, le taux de récidive
après chirurgie conservatrice peut atteindre 50 % [4].
Il a fallu attendre ces 25 dernières années, pour qu’enfin la recherche fondamentale s’intéresse à cette pathologie, mettant en application divers outils innovants,
comme ceux de la biologie moléculaire. Si l’on comprend
mieux la croissance de cette tumeur et ses principaux
déterminants, l’initiation reste toujours aussi mystérieuse,
mais des perspectives apparaissent pour la mise au point
de nouvelles thérapeutiques médicales. Durant cette
même période, diverses alternatives thérapeutiques, soit
pharmacologiques, endoscopiques ou radiologiques,
potentiellement plus acceptables, ont aussi été proposées.
Le traitement idéal des fibromes devrait répondre aux
contraintes suivantes : peu invasif, efficace et sûr à long
terme, réduire les récidives, facile à réaliser, préservant la
fertilité et avec un bon rapport coût/efficacité, etc. [5].
Le traitement médical actuel, comme la plupart des
alternatives disponibles aujourd’hui, est loin de répondre
à ce cahier des charges ! Néanmoins, il nous paraît utile
de faire le point sur la place du traitement médical, en
2009, en se limitant aux stéroïdes sexuels, quelle que
soit leur voie d’administration, et surtout aux agonistes
de la Gn-RH.
Saignements associés
et rôle des stéroïdes
La chirurgie a longtemps représenté la seule solution
efficace pour lutter contre les saignements associés aux
léiomyomes utérins.
La découverte et la synthèse des divers stéroïdes, disponibles aujourd’hui, ont soulevé, pour chaque nouvelle
molécule, de grands espoirs pour le traitement des hémorragies utérines fonctionnelles, puis celui des saignements
associés aux fibromes utérins. Avant d’aborder les résultats de divers agents, il est bon de rappeler quelques
notions générales sur les saignements utérins associés
aux fibromes utérins.
Rappel sur les saignements associés
aux fibromes
Types de saignements
Les saignements associés aux fibromes utérins se
présentent sous différentes formes : ménorragies, hyper-
ménorrhées, métrorragies, spottings, etc. Mais la plus fréquente et la plus typique semble être la ménorragie [6].
Leur fréquence augmente avec l’âge, en particulier lors de
la préménopause, période où les hémorragies utérines
fonctionnelles sont, elles aussi, fréquentes [7]. Cela
explique pourquoi il n’est pas toujours certain que les
fibromes soient réellement la cause des saignements.
Relations causales
D’ailleurs, il y a peu d’études non subjectives évaluant
la responsabilité des fibromes dans les saignements.
Dans une série historique de 1 699 myomectomies,
des ménorragies préopératoires sont retrouvées chez
30 % des patientes [2].
Les études ayant mesuré objectivement l’importance
des menstruations démontrent que les femmes ayant des
saignements importants sont plus à même d’être porteuses
de fibromes, en particulier sous-muqueux. Paradoxalement, les études épidémiologiques, en raison de la grande
fréquence des fibromes asymptomatiques, n’ont pas pu
clairement démontrer une association entre l’importance
des menstruations et la présence d’un myome utérin [8].
Néanmoins, une étude récente sur les causes des ménorragies attribue une responsabilité aux fibromes utérins
dans 11 % des cas [9].
Mécanismes proposés
Concernant les mécanismes des saignements, il est
bien admis que les fibromes sous-muqueux et intracavitaires sont ceux pour lesquels les saignements anormaux
sont les plus facilement explicables. Pour les autres localisations, les mécanismes sont plus confus. Parmi les propositions énoncées (tableau 1) figurent l’augmentation de
la surface de l’endomètre, l’hyperplasie endométriale
associée aux fibromes [10], la compression des plexus
veineux myométriaux [11], et plus récemment des anomalies de la contractilité utérine [12] et d’ordre vasculaire
[13]. Cependant, certains mécanismes rapportés n’ont
jamais été confirmés (ulcération) ou restent toujours
controversés (hyperplasie).
Progestatifs par voie orale ou parentérale
L’utilisation d’une progestérone naturelle pour le traitement des fibromes remonte à plus de 60 années [14].
Depuis, des essais cliniques ont été rapportés, le plus souTableau 1. Mécanismes proposés
pour expliquer les saignements liés aux fibromes utérins
Augmentation de la surface endométriale
Hyperplasie rerouvée dans le voisinage des fibromes
Ulcérations endométriales en regard des myomes sous-muqueux
Compression des plexus veineux myométriaux
Anomalies de la contractilité utérine
Anomalies d’ordre vasculaire
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 11, n° 2, mars-avril 2009
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Revue
vent, sous forme d’études observationnelles prospectives,
utilisant divers progestatifs de synthèse, avec des résultats
très variés et controversés. Avant d’aborder les résultats de
ces études et les indications thérapeutiques éventuelles
des progestatifs, il est nécessaire de rappeler brièvement
le rôle, aujourd’hui mieux connu, de la progestérone dans
la croissance des fibromes, ainsi que les mécanismes
acceptés des saignements excessifs associés aux fibromes
utérins.
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Effets ambigus de la progestérone dans la croissance
des myomes
Au cours de la phase lutéale, l’activité mitotique des
myomes est accrue (15 = 7 : Kawagushi et al.) [15]. Expérimentalement, en culture cellulaire, la progestérone a un
effet stimulateur sur le léiomyome [16].
Au niveau des myomes, on constate une concentration plus élevée en RcP et une expression plus forte de
l’ARN messager (ARNm) de la progestérone, en comparaison avec le myomètre sain [17, 18]. C’est surtout le
RcP A qui est plus élevé, alors que les concentrations
d’ARNm codant pour les deux types de récepteurs (A et
B) ne sont pas différentes, suggérant une mise en jeu
d’événements au niveau post-traductionnel [19].
La progestérone augmente significativement la production de Bcl-2 (anti-apoptotique) par la cellule musculaire lisse [20].
En résumé, la progestérone a des effets opposés sur la
croissance des léiomyomes utérins, à la fois stimulants
(augmentation de d’EGF et de la protéine de Bcl2) et inhibiteurs (inhibition d’IGF1 et du TNF-alpha) [21].
Études cliniques rapportées
Si des premiers essais thérapeutiques ont été rapportés, en 1946, avec l’utilisation de la progestérone ou, plus
tard, du noréthynodrel, les véritables évaluations ont été
effectuées à partir de 1966 [22]. Les études rapportées
sont surtout observationnelles, mais il existe quelques
essais randomisés avec néanmoins de faibles effectifs ;
de plus, il n’existe malheureusement aucune étude contre
placebo dans le contexte des fibromes. Les principales
publications figurent sur le tableau 2, et les résultats rapportés sur le tableau 3.
