(Microsoft PowerPoint - immunit\351 naturelle 09 10 [Mode de
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chapitre 1 TS2 La réponse immunitaire naturelle Introduction L’immunité naturelle participe à l’homéostasie CPA David Scharf/Peter Arnold immunologie Goldsby Dunod Agression : perte d’intégrité exogène / endogène Les agressions Tolérance : perte d’équilibre soi / flores www.sante.gov.ma traumatiques chimiques physiques métaboliques Infectieuses lésions tissulaires - nécrose - ischémie - Surface d’usure réaction inflammatoire Homéostasie Barrières Médiateurs pro-inflammatoires Coagulation / fibrinolyse Complément Réaction inflammatoire signaux endogènes produits par les cellules en nécrose, stressées ou tumorales Foyer inflammatoire douleur, rougeur,œdème, chaleur • formation de barrières par étanchéité de l’épithélium – couche pluristratifiée cornée, jonctions serrées, desmosomes – épaisse couche de glycocalyx respiratoire, intestinal, urinaire – ambiance physico-chimique particulière /apoptose rapide – mécanismes d ’éjections particuliers : tapis roulant muco-ciliaire, mucus, péristaltisme… • • ré-épithélisation rapide en cas de lésion production constitutive et/ou induite de molécules anti-microbiennes défensines… inflammation locale par production induite de cytokines au contact des germes pathogènes 1 les barrières et défenses cellulaires 1.1 les barrières tissulaires : immunité par exclusion • 1 chapitre 1 TS2 Les PAMP pathogen associated molecular pattern Molécules produites en grande quantité et facilement accessibles • uniquement par les micro-organismes absents chez l’hôte • invariants et exprimés de façon constitutive au sein d’un groupe • essentiels à la survie des micro-organismes 1.2 Les défenses cellulaires : Les PRR récepteurs de l’immunité innée reconnaissent les PAMP signature des pathogènes Les récepteurs de l’immunité innée PRR Receptors Recognition Pattern • • bactéries Détection de signaux de danger, infectieux ou non – origine exogène : infections microbiennes – origine endogène : maladies inflammatoires, tumeurs TLR 3 familles de PRR: TLR, RLR, NLR synthétisés de façon redondante par de nombreux types cellulaires TLR NLR Cellules immunes • RLR: – majorité des cellules de l ’organisme – permettent de repérer la réplication d ’un virus dans le cytoplasme – réponse directe cytokines IL-1, TNFα, virus RLR IFN type1 macrophage • TLR et NLR – expression restreinte aux cellules immunitaires spécialisées dans l ’élimination du pathogène – deuxième niveau qui permet au cellules sentinelles présentes dans les tissus de détecter les pathogènes – activation de la réponse immune adaptative Plupart des cellules de l’organisme Cellule dendritique NK Les récepteurs TLR Peptidoglycane G+ zymosan des levures LPS Gac lipoteichoïque G+ RSVF (virus) HSP60 (endogène) EDA fibronectione (endogène) dbRNA viral flagelline SbRNA CpDNA bactérien Activation cellulaire anti-microbienne Production d’interféron β dérivés actifs de l ’oxygène, transcription des gènes pro-inflammatoires induction de la transcription des gènes interféron dépendants 2 La réaction inflammatoire 2 chapitre 1 TS2 2.1 caractéristiques générales • localisation : dans le tissu conjonctif La réparation et la cicatrisation en constituent le stade ultime. • Topographie : locale, focale, diffuse, superficielle interstitielle, cavités • Évolution : aiguë, sub-aiguë, chronique. Plus le processus inflammatoire est long, plus la réparation tissulaire est difficile . • Terrain : Age, état immunitaire. • réponse immédiate par activation en cascade de facteurs pré-existants • réaction localisée et limitée dans le temps il existe des systèmes activateurs et régulateurs • réponse intégrée système neuroendocrinien système nerveux autonome système immunitaire interaction endothélium-plaquettes-leucocytes 2.2 le déroulement Phase d’induction agression initiale , signal Phase d'extravasation vasodilatation stimulation locale et générale Phase d’infiltration cellulaire mastocytes, M, Mac, PN, lymphocytes Phase d’extension synthèse protéique hyperthermie stimulation axe hypothalamohypophysaire, surrénales Cicatrisation, action des fibroblastes Chronicité, granulome inflammatoire 2.2.1 la phase d’induction Médiateurs • Détection du signal d’agression Médiateurs Médiateurs Mécanismes de défenses 2.2.2 la phase vasculaire Autres systèmes protéolytiques : IL-1 Lésion endothéliale phase d ’induction Protéines de surface - voie du complément - cellules endothéliales P-sélectine, E-sélectine Ligand de la L-sélectine C3a, C4a, C5a - coagulation - fibrinolyse - Relaxation des cellules endothéliales ⇑ perméabilité - Extravasation - Œdème, douleur - contraction des muscles lisses - macrophages et PN L-sélectine Interaction des cellules Activation réciproque chimiotaxie PN 3 chapitre 1 TS2 migration et diapédèse 2.2.3 la phase cellulaire • Mécanismes effecteurs de destruction – La phagocytose – La cytotoxicité L ’opsonisation Reconnaissance directe PAMP • Extension du foyer inflammatoire – Les mastocytes CR 1 / CR3-CR 4 PRR RFcγ Phagocytes (Mo, PN) Reconnaissance indirecte La cytotoxicité médiée par les granules 4 chapitre 1 TS2 2.3.1 le macrophage 2.3 les cellules de l ’immunité naturelle Macrophages circulants et macrophages fixés caractéristiques de tissus Monocytes/macrophages : Monocytes/macrophages : réponse immédiate réponse retardée : néosynthèse protéique protéines granulaires : - protéases, lipases, élastases, collagénases, phosphatases, osidases - défensines, bactericidal O-2 permeability inducing radicaux libres protein (BPI) nitroxyde NO Médiateurs lipidiques - Platelet Activating Factor (PAF) - Leucotriène - Prostaglandine E2 - Thromboxane A2 Destruction des bactéries Amplification locale de l'inflammation Facteurs de croissance (TGFβ β) interleukine-1 (IL-1) interleukine-6 (IL-6) Tumoral necrosis factor (TNF) Amplification locale de l'inflammation Généralisation de l'inflammation 2.3.2 le granulocyte neutrophile pas de néosynthèse protéique protéines granulaires : - protéases, lipases, élastases, collagénases, phosphatases, osidases - défensines, bactericidal permeability inducing protein (BPI) O2- Médiateurs lipidiques - Platelet Activating Factor (PAF) - Leucotriène B4 radicaux libres Destruction des bactéries Amplification locale de l'inflammation 5 chapitre 1 TS2 Les radicaux libres oxygénés dans les PN NADPH,H+ +2O2 NADP+ + H+ + 2O2NADPH-oxydase O2- ion superoxyde, faiblement réactif mais précurseur de dérivés toxiques pour les organismes phagocytés 2O2- + 2H+ H2O2 +O2 superoxyde dismutase (SOD) (milieu neutre) spontanée en milieu acide (phagosome) peroxydase les cellules dendritiques • CPA professionnelles présentation des Ag capturés par les PRR de surface reconnaissant les PAMP via le CMH II au LT4 • 3 populations: – cellules de Langerhans peau et muqueuses Plusieurs types de SOD : Cu/Zn dans le cytosol, Mn dans les mitochondries H 2O 2 + X - + H + X = Cl, Br, I 2.3.3 – cellules dendritiques myéloïdes tissus interstitiel – cellules dendritiques plasmacytoïdes (OL et sang) R IL-3 HOX +H2O • Les cellules dendritiques folliculaires des ganglions et de la rate HOCl puissant antimicrobien (acide hypochloreux, eau de