ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erbitux 2 mg/ml solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml de solution pour perfusion contient 2 mg de cetuximab. Chaque flacon contient 50 ml.
Cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit à partir d'une lignée cellulaire de
mammifère (Sp2/0) par la technologie de l’ADN recombinant.
Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Erbitux est une solution incolore qui peut contenir des particules visibles blanchâtres et amorphes
associées au produit.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Erbitux en association avec l’irinotecan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer
colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après
échec d’une chimiothérapie à base d’irinotecan.
4.2
Posologie et mode d’administration
Il est recommandé que la détection de l’expression de l’EGFR soit effectuée par un laboratoire
expérimenté utilisant une méthode d’analyse validée (cf paragraphe 5.1).
Erbitux doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration de
chimiothérapies cytotoxiques. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant
au moins 1 heure après la fin de la perfusion. La disponibilité d'un matériel de réanimation est
impérative.
Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication par un antihistaminique.
Cette prémédication est recommandée avant toutes les perfusions ultérieures.
Erbitux est administré une fois par semaine. La dose initiale est de 400 mg de cetuximab par m2 de
surface corporelle. Les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg/m2 chacune.
Concernant la posologie de l’irinotecan administré en association, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de ce médicament. Normalement la dose d’irinotecan utilisée est la même
que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent protocole à base d’irinotecan.
Cependant, les recommandations de modification de doses d’irinotecan doivent être en accord avec le
Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament. Irinotecan doit être administré au moins
une heure après la fin de la perfusion d’Erbitux.
Il est recommandé de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu'à la progression de la maladie sousjacente.
2
Erbitux est administré par voie intraveineuse en interposant un filtre sur la ligne de perfusion et en
utilisant soit une pompe à perfusion, soit un goutte-à-goutte, soit une seringue électrique (pour les
instructions de manipulation, cf paragraphe 6.6).
Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses
hebdomadaires ultérieures, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale
de perfusion ne doit pas dépasser 5 ml/minute.
Populations spéciales
Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l’objet
d’investigations à ce jour (cf paragraphe 4.4).
Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématologiques préexistants
(cf paragraphe 4.4).
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés, cependant l’expérience concernant les
sujets de 75 ans ou plus est limitée.
4.3
Contre-indications
Erbitux est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus de réactions
d'hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cetuximab.
Pour les contre-indications d’utilisation d’irinotecan, se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit de ce médicament.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Réactions d’hypersensibilité
Si le patient présente une réaction d'hypersensibilité légère ou modérée (grade 1 ou 2; US National
Cancer Institute – Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il
est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.
Des réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) ont été rapportées chez des patients traités par
le cetuximab (cf paragraphe 4.8). Les symptômes apparaissaient habituellement pendant la perfusion
initiale et jusqu'à 1 heure après la fin de la perfusion, mais peuvent apparaître après plusieurs heures. Il
est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d’apparition tardive et de leur
demander de prévenir leur médecin si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent. La survenue
d’une réaction d'hypersensibilité sévère impose l’arrêt immédiat et définitif du traitement par le
cetuximab et peut nécessiter un traitement d’urgence.
Une attention spéciale est recommandée pour les patients présentant un indice de performance réduit
et des antécédents de pathologie cardio-respiratoire.
Dyspnée
Une dyspnée peut survenir pendant ou peu après la perfusion de le cetuximab dans le cadre d’une
réaction d’hypersensibilité, mais a également été rapporté après plusieurs semaines de traitement,
possiblement lié aux affections pré-existantes (cf paragraphe 4.8). Les patients âgés avec un indice de
performance diminué et des atteintes pulmonaires sous-jacentes peuvent présenter un risque augmenté
de dyspnée, potentiellement sévère et / ou persistante.
Si les patients développent une dyspnée pendant le traitement, il est recommandé de rechercher des
signes d’atteinte pulmonaire évolutive. De rares cas d’atteinte interstitielle pulmonaire ont été
rapportés, sans lien de causalité évident avec le cetuximab.
