Infection par le VIH – le dépistage précoce limite les dommages

Forum Med Suisse 2010;10(46):798–801 798
cabinet
Infection par le VIH – le dépistage précoce limite
les dommages pour l’individu et la société
Barbara Bertisch, Pietro Vernazza
Spécialité Infectiologie/Hygiène hospitalière, Département de Médecine interne, Hôpital cantonal de St-Gall
Introduction
Actuellement, en raison de modalités thérapeutiques
toujours plus complexes, les personnes infectées par le
VIH sont presque exclusivement traitées dans des cabi-
nets spécialisés et dans des centres de traitement du
VIH. En particulier grâce àcette spécialisation des soins,
les succès thérapeutiques obtenus dans les centres
suisses spécialisés dans le traitement du VIH n’ont
cessé d’augmenter. Cependant, les médecins de pre-
mier recours et les médecins travaillant dans les ser-
vices d’urgence des hôpitaux jouent également un rôle
essentiel dans le cadre de traitement des patients infec-
tés par le VIH. Ils ont le défi tout particulier de ne pas
passer à côté des primo-infections par le VIH. A cet ef-
fet, la Commission d’experts Clinique et Thérapie VIH/
sida de l’OFSP a publié des recommandations actuali-
sées, que nous aimerions présenter dans cet article. Le
diagnostic précoce de l’infection par le VIH est absolu-
ment essentiel pour éviter la transmission du virus en
cette période d’infectiosité maximale. Par ailleurs, nous
présentons des données qui, selon nous, constituent
des arguments importants en faveur de l’initiation la
plus précoce possible d’un traitement antirétroviral en
situation de primo-infection.
«Lueur d’espoir»: taux de tests de
dépistage du VIH positifs pour la première
fois en régression en 2009
Après environ dix ans de chiffres stables pour les nou-
veaux diagnostics d’infection par le VIH, en 2009, le
nombre de nouvelles infections par le VIH qui ont été
signalées en Suisse était pour la première fois significa-
tivement en régression. Malgré cette nouvelle réjouis-
sante, le nombre de nouveaux cas d’infections par le
VIH ne doit pas être minimisé. Malgré toutes les amé-
liorations en thérapie, évolution de la maladie et pro-
nostic, une infection par le VIH signifie un tournant
énorme pour chaque personne touchéeetsouvent aussi
pour son entourage. Cependant, des aspects financiers
sont aussi à considérer: pour chaque nouvelle infection
par le VIH diagnostiquée, les coûts de traitement aug-
mentent d’environ 25000.– francs. Ainsi, il faut comp-
ter sur une augmentation des coûts de traitement de
plus de 10 millions de francs chaque année.
Diagnostics du VIH toujours trop tardifs
Les efforts en matière de prévention permettent donc
toujours de réaliser des économies. A côté d’autres
formes de prévention, le diagnostic précoce des infec-
tions par le VIH est également un moyen important
pour réduire les nouvelles infections. Tout comme dans
d’autres pays européens, en Suisse, dans près d’un
tiers des cas (données SHCS), le diagnostic est unique-
ment posé au stade de déficience immunitaire avancée
(numération des CD4 <200/µl) [1] (fig. 1 x). Plus préoc-
cupant encore, chez de nombreux patients présentant
une primo-infection par le VIH, le diagnostic n’est pas
posé, bien que 40 à 90% de ces patients présentent des
symptômes [2–4]. Ainsi, dans de nombreux cas, les
symptômes poussent les patients à consulter un méde-
cin mais trop souvent, les symptômes sont mal inter-
prétés en raison de la similitude entre l’infection par le
VIH et les infections grippales ou d’autres maladies (vi-
rales) courantes [5–7]. Par ailleurs, les patients n’ont
souvent pas conscience d’avoir été exposés au VIH ré-
cemment [5]. Le dépistage d’une primo-infection est
d’une importance épidémiologique capitale en raison
Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article
à la page 796 ou sur Internet sous www.smf-cme.ch.
Barbara Bertisch
Pietro Vernazza
Les auteurs
certifient
qu’aucun conflit
d’intérêt n’est lié
à cet article.