Pour les hémorragies fonctionnelles importantes, une
analyse de sept essais randomisés a montré que la noréthistérone, prescrite de manière cyclique, était moins efficace que les AINS, le danazol, l’acide tranexamique et le
dispositif intra-utérin libérant du lévonorgestrel (DIU
LNG) [34].
Tableau 2. Études publiées concernant l’utilisation des progestatifs en cas de fibrome utérin
Auteur
Année
Nombre de cas
Produit
Type d’étude
Goldzieher et al. [22]
Rozenbaum et al. [23]
Audebert et Denis [24]
Benagiano et al. [25]
Sureau et al. [26]
Amadio et al. [27]
Lumbiganon et al. [28]
Harrison-Woolrych et Robinson [29]
Irvine et al. [30]
Verspyck et al. [31]
Venkatachalam et al. [32]
Wallach et Vlahos [33]
1966
1989
1989
1990
1990
1991
1995
1995
1998
2000
2004
2004
46
45
76
24
25
18
121
1
22
23
20
22
MPA®
Acétate de nomégestrol®
Promégestone®
MPA®
Promégestone®
Acétate de nomégestrol®
MPA®
Acétate de mégestrol®
Noréthisthérone®
Lynestrénol®
Dépo-Provera®
Noréthistérone
Prospective ouverte
Prospective ouverte
Multicentrique prospective ouverte
En relais après analogue Gn-RH
Randomisée vs analogue Gn-RH
Prospective ouverte
Étude de cohorte cas-témoins
Cas rapporté
Randomisée vs analogue Gn-RH
Randomisée vs analogue Gn-RH
Prospective ouverte
Randomisée vs LNG DIU
Tableau 3. Résultats des études publiées évaluant les progestatifs dans le traitement des fibromes utérins
Auteur (année)
Produit
Dose
Schéma
Durée
jours/cycle (mois)
Amélioration
saignements (%)
Diminution du volume
(% cas)
Rozenbaum (1989) [23]
Audebert et Denis (1989) [24]
Sureau et al. (1990) [26]
Amadio (1991) [27]
Irvine et al. (1998) [30]
Verspyck et al. (2000) [31]
Venkatachalam et al. (2004) [32]
Acétate de nomégestrol®
Promégestone®
Promégestone®
Acétate de nomégestrol®
Noréthisthérone®
Lynestrénol®
Dépo-Provera®
5 mg/j
250 mg/j
250 mg/j
5 mg/j
15 mg/j
5 mg/j
150 mg/m
14-25
11-25
10-55
14-25
5-26
5-25
-
48
83
50
53
87
27a
85
Fibrome 7
Myome 44
Utérin 50
Utérin 29
Fibrome 7,3
Fibrome 33
a
142
9
6
4
9
3
4
6
Amélioration des symptômes non algiques (signes de compression, saignements, signes urinaires, etc.).
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 11, n° 2, mars-avril 2009
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Pour les ménorragies associées aux fibromes, les résultats sont différents selon les molécules et le schéma de
prescription utilisés. Les résultats sont meilleurs avec les
progestatifs dits « androgéniques » et pour les prescriptions d’au moins 21 jours par cycle ou continues,
comme c’est le cas avec un progestatif “retard injectable”.
Dans une étude randomisée comparant l’administration de 15 mg/j de noréthisthérone par voie orale
(21 jours par cycle) et un dispositif libérant 20 µg de lévonorgestrel par jour, chez les 22 femmes recevant le progestatif, l’estimation des pertes sanguines menstruelles au
troisième mois a montré une réduction significative de
87 % (réduction médiane de 97 mL ; extrêmes de 70 à
212 mL) [30]. Mais seulement 22 % des patientes ont souhaité poursuivre à l’issue des trois mois de l’étude.
Les effets sur le volume des fibromes sont aussi variables avec des résultats contrastés. La diminution de
volume des myomes affecte 0 à 44 % des patientes.
Les effets sont plus marqués avec les progestatifs androgéniques. Il existe néanmoins un risque théorique d’augmentation de volume du myome, mais peu de publications ont rapporté un tel effet [29]. Ce risque paraît donc
limité en pratique, sauf en cas d’add-back therapy.
Les effets attendus dépendent du profil de la molécule.
Avec les produits les plus efficaces, ils sont surtout liés
aux effets androgéniques (prise de poids, sensation de
gonflement et de jambes lourdes, mastodynies, céphalées
et risque thromboembolique veineux, etc.). La tolérance
pour un traitement au long cours apparaît donc médiocre
[35].
Enfin, une étude cas-témoins, présentant des myomes
nécessitant un acte chirurgical, montre que les 121 femmes ayant été traitées par acétate de médroxyprogestérone avaient un OR de 0,42 de développer un fibrome
[28]. Cet effet « protecteur » apparaît dès une année de
prise et persiste plus de dix ans après l’arrêt.
Malgré ces restrictions, un traitement progestatif peut
être prescrit en première intention chez les femmes qui
présentent des ménométrorragies associées à des myomes
utérins non intracavitaires, dans le but de réduire les pertes sanguines ou de corriger une anémie (grade B) [36].
Dispositifs intra-utérins libérant
du lévonorgestrel
Le DIU LNG a été mis au point, initialement, dans un
but contraceptif. Il existe aujourd’hui deux dispositifs disponibles, l’un avec un support en T libérant 20 µg/j, pendant cinq années (Mirena®) [37], l’autre sans support libérant 14 mch/j (Fibroplant®) [38]. Mirena® a été mis au
point dans un but contraceptif. Mirena® a rapidement
montré ses capacités à réduire les métrorragies fonctionnelles associées ou non à une hyperplasie, avec une
réduction significative des pertes sanguines menstruelles
variant de 74 à 97 % [39]. Deux revues plus récentes ont
confirmé ces constatations [40, 41].
Amélioration des saignements anormaux associés
aux fibromes utérins
Au même titre que les progestatifs, il est donc capable
de réduire les saignements excessifs associés aux fibromes, dont les localisations ne sont ni sous-muqueuses,
ni intracavitaires. La première étude rapportant l’amélioration des symptômes associés aux fibromes utérins par
l’utilisation d’un DIU remonte à 1994, avec ce dispositif
libérant un progestatif [42]. Depuis, des publications
indépendantes ont ainsi été rapportées, avec en général
un nombre limité de cas (tableau 4). Compte tenu de
l’atrophie endométriale et du taux d’aménorrhées induites
par ce dispositif, l’amélioration des saignements anormaux a été significative avec des taux variant de 69 à
94 %. Une amélioration du taux d’hémoglobine, lorsqu’il
était initialement abaissé, a aussi été observée dans plusieurs études [43, 44, 46-48].
