Déficits immunitaires primitifs

Les déficits Immunitaires
Primitifs
Mohamed BEJAOUI
Service de pédiatrie, immuno-hématologie et greffe de cellules souches
Centre National de Greffe de Moelle Osseuse, Tunis
2011 Survey of Jeffrey Modell centers
Region
Number of
sites
Patients with
identified PI defects
Percent of total
Western Europe 52
22,701
37.61%
United States
56
15,602
25.85%
Eastern Europe
26
5,367
8.89%
Latin America
17
4,275
7.08%
Middle East
6
3,432
5.69%
Canada
8
3,423
5.67%
Asia
17
3,127
5.18%
Africa
7
1,228
2.03%
Australia
3
1,209
2.00%
Total
192
60,364
100.00%
Modell V, et al. Immunol Res 2011;51:61-70
Survival data
1.0
20
40
Années
0.6
0.8
0
0.2
0.4
Taux de survie
0.6
0.4
0.2
Autoimmune sd
Complement deficiencies
Defects in innate immunity
Other PIDs
0.0
Phagocytic disorders
Antibody disorders
T-cell deficiencies
Unclassified
0.0
Taux de survie
0.8
1.0
Predominantly Ab disorder deficiency
60
80
0
20
40
60
80
Années
3
Situation en Tunisie
• Avril 1988- Décembre 2011 :710 patients
• Age moyen au diagnostic: 64 mois ± 96(1 j- 58 ans)
–
–
–
–
35.4% :diagnostic < 1 an
32.6 % : diagnostic > 1 an et < 5 ans
32% : diagnostic > 5 ans
6% : diagnostic > 18 ans
A mean of 28 new diagnosis / year
In Tunisia
80
nombre of cases
70
60
50
40
30
20
10
0
1985
1990
1995
2000
time (years)
2005
2010
2015
Pro B
Pré B
B
P
CD4
CSL
CSH
ProT
CD8
CSM
NK
PNN
Pro B
Pré B
B
P
CD4
CSL
CSP
ProT
CD8
CSM
NK
PNN
Pro B
Pré B
B
P
CD4
CSL
CSH
ProT
CD8
CSM
NK
PNN
CSH
Dysgénésie réticulaire
Pro B
Pré B
B
P
CD4
CSL
CSH
ProT
CD8
CSM
NK
PNN
CSL
DICS T-B-NKCSH
CSM
PNN
DICS
T- B- NK+
DICS
T- B- NK-
Dysgénésie
Réticulaire
Pro B
Pré B
B
P
HIGM
HIGM
DICS
T- B+ NK-
CD4
CSL
ProT
HLA2
Di George
CSP
CD8
ZAP 70
TAP 1,2
LT
CSM
MSMD
PNN
Kostmann
Les déficits immunitaires primitifs
Epidémiologie
• 200 déficits décrits
• 170 gènes
• 1/ 5000 naissances
• DIP humoraux
: 50 – 60 %
• DIP combinés
: 20 – 30 %
• Déficits phagocytes: 10 – 15 %
• Complément
: <1%
Hétérogénéité des manifestations cliniques
autoimmunité/
inflammation
infections
cancers
allergie
granulomatoses
Autres:
•SAM
•lymphoproliférati
on…
Eléments cliniques d’orientation
 Notion
familiale
 Susceptibilité accrue aux infections
 Auto-immunité, manifestations allergiques
 Cancer…..
Eléments cliniques d’orientation
 Notion familiale
 Susceptibilité accrue aux infections :
• Infections récidivantes, multifocales
• Infections généralisées ou prolongées
• Infections sévères ou forme sévère d’une infection
habituellement bénigne
• Infections à germes banals, opportunistes ou inactivés
Eléments cliniques d’orientation
 Notion familiale
 Susceptibilité accrue aux infections
 Manifestations allergiques, intolérance
médicamenteuse ou alimentaire
 Auto-immunité
± lymphoproliférations
 Cancer
Quelques tableaux cliniques
évocateurs
 Garçon, Infections récidivantes
+
Eczema
Purpura thrombopénique
( VPM )
Syndrome de Wiskott-Aldrich
Quelques tableaux cliniques
évocateurs
 Convulsions néonatales
( hypocalcémie )
+ Cardiopathie congénitale
Dysmorphie faciale
Syndrome de DiGeorge
Syndrome Velo-cardio-facial
Deletion of 22q11
Quelques tableaux cliniques
évocateurs
 Albinisme partiel oculo-cutanéo-phanarien
+ Syndrome d’activation macrophagique
Maladie de Griscelli
Syndrome de Chediak Higashi
Chediak-Higashi
syndrome
Granulations géantes
Chediak-Higashi
syndrome
Normal
Griscelli disease
Quelques tableaux cliniques
évocateurs

