6/02/15 DROUILLY Marie L3 CR : MACIOW Benjamin

SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Embryologie cardiaque : crêtes neurales cardiaques
6/02/15
DROUILLY Marie L3
CR : MACIOW Benjamin
Système cardiovasculaire
Dr Heather Etchevers
14 pages
Embryologie cardiaque : Crêtes neurales cardiaques
Plan
A. Introduction
B. Les grandes malformations congénitales
I. Tétralogie de Fallot
II. Tronc artériel commun
III. Transposition des gros vaisseaux
IV. Canal artériel persistant
C. Qu'est-ce que la crête neurale?
I. Généralités
II. Le contingent cardiaque des cellules de la crête neurale
D. Morphogenèse du cœur
E. La septation
A. Introduction
En tant que médecin, on s'y intéresse car les cellules des crêtes neurales sont impliquées dans les malformations
cardiaques.
Les malformations cardiaques sont les malformations congénitales les plus fréquentes. Elles touchent une
naissance sur 150. Les malformations cardiaques ont une énorme composante génétique, c'est pour ça qu'on
voit des récidives dans certaines familles mais toutes les malformations ne sont pas forcément génétiques ou
héréditaires. Quand elles le sont, ce sont souvent des maladies récessives (donc pas très fréquentes) et elles sont
très souvent associées à de grands syndromes dus aux remaniements du chromosome.
On peut avoir également des malformations acquises après la naissance ou même avant la naissance lors d'une
exposition à des virus in utero qui peuvent altérer les gènes. Cette altération, même si elle est temporaire peut
avoir des conséquences car les protéines qu'ils codent ont une importance temporelle et spatiale.
Parmi ces malformations, on trouve les problèmes d'alignement de la voie efférente. Ils apparaissent à la fin du
premier trimestre de grossesse. C'est une des raisons pour lesquelles il y a beaucoup d'interruptions spontanées
de grossesse. Mais ce mésalignement peut être viable jusqu'à la naissance.
Il y a plusieurs causes possibles au mauvaise alignement de la voie efférente mais pour une même cause, c'est à
dire qui touche les cellules de la migration de la crête neurale, on peut avoir beaucoup d'effets associés. Ces
effets n'ont à première vue aucun lien les uns par rapport aux autres.
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B. Les grandes malformations congénitales
I. Tétralogie de Fallot
La cause principale est ce problème au niveau du positionnement de la voie efférente, de sorte qu'il y a une
sténose au niveau du tronc pulmonaire qui est associée à une déficience du septum, une aorte à cheval et une
hyperplasie du ventricule droit.
Avec la sténose, on a une augmentation de la pression dans le ventricule droit ce qui va entraîner
l'épaississement de la paroi et une surpression artérielle (le ventricule droit est alors élargi). Il y a une dérivation
à cause de ce problème qui va en faire une maladie cyanotique qui va être problématique à la naissance et qui
va nécessiter une prise en charge chirurgicale.
Ce schéma montre les différences de taux d'oxygénation entre un cœur normal et un cœur avec la tétralogie de
Fallot.
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II. Tronc artériel commun
Peut être associé à la tétralogie de Fallot,mais ici il n'y a pas de séparation entre le tronc pulmonaire et le tronc
artériel, le cloisonnement cono-troncal est dit incomplet. Le tronc artériel commun peut s'étendre jusqu'au
niveau des valves semi-lunaires ou du septum inter-ventriculaire membraneux.
Ce sont des malformations de la voie efférente qui concerne la mise en place de ces deux gros vaisseaux à la
sortie du cœur. L'étendue de cette malformation peut être très variée.
III. Transposition des gros vaisseaux
La spirale du septum cono-troncale est absente, et il y a une inversion des raccordements entre les ventricules
d'une part, et l'aorte et le tronc pulmonaire d'autre part.
Le mauvais vaisseau est branché sur le mauvais ventricule. Le traitement est ici aussi chirurgical. Il est
compliqué mais possible. On sauve des vies qu'autrefois on ne sauvait pas, ainsi on a pu mettre en évidence
certaines malformations génétiques récessives car ces enfants survivent et sont capables de se reproduire. Il faut
le diagnostiquer avant la naissance
Les anomalies souvent associées à la transposition des gros vaisseaux sont :
-un défaut de septum interventriculaire
-un défaut de septum interauriculaire
-le canal artériel persistant
Quand ils naissent, ces enfants sont très cyanotiques.