3
Réactions cutanées
Si un patient présente une réaction cutanée sévère (grade 3 ; NCI-CTC), le traitement par le cetuximab
doit être interrompu. Le traitement peut être ré-instauré uniquement si la réaction a régressé au grade 2
(cf paragraphe 4.8).
Si la réaction cutanée sévère est apparue pour la première fois, le traitement peut être repris sans
aucune modification de dose.
En cas de deuxième et troisième apparition de réactions cutanées sévères, le traitement par le
cetuximab doit de nouveau être interrompu. Le traitement peut uniquement être ré-instauré à un niveau
de dose inférieur (200 mg/m2 de surface corporelle après la deuxième survenue et 150 mg/m2 après la
troisième survenue) si la réaction a régressé au grade 2.
Si une réaction cutanée sévère survient pour la quatrième fois ou ne régresse pas au grade 2 pendant
l’interruption du traitement, l’arrêt définitif du traitement par le cetuximab s’impose.
Populations particulières
Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l’objet
d’investigations à ce jour (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale,
transaminases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la
normale).
Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire
suivants :
•
hémoglobine < 9 g/dl
•
leucocytes < 3 000/mm3
•
polynucléaires neutrophiles < 1 500/mm3
•
plaquettes < 100 000/mm3
La tolérance et l’efficacité de cetuximab en pédiatrie n’ont pas été établies.
L’expérience sur l’utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie dans les cancers
colorectaux est limitée.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Il n’a pas été mis en évidence d’influence de l’irinotecan sur le profil de tolérance de cetuximab, et
vice versa.
Une étude spécifique d’interaction a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques de cetuximab
ne sont pas modifiées après co-administration d’une dose unique d’irinotecan (350 mg/m2 de surface
corporelle). De façon similaire, la pharmacocinétique d’irinotecan était inchangée lorsque le cetuximab
était co-administré.
Aucune autre étude spécifique d'interaction avec le cetuximab n'a été menée chez l'homme.
4.6
Grossesse et allaitement
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est impliqué dans le développement du
foetus et d’autres anticorps IgG1 traversent le placenta. On ne dispose pas d’études chez l’animal ou de
données suffisantes chez la femme enceinte ou allaitant. En conséquence, durant la grossesse, il est
fortement recommandé de n’administrer Erbitux que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel
pour le fœtus.
4
L’excrétion d’Erbitux dans le lait maternel est inconnu. L’allaitement est déconseillé durant un
traitement par Erbitux et jusqu’à 1 mois après la dernière administration.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Si les
patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité à se concentrer et à
réagir, il est recommandé qu’ils ne conduisent pas ou qu’ils n’utilisent pas de machines jusqu'à
disparition de ces effets.
4.8
Effets indésirables
Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernent le cetuximab. Aucune influence de
l’irinotecan sur le profil de tolérance du cetuximab, et vice versa n’a été mise en évidence. En
association avec irinotecan, d’autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec
l’irinotecan (comme diarrhée 72%, nausée 55%, vomissement 41%, mucites, par exemple stomatite
26%, fièvre 33%, leucopénie 25%, alopécie 22%). Par conséquent, se référer aussi au Résumé des
Caractéristiques du Produit de l’irinotecan.
Globalement, aucune différence cliniquement significative n’a été observée selon le sexe.
Affections du système immunitaire
Fréquent (> 1/100, < 1/10)
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez environ 5% des patients pendant le traitement
par le cetuximab ; environ la moitié de ces réactions sont sévères.
Les réactions légères ou modérées (grade 1 ou 2) incluent des symptômes tels que fièvre, frissons,
nausées, éruptions ou dyspnée. Si de telles réactions surviennent, la vitesse de perfusion doit être
diminuée. Les réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) surviennent habituellement pendant
la perfusion initiale du cetuximab ou dans l'heure qui suit. Les symptômes incluent l'apparition rapide
d’une obstruction des voies aériennes (bronchospasme, stridor, enrouement, difficultés d'élocution),
d’un urticaire et/ou d’une hypotension.