Ataxie +
Infection respiratoires récidivantes
Telangiectasies
Syndrome Ataxie-Telangiectasies
Tableaux évocateurs d’un type
donné de DIP
 Muguet buccal
Diarrhée persistante
Hypotrophie
Pneumopathie interstitielle
Déficit immunitaire combiné
sévère (SCID)
( HIV )
Tableaux évocateurs d’un type
donné de DIP
 Erythrodermie,
Pachyérythrodermie
 Alopécie, HSM
 SAM
 Hypotrophie
Syndrome d’Omenn
Agents infectieux dans les DIC
Bacteries
Listeria
Mycobacterium
BCG
Serratia
Salmonella
E Coli
Virus
CMV
Herpes simplex
Herpes Zoster
EBV
Rotavirus
Adenovirus
Enterovirus
VRS
Protozoaires
Pneumocystis
Toxoplasma
Cryptosporidium
Fongi
Candida
Albicans
Cryptococcus
Nocardia
Pneumocystis
Cryptosporidium
Tableaux évocateurs d’un type
donné de DIP
 Infections respiratoires
récidivantes ( ± DDB )
± Diarrhée chronique
Hypogammaglobulinemie
Bronchectasies
Agents infectieux dans les DIP humoraux
Bactéries
S pneumoniae
H Influenza
Meningococcus
S Aureus
Streptococcus
Pseudomonas
S Pneumoniae
Virus
Enterovirus
Rotavirus
Protozoaires
G Lamblia
Cryptosporidium
P Carinii
H Influenza
Autres
Mycoplasma
Ureoplasma
Meningococcus
Tableaux évocateurs d’un type
donné de DIP
 Adénites, infections cutanées bactériennes,
 abcès viscéral (foie…),
 ostéomyélite multifocale
Granulomatose septique chronique
Agents infectieux dans les déficits
phagocytaires
Staphylococcus aureus +++
Aspergillus species +++
Pseudomonas ++
Nocardia
Salmonella
Mycobacterium, BCG
Klebsiella
E Coli
Aspergillus Fumigatus
Quelques tableaux cliniques
évocateurs
 Omphalite
Septicémie à point de départ ombilical
Retard de chute du cordon ombilical
Hyperleucocytose massive
Ulcération cutanée
Parodontite
Leucocyte adhesion
deficiency (LAD)
Tableaux cliniques évocateurs

Bécégite disséminée
Tuberculose récurrente ou disséminée malgrés
le traitement ± infections à salmonelles
SCID, GSC, CID…..
Susceptibilité mendélienne aux Mycobacteries
Tableaux cliniques évocateurs

Méningites récidivantes
Arthrites,
SLE-like syndrome
Septicemie
Déficit en complement
Asplenie
Agranulocytose
Déficit en IgM
Meningococcus
S Pneumoniae
Examens complémentaires
d’orientation
Hémogramme :
 Lymphopénie
Lymphocytes x 10-3 /mm3
Lymphocytes chez l’enfant
Lymphocytes en valeur absolue (cellules/µL x 10-3)
0 – 1 an
1 – 2 ans
2 – 6 ans
6 – 12 ans
12 ansadultes
Lymphocytes
3,4-9
3,6-8,9
2,3-5,4
1,9-3,7
1,4-3,3
T CD3
2,5-5,9
2,1-6,2
1,4-3,7
1,2-2,6
1-2,2
T CD4
1,4-4,3
1,3-3,4
0,7-2,2
0,65-1,5
0,53-1, 3
T CD8
0,5-1,7
0,62-2
0,49-1,3
0,37-1,1
0,33-0,92
0,3-3
0,72-2,6
0,39-1,4
0,27-0,86
0,11-0,57
0,16-0,95
0,18-0,92
0,13-0,72
0,10-0,48
0,07-0,48
Numération
B CD19
NK CD16/56
Examens complémentaires
d’orientation
Hémogramme :
 Lymphopenie
 Neutropenie
 Anémie hémolytique / Coombs positif
 Thrombopénie, VPM
Electrophorese des protides
EPP : Adulte
γ
Examens complémentaires
d’orientation
Hémogramme :
 Lymphopenie
 Neutropenie
 Anémie hémolytique / Coombs positif
 Thrombopénie, VPM
EPP
Dosage des Immunoglobulines
Dosage des Ig (mg/ml) / Age
( Néphélométrie )
Ig
NNé
1mois 3mois 6mois
IgG
6,1-13
4,6-8,6
2,9-5,5
IgA
0-0,2
0,1-0,3
IgM
0,040,6
0,2-0,7
5-9ans
15
ans
1 an
3 ans
Adulte
2,3-4,4
3,3-6,2
4,8-8,9
5,5-11,5 6,5-12,3
6,6-12,8
0,1-0,4
0,2-0,6
0,2-0,8
0,3-1,2
0,4-1,6
0,5-2
0,7-3,4
0,3-0,8
0,3-0,9
0,5-1,3
0,5-1,5
0,5-1,5
0,5-1,6
0,5-2,1
Examens complémentaires
d’orientation
Hémogramme :
 Lymphopenie
 Neutropenie
 Anémie hémolytique / Coombs positif
 Thrombopénie, VPM
EPP
Dosage des Immunoglobulines
IDR (Tuberculine, PHA)
Radiographie pulmonaire
Bronchectasies
Examens complémentaires
d’orientation
Hémogramme :
 Lymphopenie
 Neutropenie
 Anémie hémolytique / Coombs positif
 Thrombopénie, VPM
EPP
IDR (Tuberculine, PHA)
Radiographie pulmonaire
CH50
Examens complémentaires
de certitude
Exploration de l’immunité humorale