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IV. Canal artériel persistant
Le canal artériel persistant est dû à un défaut de régression du 6ème arc aortique au niveau de sa connexion
avec le 4ème arc qui persiste à gauche (l’aorte).
Au cours de l'organogénèse, le tronc pulmonaire est relié à l'aorte via le canal artériel. La naissance entraîne une
fermeture de ce canal en ligamentum arteriosum grâce à l'action contractile des cellules de muscles lisses
d'origine crête neurale.
Lorsqu'il y a un défaut de fermeture du canal artériel, on a un mélange du sang désoxygéné au sang oxygéné ce
qui baisse l'oxygénation du sang artériel mais qui peut passer inaperçu un certain temps. C'est relativement
facile à réparer. Il est assez fréquent que cet canal artériel reste ouvert chez les prématurés. Il faut le prendre en
charge, soit grâce à des médicaments qui induisent la constriction de ces muscles lisses (comme la
prostaglandine), soit par recours à la chirurgie.
C. Qu'est ce que la crête neurale ?
I. Généralités
Ici on a la tête d'un embryon de poulet qui ressemble à la tête d'un embryon humain à partir de la 2ème/3ème
semaine de grossesse donc très tôt. A ce moment là, l'embryon a encore une structure très bidimensionnel, il
commence à avoir des plicatures mais si on regarde au niveau caudal, on a un épaississement médian qui va
devenir le système nerveux central. C'est dont au départ une plaque.
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Si on fait une coupe transversale au niveau du coin où ces deux bourrelets se sont retrouvés, on observe
que les cellules des crêtes neurales ont pour origine ces points de rassemblement entre l'ectoderme (qui est fin)
et l'épaississement du futur neurectoderme.
Une scientifique a développé et utilisé des outils de type chimère caille-poule afin de mettre en évidence
les différences de ces cellules. Elle découpe physiquement des bouts de bourrelets neuraux, les remplace par
des bourrelets neuraux de caille (contenant donc des cellules de crêtes neurales) et suit leur distribution dans
l'organisme. C'est ainsi que elle et son équipe ont mis en évidence les différents dérivés de la crête neurales
selon un gradient antéro-postérieur.
Les dérivés de la crête neurale sont :
-Mésectoderme (dans la tête) : c'est tout le mésenchyme céphalique entre l'ectoderme de surface, l'endoderme
de l'intestin et le mésoderme. Dans la tête il y a une autre forme de mésenchyme qui provient uniquement de la
crête neurale. Et dans la tête ce mésenchyme (=mesectoderme) va donner lieu à des dérivés que normalement le
mésoderme fait partout ailleurs (sauf le muscle qui provient toujours du mésoderme) comme l'os, le derme, le
cartilage, les tendons et les muscles lisses des vaisseaux.
-Cellules endocriniennes : proviennent de la crête neurale au niveau du tronc
-Système nerveux périphérique : il provient entièrement des cellules des crêtes neurales. Ces cellules qui ont
pour origine le neurectoderme médian vont aller coloniser le reste du corps pour former tout ce qui est
sensoriel, que ce soit le système sympathique, parasympathique ou toutes les cellules de soutien.
-Mélanocytes : c'est un sujet de recherche dans leur laboratoire afin de comprendre les différenciations des
cellules pigmentaires.
Ainsi on peut avoir une relation entre une malformation cardiaque et une tâche blanche sur la tête par exemple,
via les cellules de la crête neurale.
II. Le contingent cardiaque des cellules de la crête neurale
Sur ce schéma on retrouve à gauche la tête. Les blocs de mésoderme s'appellent les somites, ils sont à
l'origine de tout ce qui est segmentaire dans le corps (artères, muscles, côtes,...).
On divise les cellules de la crête neurale en celle qui donneront le cerveau et celle de tout le reste du
système nerveux central qui donneront la moelle épinière (cellules troncales).