Une seule étude randomisée a comparé la mise en
place d’un dispositif Mirena® chez 22 patientes à la
prise de 15 mg/j de noréthistérone du 5 au 26e jour du
cycle [30]. L’efficacité a été comparable, mais l’indice
de satisfaction et le taux de continuation ont été supérieurs chez les utilisatrices du Mirena® : au troisième
mois, 76 % des femmes porteuses du Mirena® souhaitaient continuer, en comparaison avec 22 % des femmes
traitées par la noréthistérone [30]. Il ne semble pas y avoir
de bénéfice par rapport aux progestatifs oraux, en dehors
de l’observance et de la tolérance clinique, surtout à long
terme.
Une étude randomisée, portant sur 236 patientes, a
cependant montré une plus grande fréquence des kystes
ovariens chez les femmes porteuses de Mirena® en comparaison avec celles ayant subi une hystérectomie [45].
Mais ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques et
régressent dans une large majorité des cas.
Effets sur le volume utérin et le volume des fibromes
Selon les études, les effets sur le volume des myomes
et de l’utérus sont contradictoires. Deux études préliminaires [42, 43] et deux études ultérieures observent une
diminution [48, 51]. Malheureusement, un nombre aussi
important de séries ne retrouve pas cet effet [44, 45, 52].
Autres bénéfices potentiels
Un autre aspect, qui n’a malheureusement pas été
évalué, est le rôle préventif de Mirena® sur le développement des fibromes. En effet, dans les premières cohortes
de patientes suivies lors des études initiales comparatives
avec un DIU libérant du cuivre, il était apparu, pour un
suivi de cinq années, que la croissance des myomes était
moindre et que moins d’interventions étaient nécessaires
chez les patientes utilisant Mirena®. Les deux études cliniques ayant le plus grand nombre de cas n’ont pas
observé non plus de croissance des myomes [45, 48].
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 11, n° 2, mars-avril 2009
143
Revue
Tableau 4. Études rapportant l’utilisation du DIU au lévonorgestrel chez des femmes porteuses de myomes utérins
Auteur (année)
Nombre
Diminution
menstruations (%)
Aménorrhée
(%)
5
1
12
38
19
67
32
10
16
27
21
100
100
91
69
83
85
87
84
81
14
86
Diminution volume
Utérus
Fibrome
100
25
5
40
40
37
54
20
Oui
Oui
Non
30 %
Non
Oui
Oui
Non
Oui
Oui
Non
Non
12 %
40 %
Non
-
-
-
Non
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®
144
Miréna
Singer et Ikomi (1994) [42]
Fong et Singh (1999) [43]
Starczewski et Iwanicki (2000) [44]
Inki et al. (2002) [45]
Mercorio et al. (2003) [47]
Grigorieva et al. (2003) [48]
Soysal et Soysal (2005) [49]
Rosa et al. (2005) [50]
Jindabanjerd et Taneepanichskul (2006) [51]
Magalhaes et al. (2007) [52]
Gunes et al. (2008) [53]
Fibroplant®
Wildemeersch et Schacht (2002) [38]
Cette constatation qui devrait, bien sûr, faire l’objet d’une
étude prospective appropriée paraît logique compte tenu
des effets biologiques, bien connus, du Mirena® [54].
En résumé, Mirena® apparaît efficace pour réduire les
ménorragies associées aux fibromes, avec cependant des
résultats moins bons qu’en cas d’hémorragies utérines
fonctionnelles et selon la localisation et la taille des fibromes, et aussi avec des d’expulsions plus élevées [55] pouvant atteindre 15 % [57].
Autres stéroïdes
Associations estroprogestatives
Une étude randomisée contre placebo a montré que
73 % des patientes présentant des hémorragies utérines
fonctionnelles étaient améliorées par la prise d’une association estroprogestative (AEP) triphasique [56]. Il n’y a
pas d’autres études concernant les AEP contenant moins
de 30 µg d’éthinylestradiol.
Les données sont aussi restreintes concernant l’utilisation des AEP en cas de fibromes utérins. Une première
étude [57] portant sur cinq patientes prenant une AEP
contenant de la noréthindrone, pendant des durées de
deux à quatre années, avait retrouvé des modifications
histologiques témoignant d’un certain degré de nécrose.
Une AEP à faible dose pendant 12 mois a été comparée à l’absence de traitement, chez 82 femmes présentant
des fibromes symptomatiques [58]. Le groupe prenant
l’AEP a montré une diminution significative de la durée
moyenne des règles, passant de 5,8 à 4,4 jours, une augmentation de l’hématocrite et l’absence de modification
significative du volume utérin, évalué par échographie,
etc. Malheureusement, ces résultats ont été rapidement
infirmés [59]. Il en est de même pour le volume des myomes utérins.
Il est habituellement proclamé que les AEP ont
démontré leur capacité à réduire le risque de développer
des fibromes utérins. Le risque est diminué de 31 % pour
les utilisatrices de pilule, pendant au moins dix années,
soit une diminution de 17 % du risque pour cinq années
d’utilisation [60]. En 1986, Ross et al. [61] avaient suggéré
que plus la dose de progestatif contenue dans l’association était forte, plus la protection était grande. Deux études cas-témoins n’ont cependant pas retrouvé d’effet
notable [62, 63]. En revanche, le suivi de la cohorte
d’infirmières de Framingham a retrouvé une seule association significative : pour les utilisatrices de pilule entre
13 et 16 ans, il existe une augmentation significative du
risque de fibrome, avec un RR de 1,09 [64].
Les AEP sont utiles pour le traitement des saignements
anormaux et ne semblent pas être associées à une augmentation de la taille des fibromes.
Danazol
Le danazol est le seul stéroïde de ce type commercialisé en France. Il s’agit d’un stéroïde synthétique dérivé
isoxazole de l’éthistérone.
Il exerce de multiples activités liées à sa grande capacité à se lier à divers récepteurs intracellulaires (androgènes, progestérone et glucocorticoïdes).
Son activité principale est cependant déterminée par
ses effets androgéniques, avec une augmentation de la
testostérone libre et une diminution de la SHBg [65].
Utilisé initialement pour le traitement de l’endométriose,
ses indications ont été étendues à d’autres pathologies.
Pour les ménorragies non liées à des fibromes, le
danazol apparaît comme un traitement plus efficace en
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comparaison aux autres AINS, la pilule ou les progestatifs
de synthèse, selon une analyse de neuf essais randomisés
[66]. Les auteurs rappellent cependant que l’utilisation de
ce produit, à la dose de 200 mg/j dans cette indication, est
limitée en raison de ses effets secondaires, principalement
liés à ses propriétés de type androgénique (prise de poids,
acné, séborrhée, hirsutisme, modification de la voix, etc.).