Pour la prise en charge clinique, cf paragraphe 4.4.
Affections oculaires
Fréquent (> 1/100, < 1/10)
Des conjonctivites peuvent apparaître chez environ 5% des patients.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent (> 1/10)
Une dyspnée a été rapportée chez 25% des patients atteints d’un cancer colorectal à un stade terminal.
Chez les personnes âgées et chez les patients présentant un indice de performance réduit ou des
atteintes pulmonaires pré-existantes, une augmentation de l’incidence des dyspnées, parfois sévères, a
été observée (cf paragraphe 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent (> 1/10)
5
Des réactions cutanées ont été rapportées chez plus de 80% des patients ; environ 15% d’entre elles
sont sévères. Elles se présentent le plus souvent sous forme d'éruption acnéïforme, et/ou, moins
fréquemment, sous forme d’anomalies unguéales (par exemple paronychies). La plupart des réactions
cutanées se développent au cours de la première semaine de traitement. En général, elles disparaissent
sans séquelle au cours du temps à l’arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés
sont respectés (cf paragraphe 4.4). Selon le NCI-CTC, les réactions cutanées de grade 2 sont
caractérisées par une éruption intéressant jusqu’à 50% de la surface corporelle, alors que les réactions
de grade 3 affectent 50% ou plus de la surface corporelle.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Cependant, on ne dispose pas de données avec des doses
uniques supérieures à 500 mg/m2 de surface corporelle à ce jour.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC :
L01XC06
Mécanisme d'action
Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 dirigé contre le récepteur du facteur de
croissance épidermique (EGFR).
Les voies de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la
progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaire, et du
potentiel métastatique des cellules.
Le cetuximab se lie à l'EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle
des ligands endogènes. Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l'EGFR aboutissant à
une inhibition de la fonction du récepteur. De plus, il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui pourrait
entraîner une régulation négative de l'EGFR. Le cetuximab recrute également les cellules immunes
effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l'EGFR (cytotoxicité médiée par les
cellules dépendantes des anticorps - ADCC).
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais in vitro et in vivo, le cetuximab inhibe la prolifération et induit l'apoptose de cellules
tumorales humaines exprimant l'EGFR. In vitro, le cetuximab inhibe la production de facteurs
angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le
cetuximab inhibe l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une
réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.
Immunogénicité
Le développement d'anticorps humains anti-chimériques (HACA) est un effet de classe des anticorps
monoclonaux chimériques. Les données sur l’apparition d’HACAs sont limitées. Globalement, des
titres mesurables d’HACAs ont été notés chez 3,7% des patients étudiés, avec des taux d’incidence de
0% à 8,5% dans les études effectuées dans l’indication ciblée. On ne dispose pas à ce jour de données
concluantes sur l’effet neutralisant des HACAs sur le cetuximab. L'apparition d'HACA n’était pas
corrélée avec la survenue de réactions d'hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable de le
cetuximab.
6
Efficacité clinique
Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de
l'expression d'EGFR au niveau du matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme étant EGFRpositive, si une cellule marquée pouvait être identifiée. Environ 80% des patients ayant un cancer
colorectal métastatique sélectionnés pour les études cliniques avaient une tumeur exprimant l'EGFR et
étaient donc considérés comme éligibles pour le traitement par le cetuximab. L’efficacité et la
tolérance du cetuximab n’ont pas été documentées dans les tumeurs EGFR-négative.
Le cetuximab, en association avec l’irinotecan, a été étudié dans 2 études cliniques. Au total,
356 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d’un
traitement cytotoxique à base d’irinotecan et ayant un indice de performance de Karnofsky d’au moins
60, la majorité des patients ayant reçu l’association avaient un indice de performance de Karnofsky
≥ 80 :
•
EMR 62 202-007 : cette étude randomisée a comparé l’association du cetuximab et de
l’irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients). Dans le groupe
recevant l’association, l’irinotecan était administré de la manière suivante : 125 mg/m2 de
surface corporelle par semaine pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de repos ou 180 mg/m2
toutes les 2 semaines ou 350 mg/m2 toutes les 3 semaines ou à des doses modifiées selon les
recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit de l’irinotecan. Plus de la moitié
des patients ont été traités à la posologie de 180 mg/m2 d’irinotecan toutes les 2 semaines.
