Diapositive 1

22/09/2016
UE 2.
UE 2.11.
PHARMACODYNAMIE DES
MÉDICAMENTS
S DUMITRESCU
SEPTEMBRE 2016
INTRODUCTION
Institut de Formation Interhospitalier Théodore Simon– Tous droits réservés 2016/2017
Définition médicament
• Art. L-511 du CSP: « On entend par médicament toute
substance ou composition présentée comme possédant
des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant être utilisée chez
l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être
administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de
restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
physiologiques en exerçant une action pharmacologique,
immunologique ou métabolique ».
Fonctions médicaments
• Fonction thérapeutique:
– Préventive
– Curative
• Fonction de diagnostique (explorations
fonctionnelles)
Classification des médicaments selon leurs
fonctions
•
•
•
•
Médicaments à usage préventif :administration à un sujet sain en vue de
prévenir la maladie.
– Exemple : les vaccins antiviraux (hépatite b…) et antibactériens
(coqueluche).
Médicaments de substitution :pour pallier à une carence de l'organisme.
– A) soit d'origine exogène ou alimentaire
• Exemple : administration de minéraux (fer,calcium, fluor…)
Ou de vitamines (vit D, vit A,…)
– B) soit d'origine endogène
• Exemple: administration d'insuline chez le diabétique
Médicaments étiologiques: supprimant la cause première de la maladie
– Exemple : antibiotiques, antiviraux, antifongiques,…
Médicaments symptomatiques: supprimant les symptômes d'une
pathologie : ils constituent la majorité des médicaments disponibles.
– Exemple : anti-douleurs, anti-hypertenseurs, anti-inflammatoires, antiépileptiques…
PHARMACODYNAMIE
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Définition
• Branche de la pharmacologie
– Etudie les effets du médicament sur
l’organisme (bénéfices et effets secondaires)
– S’intéresse:
• Aux propriétés du médicament
• Au mécanisme d’action du médicament
• À la réponse physiologique à l’action du
médicament
• À la mesure de l'intensité de la réponse
pharmacologique
Effet pharmacodynamique
• On appelle effet pharmacodynamique une
modification mesurable et reproductible,
fonctionnelle ou organique, provoquée par
un médicament dans un système
biologique appelé « effecteur ».
Famille pharmacologique
• Un médicament provoque un ou plusieurs effets
pharmacodynamiques, pour des doses qui peuvent être
différentes.
• Un médicament possède :
– un effet principal, utilisé en thérapeutique
– des effets secondaires (latéraux), qui sont:
• utiles ou
• indifférents ou
• gênants ou
• nuisibles.
Effet pharmacologique versus effet
thérapeutique
• L’interaction du médicament avec son site d’action va
entraîner, via des mécanismes de signalisation
intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au
niveau:
– de la cellule,
– d’un organe isolé (ex :contraction d’artère isolée, …) ou
– de l’organisme entier (ex : augmentation de la pression
artérielle).
• Cet effet pharmacologique est suivi généralement d’un
effet thérapeutique.
• Il est important de bien dissocier l’effet pharmacologique
de l’effet thérapeutique.
• Un même effet pharmacodynamique peut être
provoqué par plusieurs médicaments ;
• Une famille pharmacologique est constituée par
l’ensemble des médicaments ayant un effet
pharmacodynamique commun.
• Les membres d’une famille pharmacologique ont
en commun l’effet principal tandis que les effets
secondaires peuvent différer selon les
substances.
Exemple
• Par définition, les
antiagrégants plaquettaires
ont, in vitro, un effet
pharmacologique
correspondant à l’inhibition
de l’agrégation plaquettaire
(effet biologique).
• L’effet thérapeutique qui
résulte de cet effet
pharmacologique est de
diminuer le risque de
thrombose et d’embolie
artérielles (effet observable
cliniquement).
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• La mise en évidence de l’effet pharmacologique est du
ressort de la pharmacodynamie (des études précliniques
in vitro)
• La mise en évidence de l’effet thérapeutique est du
ressort de la pharmacologie clinique (les essais
cliniques).
A. Non Spécifique
B. Spécifique
MÉCANISMES D'ACTION DES
MÉDICAMENTS
A. Médicaments à action non
spécifique
• Certains médicaments agissent grâce à leurs
propriétés physiques (volume, pouvoir couvrant,
etc.)
– Ils modifient les propriétés physico-chimiques
du milieu extra cellulaire (pouvoir osmotique,
équilibre acido-basique, équilibre
électrolytique, etc.).