Quintessence
PEn 2009, le taux de nouveaux tests positifs de dépistage du VIH a pour
la première fois diminué en Suisse. Néanmoins, avec 640 nouveaux cas
dépistés, ce chiffre reste encore trop élevé. A eux-seuls, ces nouveaux cas
font augmenter les coûts de traitement de plus de 10 millions de francs
chaque année.
PEn Suisse, la primo-infection par le VIH (et donc la phase d’infectio-
sité maximale) passe souvent inaperçue.
PLes recommandations actualisées de l’OFSP listent les symptômes et
les résultats d’examen indiquant une primo-infection par le VIH qui doi-
vent inciter à la réalisation d’un test de dépistage du VIH, faute de quoi il
s’agirait d’une erreur médicale.
PLes données scientifiques sont en faveur d’un traitement antirétrovi-
ral précoce au cours de la primo-infection par le VIH, afin de préserver
des fonctions immunitaires essentielles.
PLes conséquences de la perte de temps sans traitement sont toutefois
relativisées par les nouvelles recommandations préconisant un traite-
ment antirétroviral plus précoce au stade chronique de l’infection.
PEn Suisse, près d’un tiers des infections par le VIH sont uniquement
diagnostiquées lorsque la numération des cellules T auxiliaires est infé-
rieure à 200 cellules CD4/µl.

Forum Med Suisse 2010;10(46):798–801 799
cabinet
du risque massivement augmenté de transmission du
VIH [8–10]. Dans ce contexte, la Commission d’experts
Clinique et Thérapie VIH/sida de l’OFSP a modifié les
recommandations relatives à la réalisation d’un test de
dépistage du VIH [11]: dans certaines situations particu-
lières,lemédecin aledevoir de diligence de pratiquer un
test de dépistageduVIH, même si le patient n’a pas
conscience d’avoir eu un comportement àrisque. En cas
de non-respect des recommandations, le médecin devra
éventuellement justifier sa décision. Naturellement, le
médecin devra systématiquement informer le patient de
la pratique du test.
Dans quelles situations le médecin praticien doit-il son-
ger à une primo-infection par le VIH? En principe, les
patients infectés présentent les symptômes non-spéci-
fiques d’une affection virale. La présence de fièvre,
accompagnéed’une éruption cutanée ou d’une lympha-
dénopathie, doit tout particulièrement attirer l’atten-
tion du médecin (tab. 1 p). Une méningite aseptique ou
la détection de lymphocytes réactifs devrait pousser le
médecin à pratiquer un test de dépistage du VIH.
Pour ces raisons, lorsque des analyses biologiques pour
détection de CMV, toxoplasmose, EBV, rougeole ou ru-
béole sont prescrites, il est donc toujours nécessaire de
prescrire à la même occasion un test de dépistage du
VIH.
Les recommandations de la Commission d’experts
Clinique et Thérapie VIH/sida de l’OFSP mentionnent
encore d’autres affections médicales dans lesquelles une
infection par le VIH doit impérativement être recher-
chée car ces affections surviennent fréquemment dans
le cadre du VIH (tuberculose, lymphome, maladies
vénériennes, parésie faciale et autres affections neuro-
logiques ainsi qu’affections cutanées atypiques, particu-
lièrementzona chez des sujets de moins de 40 ans, etc.).
Quant aux médecins de premier recours, il pourrait leur
paraître choquant que les critères pour la réalisation
d’un test de dépistage soient en partie formulés d’une
manièreunpeu édulcorée, bien qu’une omission puisse
être interprétée comme une faute. Par ailleurs, cette
nouvelle stratégie peut donner l’impression d’une
«mise sous tutelle». Par exemple, les médecins sont
également contraints de réaliser un test de dépistage du
VIH dans les situations citées, alors qu’ils sont prêts à
«mettre leur main au feu» quant au risque de transmis-
Ta bleau 1. Symptômes et résultats d’examen indiquant
une primo-infection par leVIH.