Il a été proposé aux patients sous cetuximab en monothérapie montrant des signes de
progression de la maladie de continuer le traitement par cetuximab en association avec le même
traitement d’irinotecan que celui auxquels ils étaient devenus réfractaires.
•
IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l’association chez 138 patients. Près
de 90% des patients ont reçu irinotecan à raison de 125 mg/m2 de surface corporelle par semaine
pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de repos.
Dans les deux études, cetuximab a été administré aux doses décrites dans le paragraphe 4.2.
Les données d’efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant :
Etude
N
ORR
n (%)
IC 95%
DCR
n (%)
IC 95%
PFS (mois)
Médiane
IC 95%
OS (mois)
Médiane
IC 95%
Cetuximab +
irinotecan
EMR 62 202-007
218
50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2
4,1
2,8; 4,3
8,6
7,6; 9,6
IMCL CP02-9923
138
21 (15,2)
9,7; 22,3
84 (60,9) 52,2; 69,1
2,9
2,6; 4,1
8,4
7,.2; 10,3
111
12 (10,8)
5,7; 18,1
36 (32,4) 23,9; 42,0
1,5
1,4; 2,0
6,9
5,6; 9,1
Cetuximab
EMR 62 202-007
DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation
de la maladie pendant au moins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = overall response rate, taux de réponses
objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival time, durée de survie globale,
PFS = progression-free survival, survie sans progression
L'efficacité de l’association du cetuximab et de l’irinotecan était supérieure à celle du cetuximab en
monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie
(DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l’essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée
de survie globale n’a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).
7
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du cetuximab a été étudiée dans les études cliniques, lorsque le cetuximab était
administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une radiothérapie
concomitante. Les perfusions intraveineuses de cetuximab ont montré une pharmacocinétique dosedépendante à des doses hebdomadaires comprises entre 5 et 500 mg/m2 de surface corporelle.
Lorsque le cetuximab était administré à la dose initiale de 400 mg/m2 de surface corporelle, le volume
moyen de distribution était approximativement équivalent à l'espace vasculaire (2,9 l/m2 avec un
intervalle de 1,5 à 6,2 l/m2). La Cmax moyenne (± écart-type) était de 185±55 microgrammes par ml. La
clairance moyenne était de 0,022 l/h par m2 de surface corporelle. Le cetuximab a une longue demi-vie
d'élimination avec des valeurs comprises entre 70 et 100 heures à la dose cible.
Les concentrations sériques du cetuximab atteignaient des niveaux stables au bout de trois semaines de
cetuximab en monothérapie. Les concentrations moyennes maximales du cetuximab étaient de
155,8 microgrammes par ml à la semaine 3 et de 151,6 microgrammes par ml à la semaine 8, tandis
que les concentrations moyennes minimales correspondantes étaient respectivement de 41,3 et
55,4 microgrammes par ml. Dans une étude du cetuximab administré en association avec l’irinotecan,
les taux moyens de cetuximab étaient de 50,0 microgrammes par ml à la semaine 12 et de
49,4 microgrammes à la semaine 36.
Différentes voies pouvant contribuer au métabolisme des anticorps ont été décrites. Toutes ces voies
impliquent la biodégradation de l'anticorps en molécules plus petites, c'est-à-dire en peptides de petite
taille ou en acides aminés.
Pharmacocinétique des populations spéciales
Une analyse intégrée de toutes les études cliniques a montré que les
caractéristiquespharmacocinétiques du cetuximab ne sont pas influencées par la race, l'âge, le sexe ou
l'état rénal ou hépatique.
Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l’objet
d’investigations à ce jour (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale,
transaminases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la
normale).