Numération des lymphocytes B (CD19)

Dosage des Ig sériques : G, A, M et E

Dosage des sous classes d’IgG

Production d’Ac…
Examens complémentaires
de certitude
Exploration de l’immunité cellulaire
 Numération des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8)
 Proliférations cellulaires : Mg (PHA) ; AG (candidine, AT, PPD…) :
cellules allogéniques
 Cytotoxicité…
Examens complémentaires de
certitude
Exploration de l’immunité non spécifique
 Test de réduction du NBT
 Chimiluminescence
 Expression de CD18
 Adhésion, chimiotactisme
 CH50, C3, C4, autres composés
 Autres
Aspects étiologiques
 Déficits immunitaires primitifs
 Déficits de l’immunité adaptative
• Déficits de l’immunité humorale
• Déficits immunitaires combinés
• Autres
 Déficits de l’immunité innée
• Déficits des cellules phagocytaires
• Déficits en complément
• Autres
 Déficits immunitaires secondaires
Déficits prédominants de
l’immunité humorale
Pro B
Pré B
B
P
CD4
CSL
CSP
ProT
CD8
CSM
NK
PNN
Déficits prédominants de
l’immunité humorale
 50 à 60 % des DIP
 Défaut de production d’immunoglobulines
 Infections, après intervalle libre, à germes encapsulés
essentiellement respiratoires
 Peu ou pas d’infections fongiques et virales
 Hétérogénéité
 Efficacité du traitement substitutif par immunoglobulines
Déficits prédominants
de l’immunité humorale
 Agammaglobulinémie liée au sexe
 Déficit immunitaire commun variable
 Déficit en IgA
 Agammaglobulinémie AR
 Déficit en ICOS
 Déficit en AID
 Déficit en UNG
 Déficit en sous chaînes d’IgG
 Délétion du gène de la chaîne lourde des Ig
 Déficit de la chaîne kappa
 Déficit en anticorps spécifiques
 Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant
Déficits immunitaires combinés
DICS
T- B- NK+
DICS
T- B- NK-
Dysgénésie
Réticulaire
Pro B
Pré B
B
P
DICS
T- B+ NK-
CD4
CSL
CSP
ProT
CD8
CSM
LT
PNN
Tableaux évocateurs
 Muguet buccal
Diarrhée persistante
Hypotrophie
Pneumopathie interstitielle
Déficit immunitaire
combiné sévère (SCID)
Déficits de l’immunité innée
Déficits congénitaux des cellules
phagocytaires
1.
Neutropénie congénitale sévère de Kostman
2.
Neutropénie cyclique
3.
Neutropénie liée à l’X
4.
LAD 1 (CD18)
5.
LAD 2 (Rolling chemotaxis)
6.
LAD 3 (Adhérence)
7.
Granulomatose septique chronique
Déficits congénitaux des cellules
phagocytaires
8.
Déficit en Rac2 (adhérence)
9.
Déficit en  actine (mobilite)
10. Parodontite juvénile localisée
11. Syndrome de Papillon-Lefevre (parodontite +
hyperkératose palmo-plantaire)
12. Déficit en granules spécifiques
13. Syndrome de Shwachman-Diamond
14. Déficit en G6PD (PNN)
15. Déficit en myéloperoxydase
Déficits en complément
Déficit
Clinique
Transmission
C1q ; C1r ; C4
SLE like syndrome
AR
C2
SLE like syndrome
Vascularite, polymyosite,
infections à pyogène
AR
C3
Infections récidivantes à
pyogène
AR
C5, C6, C7 et C8
SLE
Infections à Neisseria
AR
C9
Infections à Neisseria
AR
Facteurs I, H
Infections récidivantes à
pyogènes
AR
Facteur D
Infections à Neisseria
AR
Properdine
Infections Neisseria
XL
C1 inhibitor
Œdème angio-neurotique
héréditaire
AD
Prise en charge des DIP
Elle est pluridisciplinaire :
 Médecin de première ligne (médecin de famille)
 Médecin scolaire
 Immunopathologiste
 Pédiatre
 Autres spécialistes
 Soutien psychologique et social
CAT devant
une forte suspicion de DIP

