Le traitement médical actuel des fibromes utérins

Le traitement médical actuel
des fibromes utérins
Present medical treatment for uterine leiomyomatas
Alain Audebert
IGF1, 35, rue Turenne,
33000 Bordeaux, France
<[email protected]>
Résumé. Tumeur génitale bénigne, la plus fréquente chez la femme en préménopause, le
fibrome utérin a longtemps imposé la chirurgie pour son traitement. Chaque nouvel agent
hormonal disponible a généré l’espoir de disposer enfin un traitement médical. Les traite-
ments médicaux actuels sont surtout symptomatiques, avec des effets secondaires et un
coût, mais aussi des effets temporaires. Les progestatifs oraux ou parentéraux, les pilules
contraceptives, le danazol et le dispositif intra-utérin libérant du lévonorgestrel peuvent être
utilisés pour améliorer les saignements anormaux, en l’absence de myomes sous-muqueux.
Ils n’ont pas d’effets démontrés sur le volume des myomes. Les agonistes de la Gn-RH ont
représenté une grande avancée en étant capables non seulement d’améliorer de manière
marquée les symptômes associés aux myomes utérins, mais aussi de réduire le volume non
seulement de l’utérus, mais aussi des myomes eux-mêmes. À l’arrêt du traitement, on assiste
à une croissance des myomes qui retrouvent leur volume initial en quelques mois. Des moda-
lités de prescriptions différentes comme l’add-back therapy,ladraw-back therapy ou la prise
d’un progestatif de manière séquentielle permettent des traitements de plus longue durée, car
les effets secondaires sont diminués. Mais les recommandations limitent essentiellement
l’usage des agonistes de la Gn-RH à de courtes périodes de deux à trois mois avant un acte
chirurgical, quand le volume des myomes est important ou en cas d’anémie.
Mots clés : fibrome utérin, traitement médical, angoniste Gn-RH
Abstract. Benign genital tumor, the most frequently found in premenopausal women, uterine
leiomyomas required surgery for many years. Each new hormonal drug available has provi-
ded some hope to represent a medical treatment. Present médical treatments are mainly
symptomatic, with side effects, a cost, but also with a temporary efficiency. Oral or parenteral
gestagens, OC, danazol, levonorgestrel intrauterine system can be used to improve abnormal
uterine bleeding, except when the myomata are submucosal. They have no demonstrated
effect on the leiomyoma volume. Gn-RH agonists do figure as a major advance because
they have shown to be able to greatly improve leiomyomata associated symptoms, but also
to decrease uterine and leiomyomata sizes. After cessation of treatment, there is a regrowth
of both uterus and leiomyomatas, the initial volume is attained within few months. New
modalities, such as add-back therapy, draw-back therapy or sequential therapy with a potent
gestagen have allowed to increase the duration of the treatment and to reduce side effects.
However, present recommandations limit the use of Gn-RH agonists as preoperative treat-
ment for enlarged myomas and patients with anemia, for a short period from two to three
months only.
Key words: uterine leiomyoma, medical treatment, Gn-RH agonist
Provenant du développement d’une
cellule musculaire lisse, selon la
théorie monoclonale de Towsend et
al., proposée dès 1970 [1], le fibrome
utérin est la tumeur bénigne la plus
fréquente chez la femme. En effet, sa
prévalence estimée varie de 25 à
30 % au cours de la période dite
d’activité reproductrice, si l’on retient
comme critère diagnostique les for-
mes cliniquement apparentes [2].
Heureusement, 25 à 50 % des fibro-
mes sont asymptomatiques, ils ne jus-
tifient alors aucun traitement, impo-
sant néanmoins une surveillance
clinique et radiologique. Bien que la
relation causale ne soit pas établie, les
fibromes utérins sont principalement
doi: 10.1684/mte.2009.0230
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2009 ; 11 (2) : 140-57
médecine thérapeutique
Médecine
de la Reproduction
Gynécologie
Endocrinolo
g
ie
Tirés à part : A. Audebert
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 11, n° 2, mars-avril 2009
Revue
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associés aux ménorragies, aux douleurs pelviennes, aux
symptômes de compression pelvienne et urinaire, à l’infer-
tilité et à diverses complications obstétricales [3].