5.3
Données de sécurité précliniques
La toxicité cutanée a été la principale constatation dans une étude de toxicité après administrations
répétées chez le singe Cynomolgus, à un niveau de dose cliniquement significatif. Le cetuximab a
induit une toxicité cutanée sévère et des complications létales chez les singes, à des taux sanguins
d’environ 17 fois ceux obtenus avec le protocole standard de traitement chez l'homme (cf
paragraphe 4.2).
Les données précliniques sur la génotoxicité et la tolérance locale après administration fortuite par des
voies autres que la voie intraveineuse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Chez l’animal aucune étude spécifique n'a été réalisée pour étudier le potentiel carcinogène du
cetuximab ni pour déterminer ses effets sur la fertilité chez le mâle et la femelle ou son potentiel
tératogène.
Aucune étude de toxicité après co-administration du cetuximab et de l’irinotecan n’a été réalisée.
Aucune donnée préclinique concernant les effets des anticorps anti-EGFR sur la cicatrisation n’est
disponible à ce jour. Cependant, sur des modèles précliniques de cicatrisation, on a montré que des
inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase EGFR retardent la cicatrisation.
8
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Phosphate monosodique
Phosphate disodique
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée de 20 heures à
25°C.
Erbitux ne contient aucun conservateur antimicrobien ou agent bactériostatique. Sur le plan
microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de stockage sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne
seront normalement pas supérieures à 24 heures entre 2 et 8°C, excepté si l’ouverture a été faite dans
des conditions d’asepsie validées et contrôlées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
50 ml de solution par flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc bromobutyle revêtu de
téflon) et une capsule (aluminium).
Boîte de 1 flacon.
6.6
Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Erbitux peut être administré à l’aide d’un goutte-à-goutte, d’une pompe à perfusion ou d’une seringue
électrique. Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être
rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) pour préparation injectable à
la fin de la perfusion.
Erbitux est une solution incolore qui peut contenir des particules visibles blanchâtres et amorphes
associées au produit. Ces particules n'affectent pas la qualité du produit. Néanmoins, la solution doit
être filtrée avec un filtre en ligne de 0,2 micromètre ou de 0,22 micromètre de taille de pore nominale
pendant l'administration.
9
Erbitux est compatible
•
avec les poches en polyéthylène, en éthyl vinyl acétate ou en chlorure de polyvinyle,
•
avec les kits de perfusion en polyéthylène, en éthyl vinyl acétate, en chlorure de polyvinyle, en
polybutadiène ou en polyuréthane,
•
avec les filtres en ligne en polyéthersulfone, en polyamide ou en polysulfone.
Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.
Erbitux doit être préparé de la manière suivante :
•
Filtration en ligne avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte : prendre une seringue
stérile appropriée (minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire
d'Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans un récipient ou un sac stérile sous vide. Répéter
cette opération jusqu'à atteindre le volume calculé. Insérer un filtre en-ligne approprié dans la
ligne de perfusion et l’amorcer avec Erbitux avant de commencer la perfusion. Utiliser un
goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l'administration. Régler et contrôler la vitesse de
la manière expliquée à la section 4.2.
•
Filtration en ligne avec une seringue électrique : prendre une seringue stérile appropriée
(minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du
flacon. Retirer l'aiguille et placer la seringue dans la pompe à seringue. Prendre un filtre en ligne
approprié et le relier au kit d'administration. Relier la ligne de perfusion à la seringue, régler et
contrôler la vitesse de la manière expliquée à la section 4.2 et commencer la perfusion après
avoir amorcé la ligne avec Erbitux. Répéter cette opération jusqu'à ce que le volume calculé soit
perfusé.
Les filtres peuvent occasionnellement se boucher pendant la perfusion. S’il apparaît que le filtre est
bouché, il faut le remplacer.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
10
ANNEXE II
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE
DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11
A.
FABRICANT DU PRINCIPE ACTIF D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE DE
L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
Birkendorfer Str. 65
88397 Biberach
Allemagne
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merck KGaA
Frankfurter Straße 250
64293 Darmstadt
Allemagne
B.