javel) Réactivité avec les amines et tyrosines des protéines Peroxydases : myeloperoxydase (MPO) dans les PN analogues dans les éosinophiles et macrophages – possèdent des RFc Igγ et des CR3 – fixent les complexes Ag-Ac et présentent l'antigène aux LB – renforcent la production d ’Ac car ces antigènes peuvent persister plusieurs mois à la surface des cellules dendritiques folliculaires CD1aCD14+ macrophages CD14+ Progéniteur CD34+ CD myéloïdes CD1a+ CD14CD68+ CD1a+ CD14- granuleux CD15+ 2.3.4 Les lymphocytes T γδ et les LB CD5+ Interface immunité innée - immunité adaptative Langerhans CD1a+ CD14E-cadh+ lang+ BG+ Mycobactérium tuberculosis – récepteurs de reconnaissance antigénique produits par réarrangement des gènes les codant – ne reconnaissent qu ’un nombre restreint de motifs conservés (bactéries, cellules infectées, cellules tumorales) – activés sans pré-exposition – comme les LB reconnaissance des antigènes sous forme native sans présentation par le CMH – abondants dans les tissus : épithéliums et muqueuses en contact direct avec le milieu extérieur – rôle de barrière anti-infectieuse et de contrôle de la prolifération épithéliale – spécificité des LT γδ selon le territoire occupé – détectent l ’accumulation intracellulaire des précurseurs du cholestérol spécifiques des cancers ou des infections bactériennes en lien avec une expression normale du CMH I autologue – cytotoxixité commes les LTc Plasmodium falciparum E.coli Salmonella... Pour la science juin 2008 6 chapitre 1 TS2 2.3.5 Les NK • Immunité innée cytotoxicité naturelle contre • les cellules tumorales • Équilibre dynamique : intégration des signaux activateurs et inhibiteurs • régulation de l’activation du NK – récepteurs activateurs: ligands sur les cellules en détresse (ligands infectieux protéine du CMV, ligands endogènes du stress, récepteurs aux Ac) – récepteurs inhibiteurs: CMH I d’expression normale Pour la science juin 2008 2.4.1 le complément 2.4 les médiateurs chimiques 2.4.2 hémostase Inhibition physiologique de la coagulation Cytokines proinflammatoires TNF α Chémokines IL-8 fibrinolyse C Clou plaquettofibrinaire Facteur tissulaire fibrine Génération de thrombine Facteur tissulaire Dennis Kunkel Microscopy, Inc www.larousse.fr Activation des plaquettes Foyer inflammatoire 7 chapitre 1 TS2 2.4.3 Le monoxyde d’azote inflammation libération acide arachidonique digestion des phospholipides alimentaires destruction des bactéries Ca2+ dépendantes Induction synthèse NO synthase Production continue NO Interaction avec centres fer-soufre - aconitase (cycle de Krebs) - complexes I et II chaîne respiratoire - Ribonucléotide réductase (synthèse ADN) Effets des dérivés de l ’acide arachidonique Résistance et perméabilité vasculaire vasodilatation TXA2 vasoconstriction (cell. musculaires lisses) - LTC4/D4 : vasocontriction artères, vasodilatation veineuse ,contraction cell. endothéliales Activation des plaquettes et PN - TXA2 : agrégation et activation plaquettaire - LTB4 : chimiotactisme des PN (++++) et activation - PGE2 : limitent effet du LTB4 - Activateurs de la croissance cellulaire et de la synthèse de la matrice : TXA2 - Inhibiteurs de la croissance cellulaire et de la synthèse de la matrice : PGE2 2.4.5 Les cytokines pro-inflammatoires Sécrétion par fièvre Synthèse des protéines de la phase aiguë par le foie ↑ perméabilité vasculaire IL-1 TNF-α α M,Ma,CPA, M, Mast cel.endo… + + + + libération acide arachidonique phospho--lipases A2 phospho PLA2 calcium indépendante Renouvellement membranaire dégradation phospholipides oxydés PAF acétyl hydrolase dégradation du PAF dégradation