Pour le traitement des fibromes utérins, la première
étude rapportée remonte à 1983, démontrant une diminution du volume des fibromes (évaluée par échographie) au
troisième mois de traitement [67].
Plusieurs publications ont ensuite été apportées,
confirmant la régression du volume des myomes, variant
de 24 à 57 %, selon les séries et surtout le dosage utilisé
(tableau 5). Il a aussi été utilisé en préopératoire avant
hystéroscopie opératoire [73].
À faible dose (100 mg/j), en relais après un traitement
par analogue de la Gn-RH, le danazol est capable de
réduire l’effet « rebond » de 31 % [71].
Une amélioration des ménorragies, quand elle était
associée aux myomes, a aussi été constatée, avec des
taux d’aménorrhée variant de 20 à 80 %.
Les mécanismes d’action évoqués sont à la fois hormonaux, mais aussi probablement d’ordre vasculaire,
avec une augmentation de l’impédance au niveau de
l’artère utérine [72].
Les effets secondaires évidemment attendus, limitant
l’utilisation du danazol dans cette indication, ont conduit
à rechercher d’autres voies d’administration, en particulier vaginale [74, 75], conduisant à des concentrations
tissulaires utérines égales, avec une dose quatre fois plus
faible que celle nécessaire par voie orale, sans affecter le
fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaireovarien.
Il est malheureusement peu probable que cette voie
d’administration soit un jour davantage évaluée et surtout
commercialisée…
Agonistes de la Gn-RH
Émergence du premier traitement médical
capable de réduire le volume des myomes
utérins
La première publication concernant l’utilisation d’un
analogue de la Gn-RH chez une patiente présentant un
léiomyome utérin remonte à 1983 [76], démontrant que
non seulement ce nouvel agent pouvait arrêter les saignements, mais aussi réduire le volume des myomes euxmêmes. Un grand espoir de disposer enfin d’un traitement
médical des fibromes est alors apparu. Plusieurs études
préliminaires, avec un effectif limité, ont ensuite confirmé
ces résultats encourageants [77, 79, 80] (tableau 6). Si
ces séries ont confirmé une bonne réponse pour la réduction moyenne du volume des myomes, il est apparu que
la réponse individuelle de chaque myome était très
variable allant de 0 à 100 %, après six mois de traitement
[78]. L’effet temporaire du traitement a aussi été constaté,
avec une reprise de croissance du myome à l’arrêt du traitement. Par la suite, de nombreuses études, dont des
essais contrôlés, ont été rapportées précisant les mécanismes d’action, l’efficacité réelle et ses limites, enfin les
effets secondaires et les moyens de les réduire.
Tableau 5. Études rapportant l’utilisation du danazol pour le traitement des myomes utérins
Auteur (année)
Nombre
Dose
(mg/j)
Durée
(mois)
Protocole
Diminution
myome (%)
Aménorrhée
(%)
Morini et al. (1989) [68]
Ueki et al. (1995) [69]
De Leo et al. (1997) [70]
De Leo et al. (1999) [71]
La Marca et al. (2003) [72]
19
164
21
20
15
400
400
100
400
100
6
4-6
6
4
6
Prospective
Vs A-Gn-RH
Après A-Gn-RH
Prospective
Prospective
57
57 vs 76
31 (rebond)
24
38
80
20
Tableau 6. Résultats des études préliminaires concernant l’utilisation d’un agoniste de la Gn-RH
pour le traitement des fibromes utérins
Auteur (année)
Nombre de cas
Produit
Dose
Durée
Diminution volume
myome (%)
Maheux et al. (1984) [77]
Maheux et al. (1985) [78]
Healy et al. (1986) [79]
Coddington et al. (1986) [80]
3
10
5
6
Busériline®
Busériline®
Busériline®
Histréline®
500 mcg/j
600-500 mcg/j
200 mcg/j
4 mcg/kg par jour
6 mois
6 mois
20 semaines
6 mois
82
77
60
57
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145
Revue
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Confirmation des résultats sur les symptômes
et la réduction du volume des myomes utérins
Au cours des années suivantes, de nombreux essais
prospectifs ouverts ont été réalisés avec les diverses molécules disponibles, administrées par différentes voies
(tableau 7).
Elles ont confirmé l’amélioration importante des
symptômes (saignements anormaux, algies pelviennes
ou signes de compression) et objectivé une réduction de
la taille moyenne des myomes ou de l’utérus variant de 34
à 70 %, obtenue en général au troisième mois du traitement. Une évaluation récente a conclu que les agonistes
de la Gn-RH représentaient la thérapeutique actuelle la
plus efficace et la mieux évaluée pour le traitement médical des fibromes utérins [105].
La conséquence hormonale essentielle de la prescription d’un agoniste de la Gn-RH est, bien sûr, l’induction
d’une hypoestrogénie marquée. Il en résulte une aménorrhée, dès la quatrième semaine, une diminution du
volume de l’utérus et des myomes, maximale aux troisième et quatrième mois et une atrophie de la muqueuse
endométriale.
Elles ont malheureusement aussi démontré certaines
limites de ce traitement :
– variabilité de la réponse selon les myomes considérés ;
– syndrome climatérique parfois sévère et déminéralisation osseuse liée à l’hypoestrogénie marquée induite ;
– effet temporaire sur la réduction des volumes des
myomes, qui, en général, retrouvent peu à peu leur
volume initial à l’arrêt du traitement, souvent avec une
récidive des symptômes.
Ces constatations ont conduit enfin à poser la question
cruciale de l’indication thérapeutique appropriée des
analogues de la Gn-RH dans le contexte des fibromes
Tableau 7. Essais cliniques prospectifs de l’utilisation des analogues de la Gn-RH pour le traitement des fibromes utérins
(études d’au moins dix cas)
Auteur (année)
Produit
Études unicentriques ouvertes
Lumsden et al. (1987) [81]
Gosériline® dep.
West et al. (1987) [82]
Gosérilien® dep.
Perl et al. (1987) [83]
Triptoréline®
Friedman et al. (1987) [84]
Leuproline®
Maheux et al. (1988) [85]
Busériline®
Kessel et al. (1988) [86]
Histréline®
Long et Lo (1988) [87]
Triptoréline®
Andreyko et al. (1988) [88]
Nafaréline®
Van Leudsen et Dogterom (1988) [89]
Triptoréline®
Collins (1988) [90]
Histréline®
Benaggiano et al. (1988) [91]
Busériline®
Cohen et Elia (1988) [92]
Triptoréline®
Matta et al. (1989) [93]
Busérilien®
Letterie et al. (1989) [94]
Histréline®
Candiani et al. (1990) [95]
Gosériline®
Willialms et Shaw (1990) [96]
Nafaréline®
Nakamura et al. (1990) [97]
Busériline®
Friedman et al. (1991) [98]
Leuprolide®
Franssen et al. (1991) [99]
Busériline®
Études multicentriques ouvertes
Serra et al. (1992) [100]
Leuproréline®
Cirkel et al. (1992) [101]
Leuproréline®
Études contre-placebo
Puzigaća et al. (1994) [102]
Busériline®
Études randomisées comparant deux analogues
Minaguchi et al. (1997) [103]
Nafaréline®
Busériline®
Takeuchi et al. (2000) [104]
Busériline®
Leuproréline®
Voie
Nombre de cas
Durée (mois)
Dim. moyenne volume (%)
S.C.