CONDITIONS RELATIVES À L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, 4.2).
•
AUTRES CONDITIONS
Le titulaire de cette autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
12
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
13
A. ÉTIQUETAGE
14
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erbitux 2 mg/ml solution pour perfusion
Cetuximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml contient 2 mg de cetuximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Phosphate monosodique, phosphate disodique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion, 1 flacon de 50 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Administration par système de perfusion-filtre.
Lire attentivement la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
15
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Allemagne
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/0/00/000/000
13.
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Erbitux 2 mg/ml solution pour perfusion
Cetuximab
2.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie intraveineuse.
Administration par système de perfusion-filtre.
Lire attentivement la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DE LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
50 ml
6.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
7.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Allemagne
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B. NOTICE
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NOTICE
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit . Ne le donnez jamais à quelqu’un d’autre,
même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif .
Dans cette notice:
1.
Qu'est-ce que Erbitux et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Erbitux
3.
Comment utiliser Erbitux
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Erbitux
6.
Informations supplémentaires
Erbitux 2 mg/ml solution pour perfusion
Cetuximab
-
La substance active est le cetuximab. Chaque ml de solution pour perfusion contient 2 mg de
cetuximab.
Les autres composants sont le phosphate monosodique, le phosphate disodique, le chlorure de
sodium et de l'eau pour préparations injectables.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et le fabricant de Erbitux est Merck KGaA,
64271 Darmstadt, Allemagne.
1.
QU'EST-CE QUE ERBITUX ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISÉ
Erbitux 2 mg/ml solution pour perfusion est présenté en flacons contenant 50 ml. Boîte de 1 flacon.
Le c-Cetuximab appartient à un groupe de médicaments appelés anticorps monoclonaux. Les anticorps
monoclonaux sont des protéines qui reconnaissent et se lient spécifiquement à d'autres protéines
uniques, appelées antigènes. Le cetuximab se lie au récepteur du facteur de croissance épidermique
(EGFR), un antigène présent à la surface de certaines cellules tumorales. Le résultat de cette liaison est
que la cellule tumorale ne peut plus recevoir les messages dont elle a besoin pour la croissance, la
progression et les métastases.
Erbitux est utilisé pour traiter des patients atteints d’un cancer métastatique colorectal exprimant
l'EGFR. Il est approuvé chez les patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie incluant un
médicament appelé irinotecan.
Erbitux est utilisé en association avec l’irinotecan.
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER
ERBITUX
N’utilisez jamais Erbitux :
N’utilisez jamais Erbitux si vous avez déjà présenté une réaction d’hypersensibilité (allergique) grave
au cetuximab.
Veuillez vous assurer d’avoir également lu la notice de l'irinotecan.
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Faites attention :
Erbitux peut provoquer des effets indésirables allergiques. Afin de reconnaître les signes avantcoureurs de tels effets, vous serez surveillé régulièrement pendant chaque perfusion et jusqu’à au
moins une heure après. Des effets indésirables allergiques peuvent parfois également survenir après ce
délai. Contactez votre médecin si vous ressentez des symptômes tels que de la fièvre, des frissons, des
rougeurs cutanées ou des difficultés respiratoires. Un médecin doit être immédiatement prévenu si des
symptômes ressemblant à de l’asthme (par exemple des difficultés respiratoires importantes, un
enrouement, des difficultés pour parler)ou à un urticaire se développent rapidementou si vous perdez
connaissance.
Ces effets indésirables peuvent avoir des conséquences graves et nécessiter des soins immédiats. Le
traitement par Erbitux doit alors être arrêté.
Jusqu'à présent, Erbitux a seulement été étudié chez des patients ayant une fonction hépatique et rénale
normale. De la même manière, Erbitux n'a pas été étudié chez des patients ayant des anomalies de la
formule sanguine et chez l'enfant.
Grossesse :
Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte. Votre médecin discutera avec vous des risques et des
bénéfices de l’utilisation d’Erbitux pendant la grossesse.