Longtemps, le traitement unique des fibromes a été chi-
rurgical, qu’il soit conservateur ou non, avec son lot de
complications, parfois sévères. Au cours de ces dernières
années, les fibromes utérins ont été responsables de plus de
200 000 hystérectomies chaque année aux États-Unis [4].
Dans certaines ethnies prédisposées, le taux de récidive
après chirurgie conservatrice peut atteindre 50 % [4].
Il a fallu attendre ces 25 dernières années, pour qu’en-
fin la recherche fondamentale s’intéresse à cette patholo-
gie, mettant en application divers outils innovants,
comme ceux de la biologie moléculaire. Si l’on comprend
mieux la croissance de cette tumeur et ses principaux
déterminants, l’initiation reste toujours aussi mystérieuse,
mais des perspectives apparaissent pour la mise au point
de nouvelles thérapeutiques médicales. Durant cette
même période, diverses alternatives thérapeutiques, soit
pharmacologiques, endoscopiques ou radiologiques,
potentiellement plus acceptables, ont aussi été proposées.
Le traitement idéal des fibromes devrait répondre aux
contraintes suivantes : peu invasif, efficace et sûr à long
terme, réduire les récidives, facile à réaliser, préservant la
fertilité et avec un bon rapport coût/efficacité, etc. [5].
Le traitement médical actuel, comme la plupart des
alternatives disponibles aujourd’hui, est loin de répondre
à ce cahier des charges ! Néanmoins, il nous paraît utile
de faire le point sur la place du traitement médical, en
2009, en se limitant aux stéroïdes sexuels, quelle que
soit leur voie d’administration, et surtout aux agonistes
de la Gn-RH.
Saignements associés
et rôle des stéroïdes
La chirurgie a longtemps représenté la seule solution
efficace pour lutter contre les saignements associés aux
léiomyomes utérins.
La découverte et la synthèse des divers stéroïdes, dis-
ponibles aujourd’hui, ont soulevé, pour chaque nouvelle
molécule, de grands espoirs pour le traitement des hémor-
ragies utérines fonctionnelles, puis celui des saignements
associés aux fibromes utérins. Avant d’aborder les résul-
tats de divers agents, il est bon de rappeler quelques
notions générales sur les saignements utérins associés
aux fibromes utérins.
Rappel sur les saignements associés
aux fibromes
Types de saignements
Les saignements associés aux fibromes utérins se
présentent sous différentes formes : ménorragies, hyper-
ménorrhées, métrorragies, spottings, etc. Mais la plus fré-
quente et la plus typique semble être la ménorragie [6].
Leur fréquence augmente avec l’âge, en particulier lors de
la préménopause, période où les hémorragies utérines
fonctionnelles sont, elles aussi, fréquentes [7]. Cela
explique pourquoi il n’est pas toujours certain que les
fibromes soient réellement la cause des saignements.
Relations causales
D’ailleurs, il y a peu d’études non subjectives évaluant
la responsabilité des fibromes dans les saignements.
Dans une série historique de 1 699 myomectomies,
des ménorragies préopératoires sont retrouvées chez
30 % des patientes [2].
Les études ayant mesuré objectivement l’importance
des menstruations démontrent que les femmes ayant des
saignements importants sont plus à même d’être porteuses
de fibromes, en particulier sous-muqueux. Paradoxale-
ment, les études épidémiologiques, en raison de la grande
fréquence des fibromes asymptomatiques, n’ont pas pu
clairement démontrer une association entre l’importance
des menstruations et la présence d’un myome utérin [8].
Néanmoins, une étude récente sur les causes des ménor-
ragies attribue une responsabilité aux fibromes utérins
dans 11 % des cas [9].
Mécanismes proposés
Concernant les mécanismes des saignements, il est
bien admis que les fibromes sous-muqueux et intracavi-
taires sont ceux pour lesquels les saignements anormaux
sont les plus facilement explicables. Pour les autres loca-
lisations, les mécanismes sont plus confus. Parmi les pro-
positions énoncées (tableau 1) figurent l’augmentation de
la surface de l’endomètre, l’hyperplasie endométriale
associée aux fibromes [10], la compression des plexus
veineux myométriaux [11], et plus récemment des ano-
malies de la contractilité utérine [12] et d’ordre vasculaire
[13]. Cependant, certains mécanismes rapportés n’ont
jamais été confirmés (ulcération) ou restent toujours
controversés (hyperplasie).
