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-Mhyaline_Résumé version n°1 du 11/10/2011
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Résumé
2. Etat de la question et objectif de la recherche
La maladie des membranes hyalines (MMH) du prématuré est une pathologie respiratoire
liée à l’immaturité pulmonaire et conséquence de l’absence ou l’insuffisance de production
de surfactant par le poumon. Elle se caractérise habituellement par un début précoce, dès la
naissance ou la première heure de vie, avec cliniquement des troubles du rythme
respiratoire, des signes de rétraction, une cyanose et une oxygénodépendance > 30%. Il
existe une classification radiologique en 4 stades (1 à 4 allant du moins sévère au plus
sévère). Depuis de nombreuses années, l’administration anténatale de corticoïdes maternels
et post-natale de surfactant exogène ont permis une diminution de l’incidence et de la gravité
de cette pathologie. Néanmoins, certains enfants développent encore de nos jours une
maladie respiratoire sévère, nécessitant une ventilation assistée lourde et parfois prolongée
avec le risque d’évolution vers une insuffisance respiratoire chronique appelée dysplasie
broncho-pulmonaire. Notre hypothèse est que la variabilité du passage transplacentaire de la
betaméthasone chez les nouveau-nés pourrait en partie expliquer la variabilité de l’effet
pulmonaire à cette molécule. L’identification d’une relation entre passage transplacentaire de
la betaméthasone et l’identification de facteurs de variabilité pourrait permettre d’adapter les
posologies de betaméthasone, en particulier dans le cadre des très controversées répétition
des cures de maturation, afin d’optimiser les probabilités de succès de ce traitement et d’en
prévenir les effets indésirables potentiels à moyen et long terme.
2. Population concernée
Critères d’inclusion
 Femme enceinte ayant reçu au moins une première injection de Célestène
Chronodose® dans le cadre de la prévention de la MMH.
 A un terme > 27 SA,
 Patientes majeures
 Formulaire de consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
 Patiente sous traitement par corticoïdes au long cours
3. Méthode d’observation ou d’investigation retenue :
Etude non interventionnelle avec collection, multicentrique
Critère de jugement principal
Exposition du nouveau-né à la betaméthasone exprimé sous forme d’AUC calculé en
pharmacocinétique de population
Critères de jugement secondaires
Rôle des polymorphismes génétiques des protéines CYP-3A4, CYP-3A5, P- glycoproteine,
dans le passage transplacentaire.
Rôle des autres facteurs de variabilité
4. Origine et nature des données nominatives recueillies (Justification du recours à
celles-ci)
Toutes les informations requises par le protocole doivent être fournies dans le cahier
d’observation et une explication donnée par l’investigateur pour chaque donnée manquante.
Les données devront être transférées dans les cahiers d'observation au fur et à mesure
qu'elles sont obtenues, qu'il s'agisse de données cliniques ou para-cliniques.
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Les données individuelles recueillies sont nécessaires à l’analyse, à l’interprétation et au
dépouillement de l’étude.
5. Mode de circulation des données
Les données de la recherche seront recueillies et monitorées à l'aide du Cahier
d'Observations Electronique CleanWEB (TELEMEDICINE TECHNOLOGIES S.A. Ces
données seront centralisées sur un serveur
L’investigateur coordonnateur, l'ARC, le Chef de Projet de l’URC, le Coordinateur d'Essais
Cliniques de l'URC et le Data Manager de la recherche auront également la possibilité de
visualiser les CRF et de poser des questions à distance (queries).
6. Durée et modalités d’organisation de la recherche
La durée des inclusions des patients sera de 12 mois. La durée de participation du patient à
l’étude sera d’environs 10 jours pour la mère et 3 jours pour l’enfant.
Modalités d’organisation de la recherche
Les femmes enceintes hospitalisées pour un risque d’accouchement prématuré et
répondants aux critères de traitement par Célestène Chronodose  seront recrutées et pré-
inclues par les maternités participants à l’étude. Il sera administré selon le protocole en cours
dans les maternités, soit 2 injections intra-musculaire de Célestène Chronodose (2
ampoules à chaque injection) à 24 heures d’intervalle. L’étude comportera 3 phases :
 La première, anténatale, pendant la période d’inclusion, comportera des
prélèvements sanguins pour les dosages plasmatiques maternels de la
betaméthasone et l’analyse pharmacogénétique (étude du polymorphisme).
 La deuxième, en post-natal immédiat, comportera les prélèvements nécessaires aux
dosages de la concentration plasmatique de betaméthasone chez la mère et l’enfant
(prélèvement maternel et sang de cordon).
 La troisième phase sera celle de l’évaluation de l’évolution respiratoire du nouveau-
né dans les 72 heures suivant sa naissance permettant de conclure ou non au
diagnostic de MMH et d’établir sa gravité. Aucun prélèvement supplémentaire ne
sera réalisé chez le nouveau-né. Chez les nouveau-nés < 28 SA qui reçoivent du
surfactant prophylactique, c’est la gravité de la MMH qui sera jugée.
7. Méthode d’analyse des données
Mesure des concentrations plasmatiques de betaméthasone à la naissance au sang du
cordon et dans le plasma maternel. Calcul des ratios d’AUC en pharmacocinétique de
population. Etude des principaux polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5, P-glycoprotéine
de la mère et de l’enfant.
8. Justification du nombre de sujets ou analyse de puissance.
Le nombre de sujets nécessaires ne peut être calculé comme cela se fait pour un test
statistique classique. Cependant, l’expérience montre qu'au minimum 50 couples mère -
enfant prélevés le jour de l'accouchement sont nécessaires pour décrire les cinétiques
maternelles et fœtales et identifier les facteurs influençant le passage transplacentaire.
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