Allaitement :
N’allaitez pas votre nourrisson pendant la période au cours de laquelle vous êtes traitée par Erbitux et
pendant le mois suivant la dernière perfusion.
Conduite de véhicules et utilisation de machines :
Il est déconseillé de conduire et d’utiliser certains outils ou machines si vous ressentez des symptômes
associés au traitement qui affectent votre capacité à vous concentrer et à réagir.
Utilisation d'autres médicaments :
Veuillez indiquer à votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même
s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.
3.
COMMENT UTILISER ERBITUX
Un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux supervisera votre traitement
par Erbitux.
Erbitux est habituellement perfusé dans une veine une fois par semaine. La durée du traitement peut
varier d'un sujet à l'autre et votre médecin discutera avec vous de la durée pendant laquelle vous allez
recevoir Erbitux.
Des instructions détaillées quant à la manière de préparer la perfusion d’Erbitux sont données à votre
médecin ou votre infirmière à la fin de cette notice (se référer à la section "Instructions de
manipulation").
Votre médecin calculera la dose d'Erbitux qui vous convient car elle dépend de votre surface
corporelle. La première dose est de 400 mg/m2 de surface corporelle perfusée pendant une période
d'environ 2 heures. Chaque dose suivante est de 250 mg/m2 perfusée pendant environ 1 heure. Erbitux
ne doit pas être perfusé à un débit supérieur à 5 ml/min.
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Avant la première dose, vous recevrez un médicament antiallergique (antihistaminique) pour diminuer
le risque de réaction allergique. Votre médecin décidera si une prémédication de ce type est nécessaire
pour les doses ultérieures. Pendant chaque perfusion et pendant au moins 1 heure après, vous serez
surveillé régulièrement afin de déceler les signes avant-coureurs d'une possible réaction allergique.
Irinotecan doit être administré au moins 1 heure après la fin de la perfusion d'Erbitux.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDÉSIRABLES ÉVENTUELS
Comme tous les médicaments, Erbitux est susceptible d'avoir des effets indésirables.
Certains des effets indésirables que vous pouvez rencontrer peuvent aussi être liés au traitement en
association avec irinotecan. Ces effets indésirables peuvent comprendre de la diarrhée, des nausées,
des vomissements, une inflammation des parois de l’intestin et de la bouche, de la fièvre, une
diminution du nombre de globules blancs, et une chute des cheveux. Par conséquent, assurez-vous
d’avoir également lu la notice d’irinotecan.
Effets indésirables de type allergique
Environ 5 patients sur 100 sont susceptibles de présenter des effets indésirables allergiques.
La fièvre, les frissons, les nausées, les rougeurs cutanées et les difficultés respiratoires sont
typiquement les effets indésirables allergiques légers ou modérés. Informez votre médecin dès que
possible si ces symptômes apparaissent. Votre médecin pourra envisager de réduire le débit de la
perfusion d'Erbitux dans le cadre de la prise en charge de ces symptômes.
Si des symptômes ressemblant à de l’asthme (par exemple des difficultés respiratoires importantes, un
enrouement, des difficultés pour parler) ou à un urticaire se développent rapidement ou si vous perdez
connaissance, il s’agit peut être de signes d'effet indésirable allergique sévère. Votre médecin doit être
prévenu immédiatement car ces effets peuvent avoir des conséquences graves et nécessiter des soins
immédiats. Dans tous ces cas, le traitement doit être arrêté.
Affections pulmonaires
Des difficultés à respirer ont été rapportées chez 25 patients sur 100.
Affections oculaires
Environ 5 patients sur 100 sont susceptibles de présenter une conjonctivite.