S.C.
S.C.
IN
IN
S.C.
I.M.
IN
I.M.
S.C.
IN
I.M.
IN
S.C.
S.C.
IN
IN
I.M.
S.C.
13
13
10
14
26
14
15
11
10
21
20
42
10
19
16
13
25
63
13
3
6
3
6
6
6
3
6
6
4
6
6
6
6
6
6
4
6
6
Myome 40
Utérus 55
Myome 40
Utérus 53
Myome 70
Myome 34-40
Myome 68
Myome 46
Utérus 69
Utérus 50
Myome 62
Utérus 59
Utérus 44
Utérus 52
Utérus 49
Utérus 45
Utérus 50
Utérus 45
Utérus 63
I.M.
I.M.
110
114
4
6
Utérus 38 (dim. > 50 %)
Utérus 67
IN
24
6
Myome 55
IN
98
103
34
33
4
4
3
3
Plus
Plus
Plus
Plus
S.C. : sous-cutanée ; I.M. : intramusculaire ; Dim : dimunition ; IN : intranasal.
146
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gros
gros
gros
gros
myome :
myome :
myome :
myome :
39
32
30,5
43
utérins symptomatiques et à évaluer les bénéfices apportés par leur utilisation en préopératoire.
Marqueurs
Mécanismes d’actions
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Tableau 8. Principaux effets rapportés lors du traitement
par les agonistes de la Gn-RH
Bien évidemment, le mécanisme d’action principal est
la diminution marquée des taux sériques d’estradiol et de
progestérone. Néanmoins, certains fibromes sont capables de synthétiser localement leurs propres estrogènes,
en raison d’une activité aromatase accrue. L’hyoestrogénie entraîne une cascade d’événements tissulaires impliqués dans la croissance des myomes. Il existe, par ailleurs, des récepteurs à la Gn-RH au sein des fibromes
[106].
Au plan histologique, les données concernant l’aspect
des myomes sous traitement sont très variables, allant de
l’absence de différence à l’examen microscopique à la
dégénérescence, à la nécrose hyaline et à l’infiltration cellulaire, en particulier par les lymphocytes [107]. Il existe
aussi des variations entre les patientes et les fibromes chez
la même patiente. Enfin, la diminution du flux vasculaire
utérin a aussi été proposée.
Au cours de ces 20 dernières années, les nouveaux
outils biomoléculaires ont été utilisés, et de nombreux
effets ont été rapportés [108-132], dont les principaux
figurent sur le tableau 8.
Prédiction de la diminution de volume
des myomes utérins
La variabilité de réponse selon les patientes et des différents myomes chez une même patiente est une observation courante. Cette constatation a conduit divers auteurs
à rechercher des marqueurs prédictifs de la diminution du
volume des myomes sous traitement [133, 134].
Il faut d’abord rappeler que la réponse peut être anticipée dès la quatrième semaine de traitement, selon
l’importance de la réduction du volume à cette échéance
[135].
Divers critères ont été évalués afin de déterminer leur
valeur prédictive pour la réduction du volume des myomes utérins par les agonistes de la Gn-RH. Il faut souligner
que les études rapportées sont, pour la plupart observationnelles, parfois controversées, donc avec un faible
niveau de preuve (tableau 9). Bien que non absolues,
ces notions peuvent avoir un certain intérêt en pratique
courante. Néanmoins, les données fournies par l’imagerie
sont les plus performantes et les plus utilisables.
Amélioration des effets secondaires :
la back-therapy
Les effets secondaires dus à l’hypoestrogénie induite
(syndrome climatérique, déminéralisation osseuse, altérations métaboliques et neuropsychologiques) représentent
une limite à l’utilisation prolongée des agonistes de la
Gn-RH. Diverses options ont été proposées pour réduire
Hormonaux et leurs médiateurs
Hormone de croissance sérique
IGF1 sérique
Expression de RE
augmentéevan de Ven
Concentration de RP
ARN messager de RP
Liaison EGF au niveau du tissu
myomateux
Production de TGF bêta
Expression de FGF bêta
Expression de PDGF
Expression de l’aromatase P450 in situ
Autres effets cellulaires
Activité des cellules NK
Prolifération cellulaire en culture
Prolifération cellulaire in vivo
Apoptose cellulaire en culture
ADN cellulaire
Expression de eNOS cellulaire
Microfilaments cellulaires
Mitochondries cellulaires
Concentration en mastocytes
Matrice extracellulaire
Expression des métalloprotéases
(MMPs)
Inhibiteurs des protéases (TIMPs)
Collagène de types I et III
Vasculaires
IR de l’artère utérine
IR des myomes
Vaisseaux des myomes
Compte des microvaisseaux
des myomes
Effet
Auteur(s)
Diminuée
Diminué
Diminuée
Friedman
Friedman
Vu
Augmentée
Diminué
Diminuée
Bozzini, Rein
Vu, van de Ven
Lumsden
Diminuée
Diminuée
Diminuée
Diminuée
Chegini
Di Lieto
Di Lieto
Shozu, Ishihara
Augmentée
Diminuée
Diminuée
Augmentée
Inchangée
Altération
Diminuée
Diminués
Augmentées
Augmentée
Umesaki
Wang
Chegini
Wang, Higashijima
Huang
Cheng
Gokdenis
Chegini
Chegini
Nakayama
Augmentée
Dou
Diminuée
Augmentés
Dou
Stewart
Augmenté
Augmenté
Constriction
Yoshioka
Spong
Rutgers,
Demopoulos
Abulafia
Inchangé
ces effets secondaires, tout en essayant de maintenir l’efficacité sur les fibromes et les symptômes associés [140].
Draw-back therapy
Des tentatives de diminution des doses ont été envisagées, appliquant l’hypothèse du seuil estrogénique de
Barbieri [141].
Un essai de diminution secondaire des doses a été
réalisé chez 27 femmes et montré que les effets bénéfiques obtenus par la forte dose initiale (deux mois) pouvaient être maintenus malgré la diminution de la dose
pendant les 18 semaines suivantes [134]. Il n’a pas été
constaté de déminéralisation osseuse.
