Infections respiratoires due à Mycoplasma pneumomania

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Infections respiratoires dues à Mycoplasma pneumoniae
● C. Carrière*, H. Marchandin*
Points forts
• Les mycoplasmes sont des bactéries dépourvues de paroi et de protéines de liaison aux pénicillines, d’où l’inefficacité des bêtalactamines sur ces germes.
• Le pouvoir pathogène de M. pneumoniae est dû à une atteinte bronchopulmonaire par adhésion des bactéries à l’épithélium ciliaire,
les alvéoles pulmonaires étant respectées.
• La réaction de l’hôte à l’infection est à la fois locale, de type inflammatoire (infiltrat de cellules mononucléées), et générale, par
production d’anticorps de classes IgM, IgA, IgG et IgE.
• Les infections surviennent principalement chez le jeune enfant. Elles sont ubiquitaires, s’observent tout au long de l’année, avec
des pics épidémiques entre octobre et décembre, et évoluent sur un mode récurrentiel (tous les quatre à sept ans).
• Sur le plan clinique, la pneumopathie atypique “classique” est rarement observée ; en revanche, la toux, un malaise général et des
céphalées sont les symptômes les plus fréquents.
• Le diagnostic bactériologique devrait associer un sérodiagnostic (réaction de fixation du complément : RFC, ou détection des IgM
spécifiques) et une recherche de l’ADN bactérien directement dans le prélèvement.
• M. pneumoniae est sensible aux tétracyclines, aux macrolides et aux fluoroquinolones. Aucun vaccin n’est disponible à ce jour.
ycoplasma pneumoniae est un micro-organisme responsable d’infections variées chez l’homme. Le pneumologue est concerné au premier chef, car ce germe
est fréquemment responsable d’infections bronchopulmonaires.
En effet, M. pneumoniae est probablement la cause la plus fréquente de pneumopathies chez l’enfant âgé de 5 à 9 ans, et il vient
au deuxième rang, après le pneumocoque, dans les agents responsables de pneumopathies communautaires. Sur le plan bactériologique, M. pneumoniae est unique, car il ne possède pas de
paroi rigide ou de protéines de liaison aux pénicillines ; il est par
conséquent insensible aux antibiotiques agissant au niveau de la
paroi, comme les bêtalactamines, qui sont une famille d’antibiotiques largement utilisée en pathologie infectieuse respiratoire.
La fréquence des infections à M. pneumoniae est probablement
sous-estimée du fait de la difficulté à obtenir une confirmation
bactériologique de l’infection. Le développement récent des techniques d’amplification génique par polymerase chain reaction
(PCR) permet un diagnostic biologique rapide et spécifique. Ces
dernières techniques seront probablement accessibles à
l’ensemble des thérapeutes dans un avenir proche.
M
* Laboratoire de bactériologie, hôpital Arnaud-de-Villeneuve, Montpellier.
La Lettre du Pneumologue - Volume III - no 2 - avril 2000
LES MYCOPLASMES EN PATHOLOGIE
M. pneumoniae appartient au genre Mycoplasma. Ces microorganismes ont des caractéristiques inhabituelles et occupent, de
ce fait, une place à part entre les virus et les bactéries. Ce sont
les plus petits micro-organismes capables de pousser sur un milieu
acellulaire. On les classe parmi les bactéries, car leur composition et leur structure sont proches de celles des procaryotes. Les
mycoplasmes sont dépourvus de paroi rigide par absence de
muréine ; ils peuvent donc prendre des formes différentes.
Trois espèces de mycoplasmes sont pathogènes pour l’homme
(1). Il s’agit de M. pneumoniae, qui est responsable d’infections
pulmonaires, de M. hominis et d’Ureaplasma urealyticum, qui
sont impliqués dans les infections du tractus génito-urinaire.
D’autres espèces de mycoplasmes peuvent être isolées chez
l’homme, en particulier au niveau de l’oropharynx (M. orale et
M. salivarium) et du tractus génito-urinaire (M. genitalium), mais
leur rôle pathogène n’a encore jamais été démontré.