• Pas d’interaction avec site cellulaire ou un
organe spécifique
Exemples
• Crème solaire,
• Lotion siliconée anti poux
• Huile de paraffine pour la constipation(laxatifs a action
osmotique)
• Pansements et anti acide pour les ulcères(Hydroxyde
d’Al+ hydroxyde de Mg MAALOX®)
• Mannitol: diurétique osmotique
• Charbon: adsorbant
B. Médicaments à action spécifique
1. Substitution
2. Interaction métabolique
3. Interaction avec les canaux ou transports
ioniques
4. Interaction avec des exo-biotiques
5. Interaction avec les cibles des substances
endogènes
1. Action substitutive
• Nature de la carence : enzymes, vitamine, hormones
• Défaut de synthèse :
–
–
–
–
Insuline chez le patient diabétique,
Facteurs de coagulation chez le patient hémophile,
Dopamine (L dopa) chez le patient parkinsonien ,
Œstrogènes chez la femme ménopausée
• Défaut d'apport :
– Vitamine D (rachitisme),
– Vitamine B12 (anémie de Biermer)
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2. Interaction avec le métabolisme d'une
substance endogène
• Blocage de la synthèse ou stimulation de la dégradation
d'une substance endogène.
Ex :
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (
IEC) : Inhibition de la synthèse de l'angiotensine II à
partir de l'angiotensine I.
• Statines: Inhibition de la synthèse du cholestérol par
inhibition de l'HMG-CoA réductase (hydroxy methyl
glytaryl Co-enzyme A reductase)
• Anticoagulants oraux (Previscan, Sintrone): Inhibition
des vitamines K réductases
Inhibiteurs de la pompe à protons:
(omeprazol Mopral®), Inexium® )
Traitement de l’ulcère gastrique
5.Interaction avec les cibles des
substances endogènes
3. Interaction avec les canaux membranaires ou des
systèmes de transport ionique transmembranaire
a) Canaux ioniques dont l’ouverture est activée par le potentiel de
membrane
– Canaux Ca 2+ : cible des «anticalciques» ou «antagonistes
calciques» :Vérapamil, Diltiazem et Dihydropyridines.
• Blocage de l’entrée de Ca2+ du milieu extracellulaire vers le milieu
intracellulaire via les canaux Ca2+.
– Canaux Na+ : cible des anesthésiques locaux (lidocaine
Xylocaine®)
• Blocage du passage du courant sodique et de la dépolarisation de
la membrane cellulaire, bloquant ainsi la genèse ou la conduction
de l’influx nerveux.
b) Pompes ioniques: structures protéiques qui assurent des
échangent d’ions à contre-courant des gradients de concentrations
– pompe Na/K ATPase: digitaliques
– pompe Na/H+ ATPase: Inhibiteurs pompe à protons
4. Interaction avec des exo-biotiques:
bactéries/virus parasites/champignons
• Les médicaments agissent sur des cibles spécifiques de
ces agents tels que des enzymes, des récepteurs
• Ils peuvent inhiber la synthèse des constituants des
microorganismes indispensables à leur développement
ou à leur survie
Exemples:
• Antibiotiques beta-lactamines: inhibition de synthèse de
la paroi bactérienne,
• Quinine, chloroquine : inhibition du cycle de maturation
du plasmodium falciparum
• Les inhibiteurs de la transcriptase inverse du virus VIH.
Définition d’un récepteur
• Les récepteurs représentent la cible principale des
médicaments.
• Les récepteurs sont des protéines qui jouent un rôle
physiologique dans les systèmes de communication de
l'organisme; un récepteur est une structure moléculaire
qui reçoit, traite et transmet de l’information.
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Interaction du médicament avec un
récepteur
• Les récepteurs se lient à des ligands.
• Le ligand est toute substance capable de se lier à un
récepteur.
– des ligands naturels (hormones, neuromédiateurs, un
facteur de croissance) ou
– des ligands artificiels tel que les médicaments.
• La dénomination des récepteurs se fait à partir de leur
ligand usuel : ex :
– Les récepteurs béta adrénergiques (ligand=
adrénaline),
– Les récepteurs dopaminergiques (ligand= dopamine)
Transduction du message
• En se fixant sur le récepteur, le ligand provoque une
modification de celui-ci appelée « stimulus ».
Médicament
Récepteur
Processus biochimique Effet
Fixation
Stimulus
Couplage
pharmaco
dynamique
• Le stimulus ne provoque pas directement l’effet pharmacodynamique
• Le stimulus déclenche d’autres processus biochimiques intracellulaires
qui constituent le phénomène de « couplage » ou transduction du
message, qui est à l’origine de l’effet pharmacodynamique.
Localisation de récepteurs
• Les récepteurs peuvent être localisés :
– Sur la membrane plasmique
– Dans le milieu intracellulaire ou
– Dans le noyau de la cellule.
• Pour un médicament donné, l'organisme pourra avoir de
nombreux récepteurs à différents endroits.
• Au contraire les récepteurs peuvent être très localisés,
dans ce cas la réponse au médicament sera unique.