Progestatifs par voie orale ou parentérale
L’utilisation d’une progestérone naturelle pour le trai-
tement des fibromes remonte à plus de 60 années [14].
Depuis, des essais cliniques ont été rapportés, le plus sou-
Tableau 1. Mécanismes proposés
pour expliquer les saignements liés aux fibromes utérins
Augmentation de la surface endométriale
Hyperplasie rerouvée dans le voisinage des fibromes
Ulcérations endométriales en regard des myomes sous-muqueux
Compression des plexus veineux myométriaux
Anomalies de la contractilité utérine
Anomalies d’ordre vasculaire
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vent, sous forme d’études observationnelles prospectives,
utilisant divers progestatifs de synthèse, avec des résultats
très variés et controversés. Avant d’aborder les résultats de
ces études et les indications thérapeutiques éventuelles
des progestatifs, il est nécessaire de rappeler brièvement
le rôle, aujourd’hui mieux connu, de la progestérone dans
la croissance des fibromes, ainsi que les mécanismes
acceptés des saignements excessifs associés aux fibromes
utérins.
Effets ambigus de la progestérone dans la croissance
des myomes
Au cours de la phase lutéale, l’activité mitotique des
myomes est accrue (15 = 7 : Kawagushi et al.) [15]. Expé-
rimentalement, en culture cellulaire, la progestérone a un
effet stimulateur sur le léiomyome [16].
Au niveau des myomes, on constate une concentra-
tion plus élevée en RcP et une expression plus forte de
l’ARN messager (ARNm) de la progestérone, en compa-
raison avec le myomètre sain [17, 18]. C’est surtout le
RcP A qui est plus élevé, alors que les concentrations
d’ARNm codant pour les deux types de récepteurs (A et
B) ne sont pas différentes, suggérant une mise en jeu
d’événements au niveau post-traductionnel [19].
La progestérone augmente significativement la pro-
duction de Bcl-2 (anti-apoptotique) par la cellule muscu-
laire lisse [20].
En résumé, la progestérone a des effets opposés sur la
croissance des léiomyomes utérins, à la fois stimulants
(augmentation de d’EGF et de la protéine de Bcl2) et inhi-
biteurs (inhibition d’IGF1 et du TNF-alpha) [21].
Études cliniques rapportées
Si des premiers essais thérapeutiques ont été rappor-
tés, en 1946, avec l’utilisation de la progestérone ou, plus
tard, du noréthynodrel, les véritables évaluations ont été
effectuées à partir de 1966 [22]. Les études rapportées
sont surtout observationnelles, mais il existe quelques
essais randomisés avec néanmoins de faibles effectifs ;
de plus, il n’existe malheureusement aucune étude contre
placebo dans le contexte des fibromes. Les principales
publications figurent sur le tableau 2, et les résultats rap-
portés sur le tableau 3.
Pour les hémorragies fonctionnelles importantes, une
analyse de sept essais randomisés a montré que la noré-
thistérone, prescrite de manière cyclique, était moins effi-
cace que les AINS, le danazol, l’acide tranexamique et le
dispositif intra-utérin libérant du lévonorgestrel (DIU
LNG) [34].