PATHOGÉNIE DE L’INFECTION BRONCHOPULMONAIRE
À M. PNEUMONIAE (2)
L’homme infecté constitue le seul réservoir connu de M. pneumoniae. Les patients se contaminent après contact avec les sécré65
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1. Contact et infection
2. Maladie :
Pharyngite
Bronchopneumonie
Pneumonie lobaire
3. Excrétion et contagion
Figure 1. Pathogénie de l’infection par M. pneumoniae.
tions respiratoires d’individus transportant le germe (figure 1). Le
plus souvent, le porteur du germe responsable de la contamination
n’est pas connu, car la plupart des infections à mycoplasmes sont
peu symptomatiques. Du fait de leur caractère modérément contagieux, ces infections diffusent dans l’entourage proche du porteur
(membres d’une même famille ou collectivité). Un intervalle de
deux à trois semaines est le plus souvent observé entre les cas.
L’infection pulmonaire à M. pneumoniae débute par l’adhésion
des bactéries sur l’épithélium respiratoire. Il a été montré par
microscopie électronique que M. pneumoniae possède une structure permettant sa fixation à la surface de l’épithélium cilié trachéal (figure 2). Ces organelles d’attachement seraient des adhésines qui viendraient se fixer sur des récepteurs présents à la
surface des cellules ciliées de l’hôte. Lorsque l’on traite les cellules de l’épithélium respiratoire avec des anticorps monoclonaux dirigés contre l’une de ces protéines, l’adhésine P1, l’adhésion des bactéries est inhibée. Dans le déroulement du processus
infectieux, cette adhésion joue un rôle important, car elle est suffisamment forte pour empêcher l’élimination des bactéries par
les sécrétions muqueuses et les mouvements ciliaires. Le contact
1 µm
Cil trachéal
Membrane
cellulaire
de
M. pneumoniae
Noyau
Villosité
Membrane
de la cellule
épithéliale
Métabolites
toxiques
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Épithélium
trachéal
Organe d’adhésion :
adhésine P1
Figure 2.
Représentation
schématique
de M. pneumoniae attaché
à la surface
de l’épithélium
ciliaire
trachéal.
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intime entre les mycoplasmes et les cellules de l’hôte permet à
la bactérie d’excréter, au contact des cellules, des métabolites
toxiques responsables de lésions tissulaires.
Lors de l’infection par M. pneumoniae, la réaction de l’hôte
consiste essentiellement en une réaction de type inflammatoire
par activation des macrophages, production de cytokines et prolifération lymphocytaire. La résultante est un infiltrat de cellules
mononucléées entourant les bronches et les bronchioles infectées. Par ailleurs, on observe la production d’anticorps sériques
capables de fixer le complément, d’inhiber la croissance bactérienne et de lyser ces bactéries en présence de complément. Généralement, les premiers anticorps produits sont de classe IgM, alors
que, plus tard, lors de la convalescence, les IgG sont les anticorps
prédominants. Des anticorps de type IgA sécrétoires sont également produits et semblent jouer un rôle important dans la résistance de l’hôte. Enfin, des anticorps de type IgE spécifiques de
M. pneumoniae ont été détectés chez certains patients lors de
l’infection pulmonaire ; leur rôle dans l’exacerbation de l’asthme
a été évoqué (3). La primo-infection dans l’enfance entraînerait
une réponse en anticorps brève et de faible intensité qui pourrait
expliquer la survenue d’infections récurrentes.
ÉPIDÉMIOLOGIE
M. pneumoniae est un germe ubiquitaire. Il sévit dans le monde
entier sous forme d’épidémies à caractère cyclique, la récurrence
de l’infection se faisant tous les quatre à sept ans. Toutes les
études montrent que l’enfant entre 5 et 9 ans est le plus souvent
concerné. Toutefois, les enfants plus jeunes et les nourrissons
peuvent également présenter des infections à M. pneumoniae.
Les épidémies surviennent dans les crèches, écoles, camps de
vacances ou autres collectivités, car le germe se transmet par voie
respiratoire à la faveur de contacts étroits entre les individus. Une
étude prospective française récente portant sur 3 897 échantillons
provenant de patients présentant une infection respiratoire aiguë
a montré que la majorité des infections survient entre octobre et
décembre. Utilisant les moyens de diagnostic moléculaire les plus
récents (PCR), les auteurs ont également montré que M. pneumoniae était retrouvé dans 7,3 % des échantillons testés, le taux
de détection variant de 2 à 10,1 % selon les années (4).