phospholipides oxydés Effets inflammatoires du PAF Activation cellulaire (PN, macrophages, mastocytes, éosinophiles, plaquettes,cellules endothéliales) - agrégation des plaquettes Effet paracrine - chimiotactisme des PN - dégranulation Actions sur les organes - diminution pression artérielle - augmentation contractilité cardiaque - bronchoconstricteur +++++ Réparation tissulaire effets PLA2 cytosolique PLA2 sécrétées IL-1β β, TNFα α Hypotension vasculaire 2.4.4 Les médiateurs lipidiques IL-6 Les interférons M,Ma, CD4+ + + + + + + - ↑ des molécules d’adhésion sur l’endothélium vasculaire Production de plaquettes + + - + Prolifération des fibroblastes + + - Induction de chimiokines (IL-8) + + - Induction Il-6 + + - Activation des T + + + Activation des B + + - ↑ synthèse des Ac - - + • type I: IFN- α (leucocytes) et β ( toutes cellules) – caractéristiques de l’immunité innée – sécrétés par les cellules infectées par un virus – induisent un état de protection des cellules voisines non infectées • Type II : IFN γ – Immunité adaptative – Sécrétés par les lymphocytes – Activation des macrophages, NK … 8 chapitre 1 TS2 3 éléments de physiopathologie et exploration 3.1 Les effets systémiques En cas de généralisation de la réaction inflammatoire • • • • • • • • 3.2 chronicisation de l ’inflammation œdème généralisé baisse de la volémie fuite d ’albumine neutropénie puis neutrophilie CIVD collapsus défaillance d ’organes mort Nécrose / apoptose Persistance ou renouvellement de l ’agent pathogène (bactérie "protégée", allergène, virus, autres) Répétition des accès inflammatoires Dégradation des tissus et fibrose Absence de réparation ou réparation anormale 9 chapitre 1 TS2 3.4 exploration biologique 3.3 Le granulome • Fibroblastes Fibroblastes CD8 + Fibroblastes Agent Pathogène CD4+ IFN γ Fibroblastes Cellules géantes PN Fibroblastes Fibroblastes Fibroblastes • • Fibroblastes Fibroblastes PE Macrophages Fibroblastes Fibroblastes Fibroblastes Fibroblastes Fibroblastes • Hémogramme: - ANN puis microcytaire, arégénérative - ferritine élevée et transferrine basse - polynucléose neutrophile (inconstante) - thrombocytose VS électrophorèse des protéines sériques - hyper α globulinémie: orosomucoïde, haptoglobine, céruloplasmine - en β : fibrinogène, béta-globulines - en γ : CRP, gamma-globulines - diminution de l ’albumine dosages spécifiques par ELISA de CRP , haptoglobine, C3, α2 macroglobuline, fibrinogène… • Commune Conclusion à tous les organismes vivants •Barrières cutanéomuqueuses et cellulaires • particulière aux mammifères • reconnaissance de PAMP • reconnaissance d ’Ag (protéines) •caractéristiques des agents microbiens L’immunité naturelle est : - fondamentale pour la survie du sujet - la réaction inflammatoire est une étape indispensable au développement de l’immunité adaptative • par des cellules dites immuno-compétentes •sans équivalents dans l ’organisme hôte portant des récepteurs particuliers LT (TCR) et LB (BCR) •très conservés au cours de l ’évolution • nombre infini LT(1018) et LB (1014) • par un nombre restreint de récepteurs PRP • intervention nécessaire des CPA - OLII • récepteurs sur les M, NK, CD • réponse adaptative et dans de nombreuses cellules • réponse immédiate • réponse différée: Tc, Ac • médiateurs préformés • mémoire immunitaire •Phagocytose •cytotoxicité •Réaction inflammatoire • pas de mémoire immunitaire • risque de MAI Les mécanismes effecteurs d’élimination sont communs - Phagocytose - Action du complément - Cytotoxicité - Clairance • pas de risque auto-immun Les cellules de l’immunité Chronologie de la réponse immunitaire 10
