Pharmacologie 1 Fichier
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Cours 1: NOTION DE RECEPTEURS PLAN I. Cibles des médicaments 1. Liaison du médicament à sa cible 2. Diversité des cibles 3. Notion de sélectivité II. Les récepteurs 1. Définition 2. Types de récepteurs 3. Ligands des récepteurs III. Les seconds messagers IV. Interaction médicament- récepteur I. CIBLES DU MEDICAMENT 1. Liaison du médicament à sa cible Les médicaments agissent en se fixant sur une cible : Cette liaison, ou interaction entre le médicament et sa cible, implique: - une reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - une affinité l’un pour l’autre • Conséquences de la liaison : réponses cellulaires Voies de transduction Médicament Cible moléculaire Mécanisme de signalisation (Activation/inhibition d’enzymes, modulation de canaux ioniques….) Modification de fonctionnement d’un organe Effet thérapeutique Effet pharmacologique Modification d’une fonction de l’organisme Réponse cellulaire 2. Diversité des cibles Répartition des molécules utilisées comme médicament en fonction de la cible 3. Notion de sélectivité II. LES RECEPTEURS 1. Définition Types de ligands : 2. Types de récepteurs R transmembranaires R canaux ioniques R à activité enzymatique R couplés aux protéines G R intracellulaires Principe des R canaux : Schéma d’un R couplé à Protéine G Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G, avec activation d’une enzyme : Ligand Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G, avec activation d’un canal ionique : Exemple : R tyrosine kinase - Fixation du ligand sur le R - Liaison des 2 molécules du R formant un dimère - Phosphorylation des protéines cibles qui deviennent actives III. LES SECONDS MESSAGERS • • • • Protéine G : possède 3 sous unités : a, b, g PG agissent grâce à la fixation de GTP Au repos, liaison au GDP Après activation du R, fixation de GTP et dissociation de a , puis action sur effecteurs IV. INTERACTION MEDICAMENT - RECEPTEUR • En présence du R, le PA est attiré par des forces électrostatiques • Fixation par des liaisons de Van der Waals ou liaisons Hydrogènes Loi d’action des masses k1 L + R K-1 LR Avec: L: [ ] molaire de ligand libre R: [ ] molaire de récepteur libre LR : [ ] molaire du complexe ligand-récepteur k1 : constante cinétique d’association k-1 : constante cinétique de dissociation K-1 k1 KD = concentration de ligand permettant d’occuper 50 % des récepteurs LA RELATION DOSE EFFET PLAN I. II. III. IV. V. VI. Généralités Approche expérimentale Action des agonistes Action des antagonistes Index thérapeutique Variabilité de la réponse I. Généralités Courbes dose - réponse Détermination de la dose recommandée d’un médicament II. APPROCHE EXPERIMENTALE 1. Etude de la liaison PA - Récepteur Méthode par saturation : Liaison spécifique = liaison totale - liaison non spécifique Liaison non spécifique: présence d’une quantité de ligand non radioactif suffisante pour empêcher la fixation de L* sur ses sites spécifiques En ajoutant quantité croissantes de ligand, on obtient des courbes de saturation Ligand lié/ligand libre Représentation de Scatchard = R total Ligand lié On déduit KD et R total Méthode par déplacement (ou compétition) : Courbe de compétition entre un ligand marqué L* et un ligand non marqué Plus CI50 est petite, meilleure est l’affinité du ligand non marqué pour R Exemple: comparaison de l’affinité de plusieurs molécules Affinité C1 > C2 > C3 2. Etudes fonctionnelles : courbes dose - réponse a. Réponse du « tout ou rien » Histogramme de fréquences Courbe de fréquences cumulées DE50 b. Réponse graduelle Courbe effet - dose Importance de la pente indique la maniabilité du médicament Danger potentiel : III. ACTION DES AGONISTES Efficacité Activité intrinsèque d’une série d’agonistes Notion d’agoniste entier – agoniste partiel Exemple : • DE 50 (ou CE 50): Distinction puissance et efficacité Comparer A et B : A + efficace que B B + puissant que A Comparer A et C: Même efficacité A + puissant que C Comparer A,C,D: Même efficacité Puissance: A > C > D Notion de récepteur de réserve Pas de R de réserve Présence de R de réserve IV. ACTION DES ANTAGONISTES 1. Définition 2. Antagonisme surmontable : Agoniste seul 3. Antagonisme insurmontable : Agoniste seul 4. Détermination de la puissance d’un antagoniste a. Etude préliminaire de l’effet d’un antagoniste b. Détermination du pA2 d’un antagoniste Agoniste seul Définition graphique du pA2 : Quand log (dose-ratio – 1) = 0, dose-ratio = 2 pA2 Plus pA2 grand, plus affinité de l’antagoniste pour le R est grande V. INDEX THERAPEUTIQUE Médicaments à marge thérapeutique étroite : Exemple: digoxine DE: 0,5 à 1,5 ng/ml EI: 3 à 4 ng/ml Nécessite dosages plasmatiques VI. VARIABILITE DE LA REPONSE 1. Liée à la prise 2. Liée au patient 3. Liée à la sensibilité des récepteurs
