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SALUS SANGUINIS - ANNEE 2013.
Synthèse des engagements pris en 2013 dans des projets de
recherche contre les maladies du sang.
Classés en 5 domaines :
1) Soutien aux projets d’études cliniques évaluant de nouvelles
approches diagnostiques, thérapeutiques ainsi que leurs
conséquences pour l’ensemble des pathologies malignes.
A) Aide au recueil des données d’études cliniques :
E. van Den Neste, C. Hermans, M-C. Vekemans, C. Lambert, L. Knoops,
X. Poiré, V. Havelange, L. Michaux :
Service d’Hématologie adulte
Ch. Vermylen, B. Brichard, S. Dupont:
Service d’Hématologie et Oncologie pédiatrique
La recherche clinique, engagée dans une participation active à des protocoles
thérapeutiques internationaux, permet, en y rassemblant des cohortes significatives de
patients de contribuer valablement aux efforts visant à mieux comprendre les maladies
leucémiques, à optimaliser les soins prodigués aux patients cancéreux et, ainsi, à
accroître les % de guérisons et diminuer les toxicités éventuelles.
La participation à ces études multicentriques internationales est un gage formel d’une
prise en charge diagnostique et thérapeutique efficiente.
Les progrès majeurs obtenus dans le succès des traitements préconisés auprès des
patients adultes ou enfants atteints de leucémies ou lymphomes ont été acquis grâce à la
participation active à des études cliniques internationales dans lesquelles les modalités
thérapeutiques sont comparées sur des cohortes significatives de patients.
Les services d’hématologie participent à de nombreux protocoles de recherche clinique et
sont d’ailleurs membres de plusieurs groupes coopérateurs de niveau international,
contribuant grandement aux progrès des connaissances dans le domaine des pathologies
hématologiques malignes.
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B) Etude de phase 2 d’inhibition de JAK1/2 par le RUXOLITINIB chez les
patients adultes avec un lymphome de HODGKIN en rechute réfractaire.
E. van Den Neste et L. Knoops
La maladie de HODGKIN, lymphome B de bon pronostic, présente cependant un risque
de récidive de l’ordre de 5 à 40% au cours des 5 ans d’évolution après traitement, en
fonction de certaines caractéristiques à la présentation. Il existe heureusement des
traitements de rattrapage très efficaces. Néanmoins, certains patients resteront
réfractaires au traitement de rattrapage et auront une survie médiocre.
Les kinases JAK1/2 sont impliquées dans les voies de signalisation responsables de la
prolifération cellulaire et sont fréquemment dérégulées dans diverses pathologies
hématologiques malignes.
L’inhibition des JAKs pourrait diminuer la prolifération de cellules de Hodgkin, induire
leur apoptose et les rendre plus sensibles à la chimiothérapie.
Dans le cadre de la maladie de Hodgkin réfractaire, l’inhibition de JAK1/2 est
théoriquement d’un grand intérêt thérapeutique, aussi, ce groupe de recherche souhaite y
développer un protocole d’étude clinique d’un inhibiteur de JAK1 et JAK2
(RUXOLITINIB).
C) Thérapie cellulaire en chirurgie ostéo-articulaire : Modèle préclinique
d’autogreffe cellulaire.
D. DUFRANE, Ch. DELLOYE
Ce projet de thérapie cellulaire étudie le potentiel d’une autogreffe de cellules souches
adipeuses dans le traitement de zones de non-consolidation d’allogreffes osseuses
massives, utilisées notamment dans la reconstruction d’une perte de substance osseuse
consécutive à l’exérèse d’une tumeur. Les auteurs du projet ont ainsi l’espoir d’obtenir
une reconstitution de tissu osseux néoformé là où la substance osseuse a été perdue.
Le rapport d’activité 2012 permet d’apprécier l’évolution de ces recherches dans un
modèle préclinique et en clinique où notamment 8 patients ont pu bénéficier avec succès
d’une autogreffe de cellules souches adipeuses.
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D) Caractérisation et différenciation des cellules germinales primordiales
dérivées des cellules souches pluripotentes induites en vue de restaurer la
fertilité chez les patients traités par chimio – et/ou radiothérapie pour une
pathologie hématologique.
C. WYNS et O. BOTMAN.
L’unité de gynécologie-andrologie de l’UCL, pionnière dans le domaine de la
préservation de la fertilité, a étudié diverses méthodes de cryo-préservation de tissu
testiculaire immature avec succès et obtenu l’approbation du comité d’éthique pour créer
une banque de tissu testiculaire immature et stocker ces tissus gonadiques de garçons pré
pubères en vue de pouvoir restaurer ultérieurement leur fertilité altérée par divers
traitements de chimio-ou radiothérapie.