À l'interface entre les deux , on a une sous-population de cellules crâniales qui sont des cellules
cardiaques (qui vont donc aller vers le cœur). Elles s'amassent sur le plan dorsal de la future tête et avec le
temps elles vont migrer latéralement puis ventralement pour entourer le pharynx. En passant autour du pharynx,
elles rentrent dans la partie ventrale de l'embryon et vont entourer la voie efférente du cœur.
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La crête neurale céphalo-cardiaque donne des cellules pluripotentes.
Le mésectoderme donne au niveau de la tête et du cou:
-Derme et tissu adipeux
-Tendons, tissu conjonctif des muscles faciaux
-Tissu conjonctif des glandes du cou et de la tête
-Odontoblastes, papilles dentaires
-Majorité des cartilages/os du crâne
-Tous les os membraneux
-Méninges du prosencéphale
-Péricytes, muscle lisse vasculaire (au niveau de la tête et du coup, ces cellules proviennent uniquement des
Cellules des Crêtes Neurales (CCN)
Donc s'il y a un problème avec les cellules de la crête neurale, on aura des malformations vasculaires
uniquement au niveau cardio-céphalique (s'il y a un problème vasculaire rénal,ça n'aura a priori rien à voir avec
la crête).
Ce schéma permet de mettre en évidence la relation entre la boucle cardiaque et le reste du système
artério-vasculaire à la fin du premier mois de grossesse. Le flux sanguin entre et ressort par les artères
vitellines. Les artères se remanient au cours du temps, c'est dynamique. Il y a une relation entre les arcs
pharyngés et les artères qui sont en train de se remodeler au niveau de la voie efférente du cœur.
Pour imaginer comment ces cellules migrent, on a donc fait appel à des greffes de caille et on a suivi ces
cellules grâce à des anticorps qui révèlent les cellules de caille, on a ainsi pu suivre toutes les cellules qui en
dérivent et leur flux migratoire.
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Des niveaux différents des bourrelets neuraux contribuent à différents niveaux du mésectoderme.
Ces arcs sont des espèces de poches entourées par l'ectoderme qui sont des renflements autour du
pharynx et remplies avec du mésenchyme. Le mésenchyme a une composante mésodermique qui va donner les
muscles de la face et du cou et le larynx et le reste du mésenchyme dérive des crêtes. Il y a une organisation
antéro-postérieure du mésenchyme.
L'aorte au départ est double et va se fusionner lors de la maturation de l'embryon.
Les cellules des crêtes vont suivre les flèches autour de la double aorte, vont entourer le pharynx et atteindre la
voie efférente du cœur.
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Ici en coupe, les cellules de crêtes neurales ont été colorées en jaune (en très clair sur le ronéo noir et blanc) et
les vaisseaux en rouge (Première coupe : sur la droite/ Deuxième coupe : au milieu des cellules de la crête
neurale). Il y a donc une étroite relation entre les cellules de la crête neurale et les vaisseaux au cours de la
formation du cœur. Sur la troisième coupe on voit que les cellules de la crête neurale (en foncé) sont autour du
pharynx, qu'elles dépassent le 3ème arc pharyngé pour atteindre la voie efférente du cœur.
Quand on s'approche du cœur, ce sont les cellules qui proviennent du rhombencéphale postérieur qui
contribuent le plus largement à la voie efférente du cœur et aux gros vaisseaux.
Des niveaux différents des bourrelets neuraux contribuent à différents vaisseaux.
Les cellules des crêtes neurales cardiaques forment les muscles lisses du tronc artériel et du canal
artériel. Dans la partie ventrale de la tête, il y a cette composition de crête et comme ces cellules vont faire aussi
de l'os et du cartilage, alors parfois les malformations cardiaques sont associées à des malformations du visage.
Ceci peut expliquer d'autres associations notamment vasculaire, dans le syndrome de Sturge Weber, on peut
avoir une atteinte des vaisseaux de la face. Ici le problème ne touche pas directement les cellules endothéliales
mais les cellules de la crête neurale qui entoure cet endothélium.
Le glaucome et les problèmes de sur-croissance des os qui sont sous les vaisseaux ne doivent pas être pris à
part, ils ont la même origine embryologique.