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Revue
Add-back therapy
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Tableau 9. Critères prédictifs de diminution
du volume des myomes
Critères
Effet démontré
Auteurs (références)
Cliniques
Âge
Aucune corrélation
Broekman et al. [134],
Vollenhoven et al. [136]
(Broek)man et al. [134]
Obésité
Anatomiques
Myome volumineux
Réponse diminuée
Pédiculé
Myome calcifié
Radiologiques
Échogénicité faible
Réponse diminuée
Réponse diminuée
Renforcement par Gd
Réponse meilleure
Meilleure réponse
Réponse diminuée
Friedman et al. [133],
Rein et Friedman [112],
Vollenhoven et al. [136]
Shaw [107]
Shaw [107]
Zullo et al. [137],
Kanelopoulos et al. [138]
Takahashi et al. [139]
Malheureusement, il n’y a pas eu d’autres études, et
les préparations retards, les plus utilisées et pratiques, se
prêtent mal à la diminution des doses.
C’est surtout le concept de l’add-back therapy, initialement proposé dans le cadre du traitement de l’endométriose par les agonistes de la Gn-RH, dès 1987 [142], qui a
fait l’objet d’études randomisées pour le traitement des
fibromes dès 1988 [143]. De nombreuses modalités ont
été rapportées, les principales études figurant sur le
tableau 10.
Contrairement à celle utilisée pour l’endométriose, la
prescription de l’add-back therapy doit être séquentielle
dans le cadre des fibromes [140]. En effet, la réduction du
volume des myomes est réduite si la prise de l’add-back
therapy est commencée simultanément avec l’agoniste de
la Gn-RH [143, 144]. Ainsi, dans une étude [144], l’agoniste seul entraîne une diminution de volume de l’utérus
de 38 %, alors qu’elle n’est que de 18 % si 15 mg/j d’acétate de médroxyprogestérone sont associés dès le début.
Plusieurs études associent un estrogène et un progestatif, prescrits de manière cyclique ou continue [149,
150], sans diminution significative de la baisse du volume
utérin obtenue par l’agoniste seul. Cette association
Tableau 10. Principales études utilisant une modalité d’add-back therapy
Agoniste
Progestatif seul simultané
Friedman et al. (1988) [143]
West et al. (1992) [144]
Carr et al. (1993) [145]
Progestatif différé
Caird et al. (1997) [146]
Estrogène seul différé
Nakayama et al. (1989) [147]
Estroprogestatif simultané
Kiilholma et al. (1995) [148]
Estroprogestatifs différés
Friedman et al. (1994) [149]
Rintala et al. (1999) [150]
Tibolone
Lindsay et al. (1996) [151]
Palomba et al. (1999) [152]
Palomba et al. (2001) [153]
Göçmen et al. (2002) [155]
Morris et al. (2008) [156]
Palomba et al. (2008) [157]
Raloxifène
Palomba et al. (2002) [158]
Palomba et al. (2004) [159]
Add–back
Nombre de cas
randomisés
Durée
(mois)
Utérus
Myome
Placebo
(%)
Leuproline S.C.
Goseriline S.C.
Leuproline S.C.
MPA 20 mg/j
MPA 15 mg/j
MPA 20 mg/j
20
16
6
6
3
Ut. : 14
Ut. : 18
Ut. : 0
51
39
73
Gosériline S.C.
MPA 15 mg/j
24
6
Ut. : 50
60
Leuproline S.C.
Estriol 4 mg/j
12
6
Myo. : 31
59
Gosériline S.C.
NET 1 mg/j NET + E2 2 mg/j
88
6
Leuproline S.C.
51
24
Ut. : 95
40
Nafaréline IN
NET 0,7 mg/j (1-14)
Estropipate 0,75 mg/j
E2 2 mg/j NET 1 mg/j
12
6
Ut. : 53
61
Triptoréline
Leuproréline I.M.
Leuproréline I.M.
Triptoréline I.M.
Gosériline S.C.
Leuproline I.M.
Tibolone
Tibolone
Tibolone
Tibolone
Tibolone
Tibolone
31
25
66
20
75
110
6
24
2
6
6
6
Ut : 53
Ut : 52
Myo : 28
Myo : 64
Myo : 55
Myo : 43
61
32
60
51
48
Leuproréline I.M.
Leuproréline I.M.
Raloxifène 60 mg/j
Raloxifène 60 mg/j
100
50
6
18
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
mg/j
mg/j
mg/j
mg/j
mgj
mg/j
Ut : Utérus ; Myo : Myome ; S.C. : sous-cutanée ; I.M. : intramusculaire ; IN : intranasal.
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Diminution volume (%)
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paraissait alors la modalité recommandable, confortant la
théorie du seuil estrogénique [140].
Depuis, des études utilisant la tibolone à la dose de
2,5 mg/j ont confirmé les bons résultats de la série de
Lindsay et al. [151]. Les diminutions des volumes de l’utérus et des myomes sont pratiquement conservées, même
en cas de prescription simultanée, pour des durées allant
jusqu’à 24 mois de traitement [152]. Les signes vasomoteurs et la déminéralisation osseuse, liés à l’hypoestrogénie, sont par ailleurs améliorés [154-157]. Les saignements
anormaux ne sont pas accrus par l’association. Enfin,
cette association réduit les effets délétères, dans le
domaine cognitif, entraînés par l’agoniste de la Gn-RH.
Cette association semble devoir aujourd’hui être celle à
utiliser de préférence dans les cas où un traitement de
longue durée est nécessaire.
La dernière add-back therapy proposée est le raloxifène [158]. Dans l’étude initiale portant sur 100 cas randomisés, cette association prescrite pendant six mois prévient la déminéralisation osseuse [158]. Une deuxième
étude portant sur 50 cas randomisés évalue cette association sur une période de 18 mois [159]. Aucune autre
étude n’a confirmé ces données, enfin le raloxifène
n’améliore pas les troubles vasomoteurs, ce qui limite
son intérêt.
En résumé, les modalités d’add-back therapy en cas
de myome utérin sont mieux cernées aujourd’hui, et le
schéma qui semble donner les résultats les plus satisfaisants est l’addition de tibolone. Mais, dans la mesure où
les agonistes de la Gn-RH ne sont recommandés (avec
une AMM) que pour le traitement préparatoire à un acte
chirurgical pour une période de trois mois au plus, on voit
mal quelles sont alors les indications réelles de cette association thérapeutique, surtout utile pour les traitements de
longue durée, comme cela peut être le cas dans les endométrioses associées à des douleurs importantes.
Utilisation en périménopause
Rapidement, il est apparu que ce traitement n’avait
qu’un effet temporaire et ne pouvait remplacer la chirurgie. La reprise de croissance des myomes à l’arrêt du traitement obère l’utilisation de ce traitement très à distance
de la ménopause. Pour certains, il peut, en revanche, éviter un acte chirurgical chez les femmes les plus âgées,
probablement proches de la ménopause naturelle.