• Enfin un même organe peut renfermer des récepteurs
de différents médicaments.
Les différents types de récepteurs
A. Les récepteurs localisés dans la membrane plasmique:
ce sont des récepteurs transmembranaires classés en :
a. Récepteurs couplés aux protéines G,
b. Récepteurs à activité de canal ionique,
c. Récepteurs enzymes.
B. Les récepteurs localisés dans le noyau cellulaire: ce
sont des récepteurs nucléaires
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• La fixation d'un ligand sur un récepteur induit un effet
spécifique de cette fixation.
• L'étude expérimental de cette action comporte deux
aspects :
– La fixation sur le récepteur: relation ligand - récepteur
– L'induction de l'effet proprement dit: relation doseeffet (ou concentration - effet).
ETUDES DE LA FIXATION
LIGAND RECEPTEUR
Relation ligand - récepteur
Courbes de liaison
La courbe de liaison permet de caractériser la
relation ligand/récepteur
• Cette courbe montre que
lorsque leur concentration
augmente, les ligand occupent
de plus en plus de récepteurs,
pour atteindre finalement la
saturation au moment où tous
les récepteurs sont occupés
(100%).
• La concentration qui
correspond à l’occupation de
50% des récepteurs est la
constante de dissociation du
complexe ligand-récepteur et
se représente par le symbole
Kd.
• Dans l’organisme humain, le nombre de
récepteurs est limité.
• Lorsqu’on augmente la concentration en ligand
(un médicament, par exemple), les récepteurs
sont progressivement occupés par des
molécules de ligand qui s’y fixent et se saturent
peu à peu.
• On peut représenter graphiquement l’évolution
de cette occupation jusqu’à la saturation de tous
les récepteurs (occupation 100%) quand on
augmente la concentration de ligand
• Comme les concentrations en PA (ligand) peuvent varier
considérablement on représente généralement la
saturation par des courbes semi-logarithmiques (l’axe
des abscisses exprime le logarithme des concentration
au lieu de concentration brutes)
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L'affinité
• La capacité de fixation d’un ligand à son récepteur est
appelée affinité.
• Elle est caractérisée par la concentration du ligand
occupant 50 % des récepteurs (constante de
dissociation : Kd)
Affinité = 1/Kd
• L ’affinité d’un médicament pour un récepteur est
d’autant plus grande que la concentration nécessaire
pour obtenir la réponse de l’effecteur est faible
Sélectivité
Une substance est dite sélective pour un récepteur :
• Si elle présente une affinité plus élevée pour ce
récepteur par rapport aux autres récepteurs (plus faible
Kd)
• Si elle induit un effet donné sur ce récepteur à une dose
(ou une concentration) plus faible que les doses
nécessaires pour agir sur les autres récepteurs.
• La sélectivité disparaît avec l ’augmentation des
doses ou concentrations
• Toute substance est un poison et aucune n’est
inoffensive. C’est simplement la dose qui fait qu’une
substance n’est pas toxique (Paracelse 1493-1541)
Relations dose-réponse
Courbe dose-réponse.
Intérêt thérapeutique de la selectivité :
• La sélectivité d’action permet d’éviter
certains effets indésirables
• Exemple : les agonistes non sélectifs des
récepteurs beta (beta 1 et beta 2) sympathiques
sont bronchodilatateurs et tachycardisants
• Dans l’asthme on utilise les broncho-dilatateurs
sélectifs des récepteurs beta 2 adrénergiques
(Ventoline®)
• Ils sont peu tachycardisant car ils ont peu d’effet
sur les récepteurs beta 1 adrénergiques
• Si l’on représente l’intensité de la réponse
pharmacologique au médicament au lieu de représenter
le pourcentage de récepteurs occupés, on obtient le
même type de courbe, qu’on appelle courbe doseréponse.
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• L’intensité de la réponse maximale que l’on peut obtenir
est notée Emax (effet maximum)
– Elle indique l’efficacité d’un médicament
• La dose (ou la concentration) qui induit la moitié de
l'effet maximal s'appelle la DE50 ou la CE50
– La valeur CE50 d’un médicament représente sa
puissance
L'efficacité
• L'efficacité d'une
substance est
caractérisée par l'Emax
qu'elle induit.
• Plus grand sera l'effet
maximal, plus efficace
sera la substance.
• Ainsi, sur la figure , le
médicament B est moins
efficace que le
médicament A.
La puissance d'une substance
• La DE50 ou la CE50
caractérisent la
puissance d'une
substance.
• Plus elle est faible, plus
la puissance de la
substance est grande.
Ainsi, sur la figure 2, les
substances C et D sont
moins puissantes que les
substances A et B.