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Sur un modèle murin, on s'aperçoit que la contribution de la crête est différente, elle est très importante
autour de l'embryogénèse, puis c'est de plus en plus restrictif au moment de la différenciation des valves.
La crête est donc une formation mésenchymateuse qui est temporairement présente au moment de
la formation de la voie efférente. Pendant longtemps, la contribution des cellules de crête neurale n'a pas été
reconnue mais elle est importante dans ces vaisseaux proximaux.
Les cellules vont persister au niveau de la voie efférente et également au niveau des ganglions du cœur.
De plus, elles participent au système nerveux sympathique, on peut donc dire qu'elles participent à l'innervation
du cœur.
D. Morphogenèse du cœur
Au début de la formation du cœur, on a quelque chose de sinueux morphologiquement mais quand
même linéaire pour le passage du sang, on a une entrée pour le sang et une sortie et chacun des segments du
cœur va correspondre à une structure.
Au fur et à mesure de sa formation, le cœur passe d'une forme en « C » à une forme en « S ».
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C'est le premier trimestre qui est le plus susceptible d'être concerné par le développement de malformations
cardiaques.
La voie efférente (partie la plus craniale du cœur) s'appelle également le conotruncus.
Le sang qui arrive au fœtus n'est pas complètement oxygéné. Il vient de l'interface avec la mère, il passe par le
sac vitellin, il va rentrer par le pôle veineux du cœur et ressortir par le pôle artériel.
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Le changement de morphologie du cœur ne pourrait pas se faire sans les cellules des crêtes neurales.
Les cellules de la crête neurale proviennent de la partie dorsale du tube neural. Ces cellules vont migrer
entre l'ectoderme et l'endoderme, entourer les vaisseaux et rentrer dans la voie efférente. Pendant cet
événement, il y a un remaniement des vaisseaux.
Tous ces mouvements embryogénétiques se font en même temps que l'arrivée de la crête. Il en dépend
mais il y a une partie qui se fait indépendamment, notamment le looping du cœur et ses déformations.
Il faut imaginer que ce tube cardiaque se recule par rapport au pharynx et va devenir de plus en plus caudale
pour finir dans le thorax. Le cœur est à l'origine une structure céphalique.
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La voie efférente est décalée vers la queue pendant l'élongation. Le pôle artériel est face au premier arc
et au cours du temps il finit face au quatrième et sixième arc (il n'y a pas de cinquième arc pharyngé). Chacun
de ces arcs va laisser une trace au niveau des dérivés vasculaires. Le quatrième arc persiste en tant que crosse
de l'aorte, le sixième arc est à l'origine du canal artériel. Le 3ème arc persiste en tant que carotide interne.
E. La septation
Pendant ceci, à l'intérieur du cœur on a une chambre qui n'est pas encore cloisonnée. Ce cloisonnement
se fait par une excroissance des coussins endocardiques (présents avant l'arrivée des cellules de la crête neurale)
qui vont se regrouper, fusionner, et couper ces différents espaces en deux. Il y a deux endroits où ce phénomène
a lieu dans le cœur : au milieu du cœur (à l'endroit qui sépare les ventricules des oreillettes) et au niveau de la
voie efférente (pour séparer le tronc artériel du tronc pulmonaire).
Dans ces deux endroits, les processus de croissance des coussins est similaire, mais la composition des
cellules de ces coussins est différente. Le mésenchyme dans les coussins de la voie efférente est d'origine crête
neurale. Ce processus est dynamique au cours du temps et se réalise au cours de la 5ème/6ème semaine de
grossesse.
Il y a ensuite formation du septum atrio-ventriculaire entre oreillettes et ventricules, les coussins
endocardiques (endocardial cushion) se rapprochent, le septum primum (séparant les deux oreillettes) fusionne
en haut avec les coussins endocardiques du canal atrioventriculaire ; l'ostium primum (communication entre les
deux oreillettes) se comble. C'est la septation qui est une étape essentielle au cours du développement
embryonnaire. Si elle ne se fait pas, on aura une malformation cardiaque.