Il a été même suggéré que ce traitement pouvait tendre à induire la ménopause, constatant qu’à l’issue d’une
cure thérapeutique de 24 semaines, neuf patientes, pour
26 traitées, sont devenues ménopausiques [160]. En ne se
basant plus sur l’âge, mais en sélectionnant des patientes
avec initialement une FSH élevée au troisième jour du
cycle, un traitement de six mois, chez 21 femmes, a
conduit 19 d’entre elles à ne plus présenter de menstruations à l’arrêt de la prescription [161].
Tableau 11. Utilisation des agonistes de la Gn-RH
à l’approche de la ménopause
Van Leusden (1992) [162]
Parazzini (1999) [163]
Scialli (2000) [164]
Nombre
Chirurgie évitée
28
59
30
15/28 (54 %)
30/53 (56 %)
20/30 (66 %)
Quelques rares études ont ainsi été réalisées
(tableau 11) chez des femmes ayant en général plus de
45 ans et suivies de 36 à 56 mois après l’arrêt du traitement, démontrant que l’hystérectomie prévue a été évitée
chez 54 à 66 % des patientes.
La plus consistante porte sur 59 femmes, dont l’âge
moyen était de 50 ans, et présentant au moins un fibrome
de plus de 10 cm de diamètre associé à des ménorragies
pendant au moins trois mois [163]. Elles ont été traitées
par l’acétate de goséréline (3,6 mg tous les 28 jours) pendant une période initiale de quatre mois. Puis, en cas de
récidive des ménorragies, une nouvelle prescription a été
réalisée pour une période de trois mois et répétée en cas
de nouvel échec. En cas de récidive des saignements
après les trois cures thérapeutiques, une hystérectomie a
été pratiquée. Le suivi a été de trois années, et, à ce terme,
33 patientes (pour 59 incluses) ont pu éviter l’hystérectomie [163]. Cette étude démontre que le traitement des
myomes symptomatiques par un agoniste de la Gn-RH,
chez des femmes proches de la ménopause, permet d’éviter, à près des deux tiers d’entre elles, la chirurgie.
Néanmoins, les effets osseux, chez les femmes de plus
de 40 ans, sont particulièrement marqués avec des déminéralisations osseuses variant de 4,4 à 7,6 % selon le site
de mesure, après une cure de 12 mois par un agoniste de
la Gn-RH [165]. Bien évidemment, il est possible de
recourir à l’add-back therapy. Une autre alternative est
de faire suivre le traitement par agoniste de la Gn-RH
par un progestatif à forte dose [166] ou par le danazol
[70]. Dans les deux études, la prescription du stéroïde a
réduit l’effet rebond à l’arrêt de l’agoniste de la Gn-RH,
durant les six mois de traitement.
L’utilisation de ce traitement peut cependant apparaître comme susceptible d’éviter une intervention chez les
femmes les plus âgées, surtout si elles ont déjà un taux de
FSH élevé au troisième jour du cycle, et si l’acte chirurgical présente des risques particuliers [167]. Mais cette indication ne figure dans aucune recommandation pour la
pratique clinique, et une telle utilisation des agonistes de
la Gn-RH n’a pas obtenu l’AMM.
Traitement préopératoire des fibromes
Le constat que les bénéfices apportés par ce type de
traitement médical, basé sur l’induction d’une hypoestrogénie réversible et la difficulté de mettre au point une
modalité ayant un bon rapport bénéfice/risque/coût
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 11, n° 2, mars-avril 2009
149
Revue
étaient temporaires, a conduit à admettre que ce traitement ne devait être prescrit que pour des périodes limitées. Il est donc devenu clair que la préparation à un acte
chirurgical pouvait représenter une indication pertinente.
Les divers intérêts potentiels ont été analysés en 2002,
à partir de 26 essais contrôlés, pour des durées de traitement de trois à quatre mois [168]. Pour plus de clarté, ils
ont été regroupés en diverses rubriques, en tenant compte
des quelques publications ultérieures.
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Améliorations de l’état général
150
C’est la donnée la plus objective pour les fibromes
dont les saignements excessifs ont entraîné une anémie.
Le traitement permet de normaliser divers paramètres sanguins, en particulier le taux d’hémoglobine et l’hématocrite, donc de corriger l’anémie par carence martiale
[168-170]. La durée du traitement est habituellement de
trois mois, mais elle peut être allongée en l’absence de
normalisation insuffisante. Il n’existe malheureusement
pas d’étude randomisée comparant, à cet égard, les agonistes de la Gn-RH à d’autres traitements moins onéreux.
Les recommandations retiennent habituellement un
taux d’hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dL pour justifier l’indication du traitement.
Un autre bénéfice non négligeable est d’ordre psychologique, puisque ce délai permet à la patiente de mieux
accepter et de s’adapter à l’intervention prévue, surtout en
cas d’hystérectomie.
Diminution du volume de l’utérus et des myomes
Bien que d’importance variable, une diminution significative du volume de l’utérus et des myomes est retrouvée dans l’analyse de 26 essais contrôlés retenus [168].
On peut alors admettre que la réduction de la taille des
fibromes est susceptible de faciliter la prestation opératoire retenue.
Conséquences pour l’hystérectomie
Le premier enjeu de l’hystérectomie est la voie d’abord,
dépendant, entre autres, de la taille de l’utérus, mais pas
uniquement (mobilité, adhérences prévisibles secondaires
à une intervention antérieure, etc.). L’expertise de l’opérateur pour une voie particulière joue aussi un grand rôle
dans le choix. Il faut reconnaître qu’il s’agit donc de notions
plutôt subjectives ! Néanmoins, quelques études randomisées ont été réalisées [168, 171]. Pour Vercellini et al., la
réduction absolue d’abord par voie vaginale est de 37 %.
Dans la revue de Lethaby et al. [168], l’OR est de 4,7
sous agoniste de la Gn-RH pour un abord vaginal plutôt
qu’abdominal.
Pour l’hystérectomie abdominale, le type d’incision
cutanée pratiquée peut être modifié au détriment de
l’incision verticale [172] avec un OR de 0,36 sous analogue de la Gn-RH [168].
L’avènement de l’hystérectomie par voie cœlioscopique a conduit à évaluer l’intérêt du prétraitement par
un agoniste de la Gn-RH. Une étude a analysé les bénéfices apportés par le prétraitement chez 19 patientes pour
lesquelles une hystérectomie ou une myomectomie par
voie abdominale était prévue [173]. L’intervention a pu
ainsi être réalisée chez toutes les patientes par cœlioscopie, et l’hystérectomie évitée chez 13 patientes pour lesquelles elle était initialement prévue.