Fréquents Fièvre
Fatigue
Lymphadénopathie disséminée
Pharyngite érythémateuse
Eruption cutanée
Céphalées
Lymphocytes réactifs
Moins fréquents Myalgies et arthralgies
Diarrhée aiguë
Nausées et vomissements
Ulcère oral et génital
Rares Hépatosplénomégalie
Méningite aseptique et autres manifestations
neurologiques
Figure 1
Chez près d’un tiers des patients dans l’étude suisse de cohorte VIH, le diagnostic d’infection par le VIH est uniquement posé lorsque
la numération des cellules CD4 est inférieure à 200/µl. De ce fait, le traitement antirétroviral est uniquement initié lorsque la numération
des cellules T auxiliaires atteint 200–250/µl (médiane), et dans des cas isolés, uniquement lorsque la numération atteint 100/µl.

Forum Med Suisse 2010;10(46):798–801 800
cabinet
sion du patient. D’un autre côté, les médecins peuvent
également se sentir soulagés de pouvoir s’appuyer sur
cette «contrainte extérieure». En effet, le jugement, par
le médecin, des risques que court un patient est biaisé.
Dans la pratique, il n’est pas rare qu’il ressorte rétros-
pectivement que les patients, pour diverses raisons,
n’ont pas parlé des situations à risque de VIH aux-
quelles ils ont été confrontés ou qu’eux-mêmes igno-
raient cette situation fut à risque.
Faut-il traiter les primo-infections par le VIH?
A ce jour, il n’existe pas d’études contrôlées qui démon-
trent les bénéfices d’un traitement anti-VIH au cours de
la primo-infection. Dans les lignes suivantes, nous ex-
pliquons pourquoi nous recommandons un traitement
en urgence durant la primo-infection par le VIH.
Destruction du système immunitaire intestinal
par le VIH
Des coloscopies et des biopsies réalisées chez des pa-
tients nouvellement infectés par le VIH ont montré que
durant la primo-infection par le VIH, il y avait une des-
truction importante des lymphocytes CD4-positifs dans
le système immunitaire
intestinal (MALT) en
l’espace de quelques
jours. Après quelques
semaines, les follicu-
les lymphatiques dans
l’iléon terminal, norma-
lement visibles àlacolo-
scopie, ont totalement
disparu, les cellules CDA dans la lamina propria ont été
éliminées [12] et ont éventuellement été remplacées par
du tissu conjonctif. Cette destruction est si profonde,
que même un traitement anti-VIH ultérieur n’est plus
capable de rétablir l’architecture du système immuni-
taire gastro-intestinal. Même lorsque le traitement était
instauré au cours des trois premiers mois ayant suivi
l’infection, une normalisation de la numération des
CD4 dans la lamina propria a uniquement été observée
chez moins d’un tiers des patients après 1–3 ans.
Dommages cosmétiques ou déficit immunitaire
central?
La destruction du MALTest pourtant bien plus qu’une
altération visible àlabiopsie. La plupart des dommages
associés àl’infection par le VIH, ycompris la destruction
des cellules CD4, sont aujourd’hui imputés àl’activation
massive du système immunitaire par le VIH. Une hypo-
thèsedominante est que la destruction du MALTconduit
àunefflux massif de produits bactériens de l’intestin,
particulièrement de lipopolysaccharides (LPS) [13].
Dans l’infection par le VIH, la paralysie fonctionnelle
des cellules immunitaires est l’un des nombreux dom-
mages causés au système immunitaire. Récemment,
Said et al. ont publié une série d’expériences intéres-
santes,rendant les LPS (et d’autres antigènes de l’intes-
tin) responsables de la paralysie immunitaire [14]. Les
auteursont recherché les causes de l’activation massive
du système immunitaire dans l’infection par le VIH.
Pour ce faire, ils ont analysé deux marqueurs essen-
tiels, le récepteur PD-1 (programmed death-1) et l’in-
terleukine 10 (IL-10). L’ activation du récepteur PD-1
empêche une prolifération des lymphocytes: les cellules
deviennent inactives, ce qui à terme bloque également
les défenses contre le VIH. Il est également connu que
l’IL-10(essentiellement produite par les monocytes) dé-
grade la fonction des cellules T et donc les défenses
contre le VIH.