Ces coussins vont croître sous l'impulsion des cellules de la crête neurale et vont être un des composants
qui vont permettre l'alignement de la voie efférente au dessus de l'autre cloison. De plus les CCN vont
progressser depuis la partie céphalique, à l'interieur de la voie efférente pour achever la septation.
La participation finale des cellules des crêtes neurales reste très restreintes au niveau des valves aortique
et pulmonaire. Mais sans la crête, elles ne se mettraient pas en place. Il n'y aurait pas de coussins, pas de
cloisonnement,...
Les cellules vont venir entre le futur myocarde et le futur endocarde, dans une espèce de gelée cardiaque
et vont combler les espaces. Il faut que les deux jeux de coussins endocardiques se retrouvent et que les
processus soient coordonnés.
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La partie motorisée est sous l'impulsion de ces cellules extrêmement migratoire. Au départ il y a un
tronc unique(si reste à ce stade = tronc artériel commun (patho) ).
Si la séparation ne va pas jusqu'au bout, elle va être partielle et on aura une malformation cardiaque.
Les cellules de la crête neurale vont se regrouper au niveau de la voie efférente pour former le septum
aortico-pulmonaire.(APS)
Les différents septa finissent pas s'apposer puis fusionner.
Pendant que ces coussins se retrouvent au niveau des futures valves, il y a un mouvement de rotation.
Cette rotation est critique:si anomalie de rotation, on a une transposition des gros vaisseaux.
Une espèce de spirale se met en place et qui accompagne un mouvement de torsion de la voir efférente.
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Le septum (intra-ventriculaire?)va croître de la partie inférieure. C'est un mouvement indépendant qui vient
uniquement du myocarde.
Quand les coussins se sont retrouvés, c'est là où le flux va prendre un sens approprié pour que le tronc
pulmonaire sorte du ventricule droit et l'aorte du ventricule gauche.
CONCLUSION
Une étude a montré qu'après ablation physique des cellules de la crête neurale, on a une cicatrisation
mais ça ne se régénère pas.
L'absence de CCN a plusieurs conséquences :
– Le cœur ne subit pas la torsion normale, l'aorte est dextroposée ou on a une phénocopie de la
tétralogie de Fallot.
– Il peut y avoir plusieurs anomalies des gros vaisseaux qui sont issus des arcs aortiques (la carotide
interne (3e), la crosse de l'aorte (4e), les artères pulmonaires (6e))
– une absence de septation de la voie efférente
– des problèmes dans l'alignement de la voie efférente septée avec des problèmes dans la partie distale
du septum atrio-ventriculaire et dans certains cas ça peut toucher indirectement la contractilité du
myocarde et donner une fonction myocardique anormale.
En l'absence de cellules de la crête neurale on a tout un spectre de malformations cono-troncales. Ceci
démontre bien leur rôle important. Cependant on retrouve chez les sujets la présence de valves.
L'absence de cellules de la crête neurale peut avoir également des conséquences dans d'autres tissus.
Dans le thymus par exemple, la part des cellules de la crête neurale à sa formation est négligeable mais sans les
péricytes, sans les cellules des muscles lisses issues de la crête, il n'y a pas de vaisseaux et sans ces vaisseaux il
n'y a pas ces organes.
L'association de ces atteintes chez l'homme est une phénocopie quasi parfaite du syndrome de Di
George. C'est une anomalie chromosomique où on a une atteinte du chromosome 22.
Le développement vasculaire est depuis le début extrêmement lié au développement intestinal (de par la
proximité des arcs pharyngés et des arcs aortiques). L'apport des signaux qui viennent de l'endoderme va
rencontrer l'apport des signaux qui viennent de l'extérieur.
Une fois que les dérivés des cellules de crête neurale ont fait leur boulot, ils persistent pas enormément dans les
structures finales. Elles participent au remodelage, à la maturation des valves (mitrale, tricuspide, aortique et
pulmonaire), et à la maturation des systèmes de conduction.
Ce ronéo était impinable. Si vous êtes en pleine révision sautez ce cours il ne sert à rien (et apparemment il n'y
a pas eu de questions dessus l'année dernière).
Merci 10000000 fois à Elena de m'avoir filé l'enregistrement du cours!
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