Pour les autres avantages potentiels rapportés, les données sont très hétérogènes et parfois subjectives : facilitation et durée de l’intervention, pertes sanguines peropératoires et nécessité de transfuser, taux de complications,
durée de l’hospitalisation.
Conséquences pour la myomectomie
La diminution du volume des myomes par un traitement préopératoire par les agonistes devrait potentiellement apporter divers avantages : facilitation de l’acte opératoire avec incision utérine plus courte, diminution des
saignements, durée opératoire plus courte et abord
cœlioscopique plus fréquent.
Les études dont quatre essais randomisés rapportés
figurent sur le tableau 12. Ces données sont trop fragmentaires pour tirer des conclusions validées. Des essais randomisés plus importants apparaissent bien utiles, mais
seront-ils un jour réalisés ?
Conséquences pour la résection hystéroscopique
L’intérêt d’une préparation médicale soit par agoniste
de la Gn-RH, soit par danazol, avant hystéroscopie opératoire (ablation endométriale, résection de myome ou
quelques métroplasties) a été évalué dans une revue portant sur 16 essais, randomisés ou non. Elle a démontré
que les interventions étaient facilitées, avaient une durée
moindre, que l’absorption du glycocolle était diminuée, et
que le taux d’aménorrhée postopératoire était plus important par l’utilisation d’un agoniste de la Gn-RH [180].
Ces données ont été confirmées par une analyse de la
Cochrane, portant sur huit essais randomisés [181].
On comprend aisément ces avantages résultant de la
présence d’une muqueuse atrophique, de l’absence de
saignement gênant la visualisation et de l’éventuelle diminution de la taille de la cavité utérine et des myomes sousmuqueux.
Les études spécifiquement consacrées aux myomes
utérins sont moins nombreuses, mais confirment en général ces données (tableau 13).
Une étude, portant sur 366 femmes présentant un
myome sous-muqueux, a analysé les bénéfices apportés
par un traitement de huit semaines avant l’hystéroscopie
opératoire [183]. À l’exception de quatre cas, une diminution du volume du myome a été observée chez toutes
les autres, avec une valeur moyenne de 38 %.
La réduction du volume des fibromes permet aussi cet
accès endoscopique, pour des myomes dont la taille initiale contre-indiquait cette approche [182].
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Tableau 12. Utilisation des agonistes de la Gn-RH avant myomectomie
Auteur
Année
Nombre
Type d’étude
Apport du prétraitement par analogue Gn-RH
Friedman et al. [174]
Fedele et al. [175]
Hackenberg et al. [176]
Hutchkins (L) et al. [177]
Wood et Maher [176]
Zullo et al. [137] (L)
1989
1990
1991
1992
1996
1998
8
24
11
67
5
67
RCT
Comp
Observ
Comp
Observ
RCT
Jasonni et al. [178]
Palomba et al. [179] (L)
2001
2002
36
66
RCT
RCT
Diminution des saignements peropératoires
Davantage de récidives six mois après l’intervention
Diminution de volume du myome : 10/11
Amélioration du taux d’hémoglobine postopératoire
Laparotomie évitée chez quatre patientes sur cinq
Diminution des saignements peropératoires
Diminution de la durée de l’intervention
Pas de bénéfice de six vs deux mois de traitement
Diminution des volumes de l’utérus et des myomes
L : myomectomie cœlioscopique ; RCT : essai randomisé ; Comp : étude comparative non randomisée ; Observ : étude observationelle.
Tableau 13. Agonistes de la Gn-RH avant résection
hystéroscopique de myomes utérins
Auteur
Année
Mencaglia et Tantini [182] 1993
Nombre de
cas
25
Nisolle et Donnez [183]
1999
366
Campo et al. [184]
2005
80
Type d’étude
Prospective
observationnelle
Rétroscopique
observationnelle
Comparative
non randomisée
Il faut rappeler qu’en dehors des effets secondaires
inhabituels pouvant altérer l’indice de satisfaction des
patientes, il faut signaler que ce traitement par agoniste
est susceptible d’avoir des inconvénients, en particulier
avec une dilatation cervicale plus difficile et le risque de
ne plus retrouver de petits myomes ayant trop bien
répondu au traitement [184].
Ce traitement préparatoire apparaît finalement le plus
intéressant pour les myomes dont la taille initiale est
limite pour cette approche thérapeutique, cette notion
étant d’ailleurs particulièrement opérateur-dépendante.
Conclusion
Les traitements médicaux « hormonaux » actuels des
myomes utérins sont essentiellement symptomatiques et
adaptés à chaque patiente, en tenant compte de leurs
effets secondaires et de leur coût (NP3C).
Ils sont pratiquement limités à deux grandes classes
thérapeutiques. Il s’agit soit de stéroïdes (progestatifs,
associations estroprogestatives ou danazol) prescrits par
voie orale, parentérale ou intra-utérine, soit des agonistes
de la Gn-RH.
Les objectifs thérapeutiques sont notablement différents pour ces deux modalités, mais dans tous les cas les
effets sont temporaires.
Les stéroïdes visent essentiellement à réduire les saignements, à condition qu’ils ne soient pas associés à des
myomes sous-muqueux ou intracavitaires, ces dernières
localisations relevant de la chirurgie, de préférence par
hystéroscopie. Le moyen le plus efficace, surtout à long
terme, semble devoir être le DIU LNG. Ces traitements
n’ont pas d’effets démontrés sur le volume des myomes.
Les effets secondaires sont variables selon les produits et
les doses utilisées, limitant ainsi parfois leur utilisation
pour de longues durées.
Les agonistes de la Gn-RH améliorent de manière
importante les symptômes associés aux fibromes utérins,
qu’il s’agisse des saignements, des douleurs ou des signes
de compression. En effet, ils sont capables de réduire de
manière significative le volume de l’utérus et des fibromes.
Cette réduction est cependant variable d’une patiente à
l’autre et d’un myome à l’autre chez la même patiente.
À l’arrêt du traitement, on assiste généralement à une
recroissance des myomes qui retrouvent ainsi leur volume
initial.
C’est pourquoi les recommandations diverses limitent
leur utilisation à la préparation d’un acte chirurgical (hystéroscopie, myomectomie ou hystérectomie) quand ils ont
un certain volume, dont la réduction est susceptible
d’améliorer la prestation opératoire ou quand une anémie
doit être corrigée avant l’intervention (NP4). La durée de
ce traitement recommandée est de deux à trois mois.
Cette période réduite de traitement limite les conséquences des effets bien connus des agonistes de la Gn-RH.
C’est pourquoi l’add-back therapy a un intérêt limité
pour le traitement des fibromes, contrairement à la prise
en charge des fortes douleurs associées à l’endométriose.
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