CLINIQUE
Si la pneumonie atypique constitue la manifestation clinique la
plus classique de l’infection à M. pneumoniae, ce n’est pas la plus
fréquente (3 à 7 % des infections). Le délai d’incubation de la
maladie est de une à trois semaines et l’apparition des symptômes
se fait de façon lente et progressive. Chez l’enfant, cas le plus fréquent, on observe un malaise général avec fièvre, céphalées et
souvent myalgies et arthralgies associées. Une rhinite et une pharyngite sont fréquemment observées. La toux est de loin le signe
le plus constant ; elle est sèche au début puis devient éventuellement productive. Dans les cas d’atteinte pulmonaire, la radiographie du thorax montre un aspect de pneumopathie atypique avant
l’apparition des signes cliniques auscultatoires. Il s’agit d’une opacité hétérogène non systématisée de type interstitiel ou hilo-basale
La Lettre du Pneumologue - Volume III - no 2 - avril 2000
à topographie unilatérale ou bilatérale, voire diffuse ; les lobes
inférieurs sont atteints dans deux tiers des cas. Il est classique de
l’opposer à la pneumonie franche lobaire, qui s’accompagne d’une
condensation systématisée avec bronchogramme aérien très évocatrice d’une étiologie pneumococcique. La pneumonie à M. pneumoniae est parfois appelée walking pneumonia par nos confrères
américains, car elle est le plus souvent bénigne et ne nécessite pas
d’hospitalisation. En pratique courante, ce sont en général des
tableaux moins évocateurs que la pneumonie atypique que l’on
rencontre. Il peut s’agir d’une trachéo-bronchite fébrile faisant
suite à une rhinite accompagnée d’une toux persistante. La toux
peut parfois être le seul signe de l’infection à M. pneumoniae. La
fréquence des signes cliniques rencontrés lors d’une infection à
M. pneumoniae est présentée dans le tableau I.
Tableau I. Fréquence des signes cliniques lors d’une infection à
M. pneumoniae (5).
Symptômes
Fréquence (%)
Toux
93-100
Malaise général
74-89
Céphalées
60-84
Dysphagie
53-71
Rhinite
29-69
Myalgies
45
Signes d’examen :
– Fièvre
– Râles sibilants
– Pharyngite
– Adénopathies cervicales
96-100
80-84
12-73
18-27
De nombreux signes physiques extrapulmonaires peuvent se voir
chez des patients présentant des complications. Il peut s’agir
d’atteintes cutanéo-muqueuses à type d’éruption maculo-papuleuse qui peuvent aller jusqu’à une ectodermose érosive pluriorificielle (syndrome de Stevens-Johnson), rarement observée.
Les arthralgies et myalgies sont fréquentes ; elles sont rarement
accompagnées d’épanchements articulaires. On peut parfois
observer une hémolyse infraclinique avec test de Coombs positif. Des complications de type neurologique ont été décrites, à
type de méningite, encéphalite, méningo-encéphalite, ataxie cérébelleuse aiguë et syndrome de Guillain-Barré.
M. PNEUMONIAE ET ASTHME
Depuis l’avènement des moyens de détection moléculaire des
agents responsables de pneumopathie atypique, les cliniciens et
les biologistes montrent un regain d’intérêt pour ces germes afin
d’essayer de montrer leur éventuelle responsabilité dans
l’“asthme infectieux” (6). De nombreux travaux sont en cours et
devraient donner des résultats dans un avenir proche. Les publications récentes montrent que M. pneumoniae est isolé plus fréquemment chez les patients asthmatiques que dans des groupes
témoins (7). Chez l’adulte, la fréquence d’isolement varie entre
24 et 50 % des individus (8) et, chez l’enfant, une étude récente
La Lettre du Pneumologue - Volume III - no 2 - avril 2000
fait part d’un taux de 2,2 % de positivité (9). La production d’anticorps de type IgE spécifiques induite lors de l’infection à M. pneumoniae pourrait, par le biais d’un mécanisme allergique, expliquer le déclenchement de l’asthme (4). Quoi qu’il en soit, aucune
étude ne permet de savoir si ce germe est un facteur déclenchant
des exacerbations ou s’il pourrait créer un asthme de novo.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE D’UNE INFECTION
À M. PNEUMONIAE
M. pneumoniae n’est pas sensible aux bêtalactamines, antibiotiques les plus souvent prescrits en première intention dans le traitement des infections respiratoires basses. Par conséquent, le diagnostic biologique se doit d’être le plus rapide possible afin qu’une
antibiothérapie adaptée puisse éventuellement être prescrite.
