proposition de these presentation du sujet

PROPOSITION DE THESE
SIGLE ET NOM DU LABORATOIRE : INSTITUT PASTEUR / UVSQ EA 4499 / INSERM U657
NOM DE L’EQUIPE : UNITE DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE ET MALADIES INFECTIEUSES (PHEMI)
ADRESSE : 25-28 RUE DU DOCTEUR ROUX BATIMENT LAVERAN 75724 PARIS CEDEX 15
TITRE DE LA THESE : HISTOIRE NATURELLE DE LA COLONISATION PAR STAPHYLOCOCCUS AUREUS
DIRECTEUR DE THESE : DIDIER GUILLEMOT
EQUIPE : UNITE DE PHARMACOEPIDEMIOLOGIE ET MALADIES INFECTIEUSES (PHEMI)
PRESENTATION DU SUJET
Mots clés :
Staphylococcus aureus – colonisation – résistance – antibiotique – immunité – infection nosocomiale
Contexte : Le staphylocoque doré est l’une des principales bactéries pathogènes. 30 à 50% des individus sains sont
colonisés, avec 10 à 20% de porteurs chroniques. Ce « portage sain » est une source d’infection pour l’individu qui se
contamine avec sa propre souche lors d’une plaie de la barrière cutanéo-muqueuse (plaie, chirurgie, dispositif
médical invasif, etc.). Il s’agit aussi de la source de transmission lors des phénomènes épidémiques.
La résistance liée à la méticilline chez cette bactérie a émergé dans les années 60. Sa progression a été
particulièrement importante au sein des hôpitaux, restreignant les possibilités thérapeutiques à l’utilisation des
glycopeptides. L’impact de l’usage des antibiotiques sur la diffusion du
Staphylococcus aureus résistant à la
méticilline (SARM) dans les populations humaines reste très peu documenté. Quelques travaux fournissent des
arguments pour une telle association, mais aucune étude pharmaco-épidémiologique n’a permis de l’estimer de façon
fiable et précise. D’un point de vue physio-pathologique, deux éléments concourent à argumenter l’hypothèse d’une
relation entre l’usage des fluoroquinolones et la colonisation par SARM. (i) chez
S. aureus la résistance aux
fluoroquinolones est actuellement quasi systématiquement associée à la résistance à la méticilline, l’usage des
fluoroquinolones est donc susceptible de co-sélectionner les SARM. (ii) des travaux
in vitro suggèrent que
l’exposition de SARM aux fluoroquinolones induit une expression plus élevée d’adhésines qui pourraient être à
l’origine d’une augmentation de l’adhésion muqueuse de ces souches, et de ce fait, être responsable d’une
augmentation de leur aptitude épidémique.
Les staphylocoques sont principalement des pathogènes extracellulaires, en conséquence la défense immunitaire
contre l’infection repose essentiellement sur des mécanismes de la réponse innée supportée par une réponse
adaptative humorale. Or en dépit de la forte prévalence des infections à
S. aureus et plus particulièrement à SARM
dans la population humaine, les mécanismes immunitaires sont peu connus, et plus particulièrement l’influence de
l’immunité humorale sur l’acquisition lors d’une exposition au risque, par exemple lorsqu’un individu non colonisé
entre en contact avec un individu colonisé, ou encore l’induction d’anticorps par une nouvelle colonisation.
Objectifs : L’objectif général de ce projet est de mieux connaître l’histoire naturelle de la colonisation par
S.
aureus
chez des patients hospitalisés.
L’objectif principal portera sur la durée de colonisation. Il s’agira d’analyser les facteurs susceptibles d’avoir une
influence sur les durées de colonisation par
S. aureus , en fonction de son phénotype de sensibilité aux
antibiotiques, en tenant compte notamment de la multiexposition aux antibiotiques (antibiotiques de classes
différentes) et de la multirésistance des souches. La relation entre antibiotique et nouvelle acquisition de
S. aureus
en fonction du phénotype de sensibilité sera également étudiée.