Les auteurs ont à présent découvert que les LPS (et
d’autres antigènes), en fonction de leurs concentra-
tions, entraînent une surexpression des récepteurs
PD-1 des monocytes et en parallèle, augmentent massi-
vement la sécrétion d’IL-10 par les monocytes. Curieu-
sement, l’action paralysante via l’activation de l’IL-10
est particulièrement prononcée lorsque les cellules CD4
spécifiques au VIH interagissent avec les monocytes, ce
qui signifie que l’action des LPS paralyse avant tout la
réponse immunitaire spécifique au VIH, mais qu’elle
contribue également de manière non-spécifique àlapa-
ralysie des défenses immunitaires.
Tr aitement précoce pour préserver des fonctions
immunitaires majeures
Même s’il n’est pas encore clair dans quelle mesure un
traitement très précoce est capable d’empêcher la pa-
ralysie du système immunitaire médiée par l’IL-10, il
est tout de même possible de supposer qu’un traite-
ment précoce augmente la probabilité d’un effet de pré-
servation du système immunitaire. L’ étude de cellules
CD8 CD127hi-positives a permis d’illustrer un effet po-
sitif du traitement précoce. Ces cellules régulent le
fonctionnement normal du système immunitaire. Fait
intéressant, elles sont présentes en quantités moindres
chez toutes les personnes infectées par le VIH. Une nor-
malisation de ces cellules peut uniquement être obte-
nue si les patients ont été traités dès les premières se-
maines suivant l’infection par le VIH [15].
Le principal argument en faveur d’un traitement pré-
coce en urgence en cas de primo-infection est que les
dommages dûs à l’in-
fection par le VIH sont
en partie irréversibles
et que le traitement
anti-VIH a peu d’effets
indésirables. Ainsi, si
nous soupçonnons chez
un patient une primo-
infection par le VIH et
que le test de dépistage
(test combiné antigène-anticorps) est positif, nous dé-
butons le traitement encore le même jour, même si la
confirmation au moyen de l’ARN du VIH (PCR) n’est pas
encore disponible.
Un autre argument important en faveur d’un traitement
précoce est la réduction des cellules infectées de façon
latente. Il s’agit de cellules mémoires infectées par le
VIH, qui peuvent être activées soudainement et pro-
duire du VIH. Leur dégradation naturelle est si lente,
qu’il faudrait 60 ans pour qu’elles aient totalement dis-
paru. La situation est tout autre dans le cas d’une
Si une «guérison» du VIH
était un jour possible, elle
le serait le plus vraisembla-
blement chez les patients
qui ont débuté le traitement
très tôt
Argument en faveur du
traitement précoce: Les
dommages dus àl’infection
par le VIH sont en partie
irréversibles et le traitement
anti-VIH apeu d’effets
indésirables

Forum Med Suisse 2010;10(46):798–801 801
cabinet
primo-infection: si un patient est traité durant la primo-
infection, la durée de dégradation de ces cellules est
considérablement raccourcie, avoisinant encore les
7–10 ans. Chez cinq patients sur 32 qui avaient débuté
un traitement très tôt, Hocqueloux et al. ne sont plus
parvenus àdétecter le virus jusqu’à deux ans après l’ar-
rêt d’un traitement d’une durée de cinq ans [16]. Chez
ces cinq patients, le traitement avait été débuté 2,3 se-
maines après le début des symptômes par rapport à
5,3 semaines dans le groupe de patients chez qui le vi-
rus a à nouveau augmenté après l’arrêt du traitement.
Si une «guérison» du VIH était un jour possible, elle le
serait le plus vraisemblablement chez les patients qui
ont débuté le traitement très tôt.
Il serait possible de répliquer qu’avec cette approche,
nous traitons des patients qui n’auraient peut-être pas
eu besoin de traitement durant de nombreux années ou
décennies. Pourtant, cette crainte ne se confirme pas
dans les études épidémiologiques. Récemment, des
chercheurs argentins ont rapporté que 34% de patients
présentant une primo-infection symptomatique avaient
déjà une numération des CD4 inférieure à 350/µl après
un an et qu’ils remplissaient ainsi les conditions pour
recevoir un traitement [17].
Tr aitement antirétroviral en cas d’infection chronique
par le VIH: quand débuter?