Toutefois, pour des jeunes patients cancéreux qui n’ont pu bénéficier d’une préservation
de gamètes matures ou immatures préalable à leur traitement gonado-toxique, une source
de cellules souches alternative est envisageable.
L’objet de ce projet de recherche vise, en effet, à explorer une stratégie alternative qui
consiste à obtenir des spermatogonies à partir de cellules somatiques (fibroblastes
cutanés) du patient et à développer une approche de restauration de la fertilité chez des
patients cancéreux rendus stériles par le traitement du cancer.
En 2012, cette équipe a créé une lignée de cellules souches pluripotentes induites à partir
de fibroblastes adultes d’un patient atteint d’un syndrome de KLINEFELTER (infertilité
masculine) et a pu confirmer leur reprogrammation effective vers une différenciation en
spermatides.
Ces premiers résultats encourageants confirment ainsi la capacité de ces cellules souches
pluripotentes à se différencier en cellules germinales potentielles dans la perspective de
restaurer la fertilité chez des patients cancéreux.
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2) Etude de différents mécanismes physiopathologiques pouvant
expliquer le comportement des cellules leucémiques ou
cancéreuses ainsi que leur implication dans de nouvelles
approches thérapeutiques
A) Potentialisation de l’action anticancéreuse des analogues de
nucléosides par l’aphidicoline.
Fr. BONTEMPS, E. VAN DEN NESTE.
Ce groupe de recherche s’est particulièrement investi, ces 10 dernières années, dans la
compréhension des mécanismes d’action des chimiothérapies, notamment « les analogues
de nucléosides » (AN) utilisées dans le traitement des leucémies lymphoïdes chroniques
ou des leucémies myéloïdes aiguës.
Pour exercer leur action, les AN doivent être activés sous formes de dérivés triphosphates,
incorporés à l’ADN et y provoquer des lésions irréversibles qui déclenchent la mort
cellulaire par apoptose.
Malgré leur succès, l’utilisation clinique des AN est limitée par des phénomènes de
résistance qui peuvent être présents d’emblée ou apparaître au fil des traitements.
Les recherches de ce groupe visent à mieux comprendre les mécanismes d’action des AN
et à rechercher des stratégies permettant d’augmenter leur efficacité.
En 2012, ils ont démontré l’effet potentialisateur de l’APHIDICOLINE sur la cytotoxicité
des AN. La compréhension de ces mécanismes de potentialisation permettrait de
développer une stratégie thérapeutique qui pourrait contrecarrer certaines formes de
résistance aux AN.
B) Rôle et Régulation de HES6 dans les pathologies myéloïdes malignes.
V. HAVELANGE, J-B. DEMOULIN.
Une altération des récepteurs du PDGF a été décrite par ces auteurs dans certains
syndromes myélo-prolifératifs atypiques. Plusieurs réarrangements chromosomiques
impliquant les gènes des récepteurs du PDGF ont ainsi été décrits. Générant la formation
de protéines de fusion « oncogéniques », ces réarrangements seraient responsables d’une
prolifération cellulaire incontrôlée.
Pour comprendre les mécanismes par lesquels ces oncogènes induisent une prolifération
cellulaire anormale, ces chercheurs se proposent d’infecter des cellules souches de sang
de cordon avec des lentivirus recombinants contenant les gènes de fusion oncogéniques
pour induire la prolifération de colonies hématopoïétiques.
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Ils y étudieront l’expression et la fonction des gènes dérégulés, notamment le gène HES6
et espèrent préciser leur implication dans les pathologies myéloïdes malignes.
C) Recherche de nouveaux bio-marqueurs pour les néoplasmes myéloprolifératifs et identification des voies de signalisation favorisant le
développement de la myélofibrose.
S. CONSTANTINESCU.
Les syndromes myélo-prolifératifs (SMP) tels que la Polycythémie essentielle, la
thrombocythémie essentielle et la myélofibrose primaire sont caractérisés par une atteinte
des cellules souches hématopoïétiques rendant les progéniteurs hématopoïétiques
hypersensibles aux cytokines. La myélo-fibrose en est souvent l’évolution péjorative.
L’identification de bio-marqueurs favorisant la myélo-fibrose est hautement souhaitable
afin de la prévenir et d’éviter l’évolution fatale.
Au cours des années précédentes, ce groupe de recherche a découvert qu’une mutation du
gène JAK2 était responsable de plusieurs SMP (90% des polycythémies essentielles en
sont porteurs).