Tableau 2. Études publiées concernant l’utilisation des progestatifs en cas de fibrome utérin
Auteur Année Nombre de cas Produit Type d’étude
Goldzieher et al. [22] 1966 46 MPA
®
Prospective ouverte
Rozenbaum et al. [23] 1989 45 Acétate de nomégestrol
®
Prospective ouverte
Audebert et Denis [24] 1989 76 Promégestone
®
Multicentrique prospective ouverte
Benagiano et al. [25] 1990 24 MPA
®
En relais après analogue Gn-RH
Sureau et al. [26] 1990 25 Promégestone
®
Randomisée vs analogue Gn-RH
Amadio et al. [27] 1991 18 Acétate de nomégestrol
®
Prospective ouverte
Lumbiganon et al. [28] 1995 121 MPA
®
Étude de cohorte cas-témoins
Harrison-Woolrych et Robinson [29] 1995 1 Acétate de mégestrol
®
Cas rapporté
Irvine et al. [30] 1998 22 Noréthisthérone
®
Randomisée vs analogue Gn-RH
Verspyck et al. [31] 2000 23 Lynestrénol
®
Randomisée vs analogue Gn-RH
Venkatachalam et al. [32] 2004 20 Dépo-Provera
®
Prospective ouverte
Wallach et Vlahos [33] 2004 22 Noréthistérone Randomisée vs LNG DIU
Tableau 3. Résultats des études publiées évaluant les progestatifs dans le traitement des fibromes utérins
Auteur (année) Produit Dose Schéma
jours/cycle
Durée
(mois)
Amélioration
saignements (%)
Diminution du volume
(% cas)
Rozenbaum (1989) [23] Acétate de nomégestrol
®
5 mg/j 14-25 9 48 Fibrome 7
Audebert et Denis (1989) [24] Promégestone
®
250 mg/j 11-25 6 83 Myome 44
Sureau et al. (1990) [26] Promégestone
®
250 mg/j 10-55 4 50 Utérin 50
Amadio (1991) [27] Acétate de nomégestrol
®
5mg/j 14-25 9 53 Utérin29
Irvine et al. (1998) [30] Noréthisthérone
®
15 mg/j 5-26 3 87 -
Verspyck et al. (2000) [31] Lynestrénol
®
5mg/j 5-25 4 27
a
Fibrome 7,3
Venkatachalam et al. (2004) [32] Dépo-Provera
®
150 mg/m - 6 85 Fibrome 33
a
Amélioration des symptômes non algiques (signes de compression, saignements, signes urinaires, etc.).
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Pour les ménorragies associées aux fibromes, les résul-
tats sont différents selon les molécules et le schéma de
prescription utilisés. Les résultats sont meilleurs avec les
progestatifs dits « androgéniques » et pour les prescrip-
tions d’au moins 21 jours par cycle ou continues,
comme c’est le cas avec un progestatif “retard injectable”.
Dans une étude randomisée comparant l’administra-
tion de 15 mg/j de noréthisthérone par voie orale
(21 jours par cycle) et un dispositif libérant 20 µg de lévo-
norgestrel par jour, chez les 22 femmes recevant le pro-
gestatif, l’estimation des pertes sanguines menstruelles au
troisième mois a montré une réduction significative de
87 % (réduction médiane de 97 mL ; extrêmes de 70 à
212 mL) [30]. Mais seulement 22 % des patientes ont sou-
haité poursuivre à l’issue des trois mois de l’étude.
Les effets sur le volume des fibromes sont aussi varia-
bles avec des résultats contrastés. La diminution de
volume des myomes affecte 0 à 44 % des patientes.
Les effets sont plus marqués avec les progestatifs androgé-
niques. Il existe néanmoins un risque théorique d’aug-
mentation de volume du myome, mais peu de publica-
tions ont rapporté un tel effet [29]. Ce risque paraît donc
limité en pratique, sauf en cas d’add-back therapy.
Les effets attendus dépendent du profil de la molécule.
Avec les produits les plus efficaces, ils sont surtout liés
aux effets androgéniques (prise de poids, sensation de
gonflement et de jambes lourdes, mastodynies, céphalées
et risque thromboembolique veineux, etc.). La tolérance
pour un traitement au long cours apparaît donc médiocre
[35].
Enfin, une étude cas-témoins, présentant des myomes
nécessitant un acte chirurgical, montre que les 121 fem-
mes ayant été traitées par acétate de médroxyprogesté-
rone avaient un OR de 0,42 de développer un fibrome
[28]. Cet effet « protecteur » apparaît dès une année de
prise et persiste plus de dix ans après l’arrêt.
Malgré ces restrictions, un traitement progestatif peut
être prescrit en première intention chez les femmes qui
présentent des ménométrorragies associées à des myomes
utérins non intracavitaires, dans le but de réduire les per-
tes sanguines ou de corriger une anémie (grade B) [36].