Comme le montre la figure 1, dans l’étude suisse de co-
horte VIH, en cas d’infection chronique, le traitement
débute lorsque la numération des cellules T auxiliaires
atteint 200–250/µl (valeur médiane) et dans des cas iso-
lés, uniquement lorsque la numération atteint 100/µl.
Les patients chez qui l’infection par le VIH a été dia-
gnostiquée tardivement y contribuent. En cas d’initia-
tion tardive du traitement, le traitement peut s’avérer
plus difficile, tout comme l’obtention d’une réponse cli-
nique au traitement [18]. Au cours des dernières années,
il était considéré comme justifié de débuter le traite-
ment lorsque la numération des CD4 passait en-des-
sous de 350/µl. Actuellement, certaines études suggè-
rent que les patients infectés par le VIH qui sont
asymptomatiques et qui ont une numération de cellules
T auxiliaires supérieure à 350/µl peuvent également
tirer des bénéfices d’un traitement antirétroviral [19,
20], tandis que d’autres études n’ont retrouvé aucun
bénéfice [21]. Néanmoins, il existe des facteurs supplé-
mentaires qui justifient l’initiation d’un traitement en
cas de numération des CD4 plus élevée (par ex. co-in-
fection VIH-VHC). Ainsi, la question de l’instauration
d’un traitement en cas de valeurs de CD4 plus élevées
doit être discutée au cas par cas avec le spécialiste
jusqu’à ce que des études randomisées permettent de
définir des recommandations définitives. Cette ten-
dance àinitier plus précocementletraitement relativise
encore davantage la perte de temps sans traitement
lors de l’initiation du traitement antirétroviral dans le
cadre d’une primo-infection.
Résumé
Les primo-infections par le VIH restent trop souvent
non diagnostiquées. Les recommandations commen-
tées dans cet article doivent aider à poser plus souvent
le diagnostic et à faire intervenir les spécialistes le plus
rapidement possible pour un traitement précoce. Ainsi,
le taux nettement augmenté de transmission du VIH en
cas de primo-infection peut être diminué et les fonc-
tions immunitaires majeures peuvent être préservées.
Remerciements
Nous remercions Monsieur le Prof. B. Ledergerber ainsi que l’étude
suisse de cohorte VIH pour l’aimable mise à disposition de la figure 1.
Correspondance:
Dr Barbara Bertisch
FachbereichInfektiologie/Spitalhygiene
Departement Innere Medizin
Kantonsspital
CH-9007 St. Gallen
barbara.ber[email protected]
Références recommandées
–Flepp M, Cavassini M, Vernazza P, Furrer HJ, für die Fachkommission
Klinik und Therapie HIV/Aids (FKT). Der HIV-Test auf Initiative des
Arztes: Empfehlungen zur Durchführung bei Erwachsenen. BAG-Bul-
letin. 2010:11/10.
–Cohen MS, Gay CL, Busch MP, Hecht FM. The detection of acute HIV
infection. J Infect Dis. 2010;202 Suppl 2:S270–7.
–Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 in-
fection. N Engl J Med. 1998;339(1):33–9.
–Sudarshi D, Pao D, Murphy G, Parry J, Dean G, Fisher M. Missed op-
portunities for diagnosing primary HIV infection. Sexually Transmitted
Infections. 2008;84(1):14–6.
–Sabin CA, Phillips AN. Should HIV therapy be started at a CD4 cell
count above 350 cells/microl in asymptomatic HIV-1-infected pa-
tients? Curr Opin Infect Dis. 2009;22(2):191–7.
La liste complète des références numérotées se trouve sous
www.medicalforum.ch

HIV-Infektion – Früherkennung verhindert Folgeschäden für
Individuum und Gesellschaft /
Infection par le VIH – le dépistage précoce limite les dommages
pour l’individu et la société
Weiterführende Literatur (Online-Version) / Références complémentaires (online version)
1 Wolbers M, Bucher H, Furrer H, Rickenbach M, Cavassini M, Weber R, et al.; the Swiss HIV Cohort
Study. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of antiretroviral therapy in the Swiss HIV
Cohort Study. HIV Medicine. 2008;9(6):397–405.