• Selon le type de réponse
pharmacologique obtenu lors de la liaison
d’un ligand sur un récepteur, on peut
classer les ligands en:
– Agonistes
– Agonistes partiels
– Antagonistes
Puissance et efficacité sont 2 notions bien différentes
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Un agoniste
Médicament agoniste
• C’est une substance qui se lie à un
récepteur et produit un effet biologique qui
reproduit celui du ligand endogène.
1er Exemple :
• Lors de la maladie de Parkinson, l’équilibre entre les
différentes voies nerveuses centrales de régulation de la
motricité est rompu par la dégénérescence des fibres
dopaminergiques.
• Les agonistes dopaminergiques font partie des
traitements de cette maladie.
• Ils stimulent les récepteurs dopaminergiques « à la place
» de l’agoniste endogène libéré en quantité insuffisante.
2ème Exemple :
L’activité intrinsèque
• Il existe des récepteurs β-adrénergiques sur le muscle
cardiaque.
• Leur stimulation physiologique par les catécholamines
endogènes (adrénaline, noradrénaline) s’accompagne
d’une augmentation de la force de contraction du
myocarde.
• Dans une situation de détresse cardiocirculatoire
associée à un bas débit sanguin, l’utilisation
thérapeutique d’agonistes des récepteurs βadrénergiques (dobutamine) permet d’augmenter la
force de contraction cardiaque.
• Les agonistes se distinguent par leurs activités
intrinsèques (α) et leurs puissances (CE50 ou DE50)
• L’activité intrinsèque représente la proportion de l’effet
max que cet agoniste peut atteindre.
• Un agoniste entier à la même efficacité que le ligand
endogène: Son activité intrinsèque α =1
• Un agoniste partiel est un agoniste dont l’activité
intrinsèque est <1 (ex substance moins forte que la
morphine, si donnée à un patient morphinomane, risque
de syndrome de sevrage)
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Un antagoniste
• Un antagoniste est une molécule qui
inhibe l’action d’un agoniste sans exercer
d’effet en absence de celui-ci.
1er Exemple
• Les β-bloquants sont des antagonistes des récepteurs βadrénergiques cardiaques.
• Ils s’y fixent sans les activer, ce qui diminue les
capacités de fixation des catécholamines endogènes et
donc leurs effets.
• Le résultat est une diminution de l’activité contractile
cardiaque et par conséquent une diminution du débit
cardiaque et de la pression artérielle.
2ème exemple
• L’histamine est massivement libérée en cas de réaction
allergique et la stimulation de ces récepteurs
histaminergiques peut s’accompagner de manifestations
cutanées (rougeur, urticaire), vasculaires (chute de la
pression artérielle), respiratoires (rétrécissement des
voies respiratoires, crise d’asthme).
• Les médicaments antihistaminiques sont des
antagonistes des récepteurs à l’histamine.
• Ils préviennent ou diminuent ces réactions allergiques
d’hypersensibilité.
• Les mécanismes d’action des antagonistes sur les
récepteurs et la façon dont ces ligands se fixent sur les
récepteurs sont multiples
• Ils permettent de distinguer:
– Des antagonistes compétitifs (se fixant au niveau du
site d'action de la substance endogène)
– Des antagonistes non compétitifs(se fixant au niveau
d'un site différent)
• Un antagoniste non compétitif peut se fixer sur un site
autre que le site de fixation de l’agoniste, et cette fixation
empêche l’activation du récepteur
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Evaluation clinique d’un antagoniste
CI50
Antagonistes compétitifs
• Un antagoniste n’a pas d’effet propre, son activité
intrinsèque est nulle. On ne peut donc pas mesurer
directement son effet
• La CI50 permet d’évaluer la « puissance » d’un
antagonisme
L’antagoniste seul ne produit aucun effet
L’antagoniste ajouté à un agoniste modifie la réponse du récepteur par
compétition sur le site avec l’agoniste.
Un antagoniste déplace parallèlement vers la droite la relation dose effet
d'un agoniste; Il y a donc diminution de la puissance de l’agoniste.
Il faut augmenter les doses d’agoniste pour arriver à décrocher
l’antagoniste des sites de fixation; L’antagonisme est donc reversible
Antagoniste non compétitif
Marge thérapeutique
Un antagoniste non-compétitif peut se fixer au site actif du récepteur soit de façon
covalente irréversible, soit avec une très forte affinité;
Dans les deux cas, la liaison est irréversible
Une augmentation de doses (concentration) ne peut pas déplacer l’antagoniste de
sa liaison: On observe alors une perte d’efficacité de l’agoniste
Il diminue l'effet max obtenu par l'agoniste quand il est seul.
• Intègre deux éléments : la dose induisant
les effets indésirables (EI) et la dose
induisant les effets thérapeutiques (ET)
• La marge thérapeutique est le rapport
entre les doses provoquant des EI et les
doses thérapeutiques
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