Dispositifs intra-utérins libérant
du lévonorgestrel
Le DIU LNG a été mis au point, initialement, dans un
but contraceptif. Il existe aujourd’hui deux dispositifs dis-
ponibles, l’un avec un support en T libérant 20 µg/j, pen-
dant cinq années (Mirena
®
) [37], l’autre sans support libé-
rant 14 mch/j (Fibroplant
®
) [38]. Mirena
®
a été mis au
point dans un but contraceptif. Mirena
®
a rapidement
montré ses capacités à réduire les métrorragies fonction-
nelles associées ou non à une hyperplasie, avec une
réduction significative des pertes sanguines menstruelles
variant de 74 à 97 % [39]. Deux revues plus récentes ont
confirmé ces constatations [40, 41].
Amélioration des saignements anormaux associés
aux fibromes utérins
Au même titre que les progestatifs, il est donc capable
de réduire les saignements excessifs associés aux fibro-
mes, dont les localisations ne sont ni sous-muqueuses,
ni intracavitaires. La première étude rapportant l’amélio-
ration des symptômes associés aux fibromes utérins par
l’utilisation d’un DIU remonte à 1994, avec ce dispositif
libérant un progestatif [42]. Depuis, des publications
indépendantes ont ainsi été rapportées, avec en général
un nombre limité de cas (tableau 4). Compte tenu de
l’atrophie endométriale et du taux d’aménorrhées induites
par ce dispositif, l’amélioration des saignements anor-
maux a été significative avec des taux variant de 69 à
94 %. Une amélioration du taux d’hémoglobine, lorsqu’il
était initialement abaissé, a aussi été observée dans plu-
sieurs études [43, 44, 46-48].
Une seule étude randomisée a comparé la mise en
place d’un dispositif Mirena
®
chez 22 patientes à la
prise de 15 mg/j de noréthistérone du 5 au 26
e
jour du
cycle [30]. L’efficacité a été comparable, mais l’indice
de satisfaction et le taux de continuation ont été supé-
rieurs chez les utilisatrices du Mirena
®
: au troisième
mois, 76 % des femmes porteuses du Mirena
®
souhai-
taient continuer, en comparaison avec 22 % des femmes
traitées par la noréthistérone [30]. Il ne semble pas y avoir
de bénéfice par rapport aux progestatifs oraux, en dehors
de l’observance et de la tolérance clinique, surtout à long
terme.
Une étude randomisée, portant sur 236 patientes, a
cependant montré une plus grande fréquence des kystes
ovariens chez les femmes porteuses de Mirena
®
en com-
paraison avec celles ayant subi une hystérectomie [45].
Mais ces kystes sont le plus souvent asymptomatiques et
régressent dans une large majorité des cas.
Effets sur le volume utérin et le volume des fibromes
Selon les études, les effets sur le volume des myomes
et de l’utérus sont contradictoires. Deux études prélimi-
naires [42, 43] et deux études ultérieures observent une
diminution [48, 51]. Malheureusement, un nombre aussi
important de séries ne retrouve pas cet effet [44, 45, 52].
Autres bénéfices potentiels
Un autre aspect, qui n’a malheureusement pas été
évalué, est le rôle préventif de Mirena
®
sur le développe-
ment des fibromes. En effet, dans les premières cohortes
de patientes suivies lors des études initiales comparatives
avec un DIU libérant du cuivre, il était apparu, pour un
suivi de cinq années, que la croissance des myomes était
moindre et que moins d’interventions étaient nécessaires
chez les patientes utilisant Mirena
®
. Les deux études cli-
niques ayant le plus grand nombre de cas n’ont pas
observé non plus de croissance des myomes [45, 48].
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Cette constatation qui devrait, bien sûr, faire l’objet d’une
étude prospective appropriée paraît logique compte tenu
des effets biologiques, bien connus, du Mirena
®
[54].
En résumé, Mirena
®
apparaît efficace pour réduire les
ménorragies associées aux fibromes, avec cependant des
résultats moins bons qu’en cas d’hémorragies utérines
fonctionnelles et selon la localisation et la taille des fibro-
mes, et aussi avec des d’expulsions plus élevées [55] pou-
vant atteindre 15 % [57].