2 Schacker T, Collier AC, Hughes J, Shea T, Corey L. Clinical and epidemiologic features of primary
HIV infection. Ann Intern Med. 1996;125(4):257–64.
3 Hecht FM, Busch MP, Rawal B, Webb M, Rosenberg E, Swanson M, et al. Use of laboratory tests and
clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS. 2002;16(8):1119–29.
4 Kahn JO, Walker BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med.
1998;339(1):33–9.
5 HIV Clinical Resource. UPDATE: Diagnosis and Management of Acute HIV Infection [Internet]. [o.
J.];[cited 2010 Aug 24 ] Available from: http://www.hivguidelines.org/clinical-
guidelines/adults/diagnosis-and-management-of-acute-hiv-infection/
6 Weintrob AC, Giner J, Menezes P, Patrick E, Benjamin DK, Lennox J, et al. Infrequent diagnosis of
primary human immunodeficiency virus infection: missed opportunities in acute care settings. Arch
Intern Med. 2003;163(17):2097–100.
7 Aceto L, Karrer U, Grube C, Oberholzer R, Hasse B, Presterl E, et al. Die akute HIV-1-Infektion in
Zürich: 2002–2004. Praxis. 2005;94(32):1199–205.
8 Brenner BG, Roger M, Routy JP, Moisi D, Ntemgwa M, Matte C, et al.; Quebec Primary HIV Infection
Study Group. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1-infection. J Infect Dis.
2007;195(7):951–9.
9 Pilcher CD, Tien HC, Eron JJ, Vernazza PL, Leu S, Stewart PW, et al. Brief but efficient: acute HIV
infection and the sexual transmission of HIV. J Infect Dis. 2004;189(10):1785–92.
10 Yerly S, Vora S, Rizzardi P, Chave JP, Vernazza PL, Flepp M, et al.; and the Swiss HIV Cohort Study.
Acute HIV infection: impact on the spread of HIV and transmission of drug resistance. AIDS.
2001;15:2287–92.
11 Markus Flepp, Matthias Cavassini, Pietro Vernazza, Hansjakob Furrer, für die Fachkommission Klinik
und Therapie HIV/Aids (FKT). Der HIV-Test auf Initiative des Arztes: Empfehlungen zur
Durchführung bei Erwachsenen. BAG-Bulletin. 2010;11/10:(15. März).
12 Brenchley JM. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the
gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004;200(6):749–59.
13 Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, et al. Microbial translocation is a
cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med. 2006;12(12):1365–71.
14 Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, et al. Programmed death-1-induced
interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection. Nat Med.
2010;16(4):452–9.
15 Sabbaj S, Heath SL, Bansal A, Vohra S, Kilby JM, Zajac AJ, et al. Functionally competent antigen-
specific CD127(hi) memory CD8+ T cells are preserved only in HIV-infected individuals receiving
early treatment. J Infect Dis. 2007;195(1):108–17.
16 Hocqueloux L, Prazuck T, Avettand-Fenoel V, Lafeuillade A, Cardon B, Viard J, et al. Long-term
immunovirologic control following antiretroviral therapy interruption in patients treated at the time of
primary HIV-1-infection. AIDS. 2010;24(10):1598–601.
17 AIDS 2010 Abstract – Acute retroviral syndrome and high baseline viral load are predictors of rapid
HIV progression among untreated patients diagnosed during primary HIV infection in Argentina
[Internet]. [o. J.];[cited 2010 Aug 30 ] Available from:
http://pag.aids2010.org/Abstracts.aspx?SID=197&AID=2265
18 Battegay M, Fehr J, Flückiger U, Elzl L. Antiretroviral therapy of late presenters with advanced HIV
disease. J Antimicrob. Chemother. 2008;62(1):41–4.
19 HIV-CAUSAL Collaboration. The effect of combined antiretroviral therapy on the overall mortality of
HIV-infected individuals. AIDS. 2010;24(1):123–37.
20 Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative
analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet. 2009;373(9672):1352–63.
21 Sabin CA, Phillips AN. Should HIV therapy be started at a CD4 cell count above 350 cells/microl in
asymptomatic HIV-1-infected patients? Curr Opin Infect Dis. 2009;22(2):191–7.