Diagnostic non bactériologique
La numération des leucocytes n’est généralement guère utile au
diagnostic puisque la NFS peut être normale ou montrer une polynucléose modérée inférieure à 15 000 GB/mm3. La CRP et la VS
sont peu élevées, contrairement aux pneumopathies bactériennes
typiques. La recherche d’agglutinines froides est un test non spécifique qui est positif chez environ 50 % des patients après sept
à dix jours d’infection. Ce test est rapide, peu coûteux et de réalisation facile. Un test négatif n’exclut pas l’infection à M. pneumoniae. À l’inverse, d’autres pathogènes (adénovirus, VRS...)
peuvent donner des réactions faussement positives. Ces examens
ne fournissent donc qu’un diagnostic non spécifique.
Diagnostic bactériologique
Le sérodiagnostic des infections à M. pneumoniae est un diagnostic indirect, mais c’est encore, à ce jour, la méthode la plus
utilisée en pratique courante (10). Comme pour tous les sérodiagnostics, les résultats de deux sérums prélevés à trois semaines
d’intervalle doivent être comparés. Le diagnostic de pneumopathie atypique à mycoplasme ne peut être posé qu’en présence
d’une séroconversion ou d’une montée significative du taux des
anticorps entre les deux sérums. C’est la technique de réaction
de fixation du complément (RFC) qui est le plus souvent réalisée. Cette technique détecte principalement, mais non exclusivement, les anticorps de type IgM. Le taux de positivité retenu
est un titre d’anticorps multiplié par quatre entre les deux sérums.
Cette technique est de réalisation relativement simple et de coût
peu élevé, mais elle manque de sensibilité et peut parfois donner
des résultats faussement positifs.
Actuellement, des techniques ELISA permettant la recherche des
anticorps IgM spécifiques de M. pneumoniae sont également utilisées. Les réactions utilisant comme antigène la protéine d’adhésion
P1 sont les plus spécifiques. Lors d’une primo-infection, les anticorps spécifiques de type IgM sont détectés à partir du septième
jour après la survenue des premiers symptômes et leur taux augmente en deux à trois semaines. Lors de réinfections, les anticorps
de type IgM sont absents la plupart du temps. Il faut alors s’intéresser au taux d’IgG ou au taux d’IgA, dont le titre doit s’élever de
façon significative. En effet, un titre haut mais stable d’anticorps
IgG ne doit pas être retenu, compte tenu de la durée de persistance
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de ces anticorps après l’infection (en moyenne une année).
Le sérodiagnostic présente deux inconvénients majeurs : quelle que
soit la technique utilisée, il fournit un diagnostic rétrospectif compte
tenu de la cinétique d’apparition des différentes classes d’anticorps,
et il ne peut être utilisé chez les malades immunodéprimés et les
nourrissons, dont les réponses immunitaires sont respectivement
altérées ou immatures. Un test de détection d’un antigène de M.
pneumoniae est actuellement disponible ; il fournit des résultats
rapides, mais son manque de sensibilité fait qu’il est peu utilisé.
Le diagnostic direct, par mise en évidence de la bactérie, peut
être réalisé dans les expectorations, les produits d’aspiration bronchique, les liquides pleuraux, les liquides de lavage bronchoalvéolaires, les brossages endobronchiques et les prélèvements nasopharyngés. L’examen direct ne permet pas de visualiser les
mycoplasmes du fait de leur petite taille. Le seul intérêt de l’examen direct est d’éventuellement exclure la présence d’un autre
pathogène. L’isolement de M. pneumoniae est actuellement rarement pratiqué car la culture sur milieu acellulaire est longue (sept
jours au moins), peu sensible, et réservée à des laboratoires spécialisés (milieux spéciaux, personnel qualifié).