Contre-indication formelle des vaccins vivants (BCG,
polio oral, rougeole, rubéole, oreillons, varicelle, anti-
amaril)

Interdiction des injections IM et de la prise de
température rectale

Application des consignes d’hygiène +++

Prophylaxie anti-infectieuse :
CAT devant
une forte suspicion de DIP
En cas d’hospitalisation

Isolement

Enquête infectieuse large
– antibiothérapie à large spectre IV

Irradiation des produits sanguins (CGR, CUP, PFC…)
Le diagnostic de DIP est confirmé
Prophylaxie anti-infectieuse
– DIP combinés : Ig, Cotrimoxazole, valacyclovir
– DIP Humoraux :
– Ig
– Cotrimoxazole : Infections ORL malgré Ig
– Azithromycine si colonisation par H Influenzae
– Kinésithérapie
– ATB alternée ( Amox/Macrolide/C2G): DDB, Sinusite
– Phagocytes / PNN
– Cotrimoxazole +++, Itraconazole +++
– G-CSF, IFN-γ
– Asplénie
– Peni V
Allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques
 Principe : remplacer le tissu hématopoïétique déficient
par des CSH normales permettant une reconstitution
immunologique
 Origine des CSH :
 La moelle osseuse
 Le sang périphérique
 Le sang placentaire ou sang du cordon ombilical
Allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques
 Choix du donneur : identité HLA +++
 Greffe HLA géno-identique ( Fratrie )
 Greffe HLA phéno-identique d’un donneur apparenté
 Greffe HLA phéno-identique d’un donneur non
apparenté
 Greffe haplo-identique intra-familiale ( Parents )
Allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques
 Indications :
 Déficits immunitaires combinés sévères(DICS)
 Déficits immunitaires combinés
 Déficits des cellules phagocytaires
 Déficits immunitaires avec albinisme
 Lymphohistiocytose familiale
 Syndrome de PURTILO
 MSMD, déficits des récepteurs d’interféron …
Allogreffe de cellules souches
hématopoïétiques
 Résultats dans les DICS :
Pas de conditionnement pré-greffe
Pas de prophylaxie de la GVH
Survie à 3 ans : 77 %
 Greffe géno-identique : 81 %
 Greffe phéno-identique non apparentée : 63 %
Reconstitution immunologique
Greffe de CSH : résultats dans les DICS
(Lancet 2003 ; 361)
Autres traitements
 Transfert de gène : DICS liés à l’X (gène γc),
Déficit en ADA
 Traitement substitutif par PEG ADA
 Conseil génétique et diagnostic anténatal
Diagnostic anténatal
Phénotype
DICS T-B-NKDICS T-B-NK+
Transmission
Gène impliqué
AR
AR
AR
XL
AR
AR
AR
AR
AR
ADA
RAG1
RAG2
Artemis
IL2RG
JAK3
IL7RA
CD3
CD3
CD3
Réticulose d’Omenn
AR
RAG1/RAG2
Déficit en CD8
AR
ZAP 70
AR
AR
AR
AR
CII TA
RFX5
RFXAP
RFXANK
AR
AR
TAP 1
TAP 2
DICS T-B+NKDICS T-B+NK+
Défaut HLA Classe II
Défaut HLA Classe I
Déficits immunitaires secondaires
 Les traitements immunosuppresseurs
• Les corticoïdes +++
• Les autres immunosuppresseurs
 La chimiothérapie des affections malignes
 Les déficits immunitaires induits par les virus
• Le VIH
• Autres virus: virus de la rougeole, CMV….
 La malnutrition protéino-calorique
MERCI