Affections de la peau
Des effets indésirables concernant la peau ont été rapportés chez plus de 80 patients sur 100 . Chez
près de 15 patients sur 100 ces réactions cutanées peuvent être graves. Les principaux symptômes sont
des modifications cutanées de type acnéique ou des anomalies des ongles, par exemple une
inflammation du lit de l’ongle. La plupart de ces effets secondaires apparaissent au cours de la
première semaine de traitement. Ils disparaissent habituellement au cours du temps après la fin du
traitement par Erbitux, mais il est parfois nécessaire de modifier la dose d'Erbitux ou l'intervalle entre
les perfusions. Par conséquent, informez immédiatement votre médecin si vous remarquez des
éruptions étendues. Votre médecin décidera si le traitement doit être arrêté lorsque les réactions
cutanées réapparaissent après plusieurs réductions de la dose.
5
COMMENT CONSERVER ERBITUX
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
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A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).Ne pas congeler. Une fois ouvert, Erbitux doit être
utilisé immédiatement.
Ne pas utiliser Erbitux après la date de péremption figurant sur l'étiquette et la boîte.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Les informations suivantes concernent uniquement les professionnels de la santé :
Instructions de manipulation
Erbitux peut être administré à l’aide d’un goutte-à-goutte, d’une pompe à perfusion, ou d’une seringue
électrique. Il ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments administrés par voie intraveineuse.
Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée pour la perfusion, et la ligne doit être rincée avec une
solution de chlorure de sodium stérile à 9 mg/ml (0,9%) pour préparation injectable à la fin de la
perfusion.
Erbitux est une solution incolore qui peut contenir des particules visibles blanchâtres et amorphes
associées au produit. Ces particules n'affectent pas la qualité du produit. Néanmoins, la solution doit
être filtrée avec un filtre en ligne de 0,2 micromètre ou de 0,22 micromètre de taille de pore nominale
pendant l'administration.
Erbitux est compatible
•
avec les poches en polyéthylène, en éthyl vinyl acétate ou en chlorure de polyvinyle,
•
avec les kits de perfusion en polyéthylène, en éthyl vinyl acétate, en chlorure de polyvinyle, en
polybutadiène ou en polyuréthane,
•
avec les filtres en ligne en polyéthersulfone, en polyamide ou en polysulfone.
Erbitux est chimiquement et physiquement stable pendant 20 heures à 25°C. Cependant, étant donné
qu’il ne contient pas d'agent conservateur antimicrobien ni d'agent bactériostatique, il est prévu pour
une utilisation immédiate. Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de
la perfusion. Erbitux doit être préparé de la manière suivante :
•
Filtration en ligne avec une pompe à perfusion ou un goutte-à-goutte : prendre une seringue
stérile appropriée (minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptée. Prélever le volume nécessaire
d'Erbitux du flacon. Transférer Erbitux dans un récipient ou un sac stérile sous vide. Répéter
cette opération jusqu'à atteindre le volume calculé. Insérer un filtre en-ligne approprié dans la
ligne de perfusion et l’amorcer avec Erbitux avant de commencer la perfusion. Utiliser un
goutte-à-goutte ou une pompe à perfusion pour l'administration. La dose initiale est de
400 mg/m2 de surface corporelle perfusée en environ 2 heures. Chaque dose ultérieure est de
250 mg/m2 perfusée en environ 1 heure. Erbitux ne doit pas être perfusé à une vitesse plus
rapide que 5 ml/minute.
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•
Filtration en ligne avec une seringue électrique : prendre une seringue stérile appropriée
(minimum 50 ml) et fixer une aiguille adaptéee. Prélever le volume nécessaire d'Erbitux du
flacon. Retirer l'aiguille et placer la seringue dans la pompe à seringue. Prendre un filtre en ligne
approprié et le relier au kit d'administration. Relier la ligne de perfusion à la seringue, et
commencer la perfusion après avoir amorcé la ligne avec Erbitux. Répétez cette opération
jusqu’à ce que le volume calculé soit perfusé. La dose initiale est de 400 mg/m2 de surface
corporelle perfusée en environ 2 heures. Chaque dose ultérieure est de 250 mg/m2 perfusée en
environ 1 heure. Erbitux ne doit pas être perfusé à une vitesse plus rapide que 5 ml/minute.
Les filtres peuvent occasionnellement se boucher pendant la perfusion. S’il apparaît que le filtre est
bouché, il faut le remplacer.
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