Il a également participé, dans le cadre de travaux sur les SMP, à la découverte d’autres
mutations activatrices situées au niveau du récepteur de la thrombopoïétine.
Cependant, si les mutations responsables d’une minorité des cas de SMP restent
inconnues, ces auteurs ont découvert que la présence du microARN 28 est un marqueur de
certains néoplasmes myélo-prolifératifs dans lesquels il inhibe l’expression de certains
gènes.
Leur but est, par conséquent, de poursuivre leurs recherches pour identifier de nouvelles
mutations et déterminer les voies de signalisation qui induisent la myélo-fibrose.
D) Etude des mécanismes de transformation tumorale dans un modèle
d’hémopathie maligne plasmocytaire.
L. KNOOPS, J-C. RENAULD.
La croissance des cellules hématopoïétiques est strictement contrôlée par des facteurs de
croissance, constitués essentiellement de cytokines. Les cytokines se lient à des récepteurs
transmembranaires pour transmettre un signal de prolifération. La voie de signalisation
principale des récepteurs aux cytokines est la voie JAK-STAT, par laquelle les tyrosines
kinases JAKs activent des facteurs de transcription cytoplasmiques, les STATs.
Les hémopathies malignes sont fréquemment associées à une activation constitutive de la
voie JAK-STAT, permettant aux cellules de proliférer de manière autonome.
Pour étudier les mécanismes responsables de la transformation de cellules
hématopoïétiques dépendantes de cytokines en cellules autonomes, ces chercheurs ont mis
au point un modèle de tumorigenèse in vitro qu’ils souhaitent adapter à une lignée
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plasmocytaire, dépendante de l’IL-6 pour sa croissance. L’IL-6 active principalement
STAT3.
La plupart des lignées plasmocytaires sont dépendantes de l’IL-6 pour leur croissance.
Cependant, le myélome multiple avancé perd sa réponse à l’IL-6 et devient autonome.
Ainsi, le traitement du myélome par des anticorps bloquant l’IL-6 n’engendre qu’une
réponse transitoire et souvent sans effet thérapeutique significatif.
Leur hypothèse est que la pathologie myélomateuse se caractérise par une perte
progressive de la réponse à l’IL-6 et l’acquisition d’anomalies génétiques provoquant une
activation constitutive de la voie STAT3.
Si ces mécanismes impliquant l’activation constitutive de la voie JAK-STAT se confirment,
les auteurs testeront sur leurs lignées cellulaires des inhibiteurs des JAKs qui pourraient
par la suite être utiles dans le traitement du myélome multiple.
E) Rôle des cellules NATURAL KILLER dans le contrôle d’un
plasmocytome.
J.-P. COUTELIER.
Ce projet a pour but de préciser les conditions dans lesquelles des cellules « NATURAL
KILLER » (NK) peuvent intervenir dans le contrôle d’un myélome.
La capacité de cellules NK humaines à lyser des cellules myélomateuses a été récemment
démontrée et des premiers essais cliniques utilisant ces cellules NK ont été entamés, à
côté des traitements classiques par chimiothérapie.
Chez la souris infectée par le lactate déshydrogénase-elevating virus, on assiste à une
prévention de la croissance de plasmocytomes (l’équivalent du myélome chez l’homme).
Cette inhibition du développement tumoral est générée par des cellules NK. L’activité des
cellules NK est cependant réglée par une balance entre les signaux transmis par des
récepteurs inhibiteurs et activateurs. Dans cette perspective, le rôle potentiel de la
molécule CEACAM-1 a été évoqué.
Par ce projet, ces chercheurs souhaitent affiner les connaissances sur le rôle de
CEACAM-1 dans le contrôle des fonctions anti-tumorales des cellules NK.
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3) Etude génétique de diverses maladies hématologiques malignes
pour une meilleure compréhension du rôle pathogène
d’anomalies génétiques décrites.
Les anomalies génétiques sont connues pour jouer un rôle pathogène déterminant dans
les hémopathies malignes (leucémies, lymphomes) classiquement par activation
d’oncogènes (gènes dominants) ou inactivation de gènes suppresseurs de tumeur.
Les chercheurs ont ainsi pu constater la fréquence des remaniements de certaines régions
chromosomiques dans le large spectre des hémopathies malignes lymphoïdes et
myéloïdes.
Le but de ces recherches en génétique hématologique est de caractériser ces
remaniements chromosomiques afin d’étudier les gènes impliqués dans ces translocations
chromosomiques, dans l’optique d’améliorer la compréhension du rôle pathogène des
anomalies génétiques dans le processus oncogène.