L’objectif secondaire du travail sera de rechercher un lien entre la colonisation, voire l’infection, à
S. aureus et
l’existence d’anticorps sériques chez un patient par la réponse aux questions suivantes : (i) une immunité humorale
préexistante à des antigènes de staphylocoques peut-elle influencer une colonisation par
S. aureus lors d’une

exposition au risque ? (ii) une colonisation peut-elle induire une réponse humorale dirigée contre la bactérie et donc
protéger les patients de l’infection ?
Matériels et méthodes : Le projet s’appuiera sur les bases de données issues de deux investigations
épidémiologiques prospectives réalisées auprès de deux cohortes dans des services de rééducation (médecine
physique et réadaptation) d’hôpitaux français. Il s’agit des programmes iBird (Individual Based Investigation of
Resistance Dissemination) et ASAR (Influence de l’exposition aux Antibiotiques sur l’acquisition et la diffusion de
S. aureus Résistant à la méticilline (SARM) chez les patients hospitalisés en rééducation).
Le programme ASAR était une investigation pharmaco-épidémiologique prospective impliquant le suivi d’une cohorte
multicentrique de 500 patients hospitalisés initialement non-porteurs de
S. aureus . Dans ce programme, seuls les
patients colonisés par
S. aureus (au moins un échantillon positif) pendant les 3 premiers mois d’hospitalisation
faisaient l’objet d’un suivi supplémentaire d’un an.
Le programme iBird était une investigation épidémiologique qui consistait en un suivi systématique et standardisé
pendant 6 mois de 900 individus (500 patients hospitalisés et 400 membres du personnel hospitalier). Une des
originalités principales d’iBird est d’avoir suivi sur une même population la dynamique des contacts entre les
différents acteurs de l’investigation au sein de l’hôpital, en développant et en déployant un outil innovant (capteur
Wireless).
Pour les deux programmes, les données concernant la colonisation par
S. aureus , l’exposition aux antibiotiques et les
procédures invasives étaient recueillies de manière hebdomadaire. De plus, les niveaux d’immunoglobulines de type
A, G et M présents dans le sérum des patients inclus dans le programme iBird étaient également dosés par ELISA
ou par la technique LUMINEX.
Le projet de thèse portera sur l’analyse des données afin de répondre aux différentes questions abordées dans les
objectifs en utilisant l’analyse de survie ou une approche « case crossover » pour étudier la relation entre les
niveaux d’anticorps et la colonisation par
S. aureus . Les analyses des données de contacts seront réalisées en
collaboration avec l’équipe ARES/INRIA, l’U707 INSERM, et le Conservatoire des Arts et Métiers.
En apportant une meilleure compréhension des facteurs qui influencent l’histoire naturelle de la colonisation
par
S. aureus , les résultats de cette étude seront de nature à contribuer à des innovations importantes en
matière de politique contre les infections nosocomiales, à l’élaboration de politiques de bon usage des
antibiotiques dans les établissements de santé, et au développement d’un futur vaccin contre
S. aureus .
PREREQUIS DEMANDE, FORMATION : EPIDEMIOLOGIE, STATISTIQUES
EXISTE-T-IL UN CANDIDAT POUR CETTE THESE OUI NON
NOM DU CANDIDAT :
CURSUS : MASTERE SPECIALISE DE SANTE PUBLIQUE
FINANCEMENT ENVISAGE POUR CETTE THESE OUI NON
DEMANDE DE CONTRAT DOCTORAL OUI NON
AUTRE FINANCEMENT
CONTACT POUR CE SUJET : DIDIER GUILLEMOT
EMAIL : [e-mail]
TELEPHONE : [phone] SPECIALITE DE LA THESE
EPIDEMIOLOGIE /EPIDEMIOLOGIE CLINIQUE
BIOSTATISTIQUE/BIOMATHEMATIQUE
INFORMATIQUE BIOMEDICALE/BIOINFORMATIQUE