Autres stéroïdes
Associations estroprogestatives
Une étude randomisée contre placebo a montré que
73 % des patientes présentant des hémorragies utérines
fonctionnelles étaient améliorées par la prise d’une asso-
ciation estroprogestative (AEP) triphasique [56]. Il n’ya
pas d’autres études concernant les AEP contenant moins
de 30 µg d’éthinylestradiol.
Les données sont aussi restreintes concernant l’utilisa-
tion des AEP en cas de fibromes utérins. Une première
étude [57] portant sur cinq patientes prenant une AEP
contenant de la noréthindrone, pendant des durées de
deux à quatre années, avait retrouvé des modifications
histologiques témoignant d’un certain degré de nécrose.
Une AEP à faible dose pendant 12 mois a été compa-
rée à l’absence de traitement, chez 82 femmes présentant
des fibromes symptomatiques [58]. Le groupe prenant
l’AEP a montré une diminution significative de la durée
moyenne des règles, passant de 5,8 à 4,4 jours, une aug-
mentation de l’hématocrite et l’absence de modification
significative du volume utérin, évalué par échographie,
etc. Malheureusement, ces résultats ont été rapidement
infirmés [59]. Il en est de même pour le volume des myo-
mes utérins.
Il est habituellement proclamé que les AEP ont
démontré leur capacité à réduire le risque de développer
des fibromes utérins. Le risque est diminué de 31 % pour
les utilisatrices de pilule, pendant au moins dix années,
soit une diminution de 17 % du risque pour cinq années
d’utilisation [60]. En 1986, Ross et al. [61] avaient suggéré
que plus la dose de progestatif contenue dans l’associa-
tion était forte, plus la protection était grande. Deux étu-
des cas-témoins n’ont cependant pas retrouvé d’effet
notable [62, 63]. En revanche, le suivi de la cohorte
d’infirmières de Framingham a retrouvé une seule asso-
ciation significative : pour les utilisatrices de pilule entre
13 et 16 ans, il existe une augmentation significative du
risque de fibrome, avec un RR de 1,09 [64].
Les AEP sont utiles pour le traitement des saignements
anormaux et ne semblent pas être associées à une aug-
mentation de la taille des fibromes.
Danazol
Le danazol est le seul stéroïde de ce type commercia-
lisé en France. Il s’agit d’un stéroïde synthétique dérivé
isoxazole de l’éthistérone.
Il exerce de multiples activités liées à sa grande capa-
cité à se lier à divers récepteurs intracellulaires (androgè-
nes, progestérone et glucocorticoïdes).
Son activité principale est cependant déterminée par
ses effets androgéniques, avec une augmentation de la
testostérone libre et une diminution de la SHBg [65].
Utilisé initialement pour le traitement de l’endométriose,
ses indications ont été étendues à d’autres pathologies.
Pour les ménorragies non liées à des fibromes, le
danazol apparaît comme un traitement plus efficace en
Tableau 4. Études rapportant l’utilisation du DIU au lévonorgestrel chez des femmes porteuses de myomes utérins
Auteur (année) Nombre Diminution
menstruations (%)
Aménorrhée
(%)
Diminution volume
Utérus Fibrome
Miréna
®
Singer et Ikomi (1994) [42] 5 100 - Oui Oui
Fong et Singh (1999) [43] 1 100 100 Oui Oui
Starczewski et Iwanicki (2000) [44] 12 91 25 - Non
Inki et al. (2002) [45] 38 - - Non Non
Mercorio et al. (2003) [47] 19 69 5 - -
Grigorieva et al. (2003) [48] 67 83 40 30 % 12 %
Soysal et Soysal (2005) [49] 32 85 - - -
Rosa et al. (2005) [50] 10 87 40 Non -
Jindabanjerd et Taneepanichskul (2006) [51] 16 - 37 Oui 40 %
Magalhaes et al. (2007) [52] 27 84 54 Oui Non
Gunes et al. (2008) [53] 21 81 20 Non -
Fibroplant
®
Wildemeersch et Schacht (2002) [38] 14 86 - - Non
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