Caractérisation génétique des leucémies aiguës infantiles.
H. ANTOINE –POIREL en coll. avec Ch. Vermylen, B. Brichard, S.
Dupont.
La leucémie aiguë représente un des cancers pédiatriques les plus fréquents. La leucémie
lymphoblastique aiguë en est le paradigme.
La leucémie aiguë néonatale ou du nourrisson de moins d’un an (leucémie infantile) est
heureusement rare et présente des caractéristiques cliniques et biologiques distinctes de
celles observées chez les enfants plus âgés.
La particularité de ces leucémies aiguës infantiles se retrouve essentiellement au niveau
génétique par l’incidence élevée de réarrangements du gène MLL (11q23) sous forme de
translocations chromosomiques.
La récurrence des translocations chromosomiques impliquant le gène MLL dans les
leucémies infantiles est bien décrite mais, dans certains cas, ces anomalies ne sont pas
retrouvées.
La question est de savoir si dans ces quelques cas, il s’agirait de leucémies avec des
anomalies cryptiques du gène MLL, c'est-à-dire non mises en évidence par les techniques
classiques de détection ou si d’autres remaniements géniques favoriseraient le processus
leucémogène.
L’objectif de cette recherche est de bien préciser les mutations retrouvées dans les
cellules blastiques de leucémie infantile à partir de 13 cas suivis en hématologie
pédiatrique dans l’espoir d’ouvrir des perspectives de recherche thérapeutique.
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4)
Etude des mécanismes immunologiques responsables de la
résistance tumorale au rejet immunitaire.
Caractérisation des réponses lymphocytaires T dans les métastases de
mélanome.
N. van BAREN, P. COULIE.
Ce groupe de recherche orienté vers l’immunothérapie anticancéreuse avait au fil de ses
recherches découvert plusieurs mécanismes de résistance au rejet immunitaire.
Depuis plusieurs années, ils étudient l’interaction entre le système immunitaire et les
cellules tumorales au sein de métastases de mélanome.
Les métastases de mélanome contiennent, en effet, une proportion variable de
lymphocytes T, associés à une activité interféron-gamma (IFN-γ), une cytokine sensée
stimuler la réponse cytolytique. Elle est cependant présente à des degrés divers suivant les
tumeurs et est corrélée au nombre de lymphocytes T intra-tumoraux, suggérant que l’IFNγ est produit par ces lymphocytes T. Ces observations sont en apparente contradiction
avec le concept fréquemment défendu selon lequel l’environnement tumoral est
immunosuppresseur, et contient des lymphocytes T inhibés et inactifs.
Aussi, ces chercheurs souhaitent :
confirmer l’expression du gène IFNG qui code pour l’IFN-γ affirmant
ainsi l’activité cytolytique des lymphocytes T.
apprécier l’action de 2 gènes induits par l’INF-γ, CD 274 et INDO,
tous deux identifiés comme capables d’inhiber l’action anti-tumorale
des lymphocytes T.
poursuivre l’analyse de la diversité clonale des lymphocytes T intratumoraux et apprécier s’ils sont dirigés contre les antigènes tumoraux.
5) Intérêt vis-à-vis de maladies hématologiques non malignes dans le
cadre d’approches diagnostiques et/ou thérapeutiques innovantes.
Organisation des lipides membranaires en domaines micrométriques :
biogénèse, rôles physiologiques et implications dans les maladies
hématologiques familiales.
P. COURTOY, D. TYTECA.
Les lipides sont des constituants majoritaires des membranes. L’élucidation de leur
organisation est indispensable pour comprendre la cohésion et la déformabilité des
membranes, notamment au sein des globules rouges. Ceci a des implications dans la
fragilité de ces derniers au cours de maladies hématologiques héréditaires du globule
rouge telle que la sphérocytose héréditaire.
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Cette affection se caractérise, en effet, par une instabilité et une fragilité des parois
lipidiques entraînant un manque de souplesse, de déformabilité du globule rouge et
surtout sa destruction prématurée au niveau de la rate. Ce tableau se traduit par une
anémie hémolytique chronique constitutionnelle, souvent sévère.
Ces chercheurs veulent étudier au sein du globule rouge l’organisation micrométrique des
lipides, leur cohésion et leur participation à la stabilité membranaire, et clarifier ainsi la
physiopathologie des maladies de la stabilité du globule rouge telles que la sphérocytose
héréditaire et d’autres affections hémolytiques constitutionnelles.
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