Le diagnostic moléculaire est en général utilisé pour rechercher les bactéries de culture difficile en mettant en évidence leur
acide nucléique (ADN le plus souvent). M. pneumoniae est par
conséquent un candidat idéal pour l’application de ce type de technique. Tout d’abord ont été proposées des techniques d’hybridation avec des sondes d’ADN spécifiques, ces dernières présentant
une bonne spécificité mais une mauvaise sensibilité. C’est en 1989
que le diagnostic moléculaire des infections à M. pneumoniae a
réellement progressé avec la mise au point d’une technique
d’amplification génique (PCR) de l’ADN de M. pneumoniae réalisée directement dans les prélèvements (11). Cette technique est
rapide (24 à 48 heures), spécifique de M. pneumoniae (94 à 100 %)
et très sensible (19 à 0,019 CCU/ml). Diverses variantes de cette
technique de PCR sont actuellement proposées. Certaines permettent d’améliorer la sensibilité et la spécificité de détection de
l’ADN (double PCR appelée nested-PCR). D’autres permettent,
en une seule manipulation, la détection du génome de plusieurs
micro-organismes dans un seul et même prélèvement : on parle
alors de multiplex PCR. La détection simultanée de l’ADN des
trois principales bactéries impliquées dans les pneumopathies atypiques, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Legionella
pneumophila, a été réalisée. Dernièrement, une nonaplex PCR a
été publiée, permettant la détection simultanée du génome de neuf
micro-organismes impliqués dans les infections respiratoires (12).
Il est à noter que la grande sensibilité de la PCR permet la détection de M. pneumoniae dans diverses circonstances cliniques (persistance après infection, porteurs sains) et dans des prélèvements
cliniques variés comme le LCR.
Des progrès ont donc été réalisés en termes de diagnostic bactériologique des infections à M. pneumoniae, mais tout n’est pas encore
parfait. En effet, les techniques sérologiques, seules disponibles en
pratique courante, manquent de sensibilité et de spécificité. À
l’inverse, les techniques les plus performantes restent pour l’instant
l’apanage de laboratoires spécialisés (tableau II). À ce jour, aucun
kit n’est commercialisé pour effectuer en routine le diagnostic moléculaire d’une infection à M. pneumoniae dans un laboratoire de ville.
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Tableau II. Principaux avantages et inconvénients des méthodes de
diagnostic bactériologique d’une infection à M. pneumoniae.
Méthodes
de diagnostic
Avantages
Inconvénients
Sérologie
Réalisation facile
Intérêt des IgM
(primo-infection)
Diagnostic rétrospectif
Tester 2 sérums à
3 semaines d’intervalle
Oui
Isolement de la souche
Diagnostic de certitude
Long (7-15 j), peu sensible
Laboratoires spécialisés
Non
Rapide, sensible et spécifique
Laboratoires spécialisés
Non
Culture
PCR
Faisabilité
en “ville”
TRAITEMENT
M. pneumoniae est sensible aux tétracyclines, aux macrolides et
aux fluoroquinolones, mais est résistant aux antibiotiques
agissant sur la synthèse de la paroi bactérienne. En pratique de
ville, dans laquelle le traitement antibiotique est presque toujours
probabiliste, c’est souvent en l’absence d’amélioration clinique
après 48 à 72 heures d’antibiothérapie par une bêtalactamine que
celle-ci est remplacée par un macrolide ou une fluoroquinolone.
L’amélioration clinique faisant suite au changement
d’antibiothérapie permet alors de penser qu’il s’agissait bien
d’un germe atypique. L’antibioprophylaxie des infections à
mycoplasmes n’est pas recommandée. Seuls les patients
immunodéprimés peuvent éventuellement en bénéficier car ils
sont prédisposés aux formes sévères de l’infection. Aucun
vaccin n’est à ce jour disponible, bien que de nombreuses voies
de recherche aient été explorées (13).
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La Lettre du Pneumologue - Volume III - no 2 - avril 2000