Troubles cognitifs et infection par le virus de l immunodéficience

MISE AU POINT
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histoire naturelle de l’infection par le VIH est fré-
quemment émaillée de complications neurolo-
giques. L’atteinte du système nerveux central peut
correspondre au développement d’infections opportunistes
(toxoplasmose, leucoencéphalopathie multifocale progressive,
encéphalite à cytomégalovirus ou à virus varicelle-zona), à la
survenue d’un lymphome cérébral primitif ou à l’atteinte directe
du cerveau par le VIH.
L’existence de troubles cognitifs survenant chez des patients
sidéens, en dehors de toute infection opportuniste du système
nerveux central, est connue depuis le début de l’épidémie (1).
Ces troubles cognitifs liés au VIH ont été successivement appe-
lés encéphalopathie VIH, puis complexe démentiel du sida
(AIDS dementia complex) (2),enfin complexe cognitif et moteur
associé au sida (3). Ce terme regroupe en fait des tableaux cli-
niques qui peuvent être très différents en termes d’intensité et
d’évolutivité, allant du simple trouble attentionnel, compatible
avec une activité quasi normale, à un grand tableau démentiel.
L’invasion cérébrale par le VIH semble survenir précocement
après la séroconversion. Cette atteinte cérébrale précoce est le
plus souvent pauci-symptomatique. Un tableau pseudo-grippal
et, plus rarement, des signes et symptômes en rapport avec une
méningite ou une méningoencéphalite peuvent survenir. Le
plus souvent néanmoins, cette entrée du virus dans le cerveau
n’a pas de traduction clinique.
L’existence d’une atteinte cognitive mineure, survenant au
cours de la période asymptomatique de la maladie, a fait l’objet
de nombreuses controverses. La réalité de cette atteinte neuro-
psychologique précoce reste incertaine, et une des hypothèses
est que les troubles cognitifs qui ont été décrits dans certaines
études pourraient avoir une origine multifactorielle (troubles
psychiatriques, toxicomanie, carences...) sans lien avec l’infec-
tion par le VIH.
L’atteinte cognitive liée au VIH survient dans la très grande
majorité des cas à un stade avancé de la maladie, contemporain
d’une immunodépression sévère. La fréquence de cette atteinte
cognitive est diversement appréciée selon les études. Si l’on
considère les critères cliniques, c’est-à-dire la survenue de
troubles cognitifs, ce pourcentage est d’environ 20 à 30 %.
Il est, en revanche, beaucoup plus élevé, proche de 60 %,
si l’on considère le diagnostic neuropathologique d’encéphalite
VIH, c’est-à-dire la mise en évidence de cellules géantes multi-
nucléées à l’examen postmortem. L’incidence de survenue de
Tr oubles cognitifs et infection par le virus
de l’immunodéficience humaine (VIH)
● B. Stankoff*
* Fédération de neurologie, hôpital de la Salpêtrière, Paris.
■Les troubles cognitifs associés au sida, qui survenaient
autrefois chez 20 à 30 % des patients au cours de l’évolu-
tion de leur maladie, sont en nette régression depuis l’avè-
nement des associations de molécules antirétrovirales
actives comportant des antiprotéases (HAART).
■Les signes cliniques de l’encéphalopathie liée au VIH
évoquent une détérioration intellectuelle de type sous-
cortico-frontal.
■Deux tableaux distincts peuvent être rencontrés :
la démence du sida et les troubles cognitifs modérés asso-
ciés au sida.
■La résonance magnétique nucléaire peut révéler une
atrophie cortico-sous-corticale, des hypersignaux puncti-
formes ou une leucoencéphalopathie périventriculaire.
Dans certains cas, l’IRM demeure normale. La spectrosco-
pie protonique par résonance magnétique nucléaire aurait
une meilleure sensibilité que l’IRM conventionnelle dans
l’exploration des troubles cognitifs associés au sida.
■Il existe une corrélation entre la charge virale du LCR et
la charge virale plasmatique. Cependant, une charge virale
élevée dans le LCR ne permet pas d’affirmer l’existence
d’une encéphalopathie liée au VIH.
■Le traitement actuel de la démence du sida est celui de
l’infection rétrovirale : les associations d’antirétroviraux
actifs permettent parfois d’obtenir une amélioration specta-
culaire des troubles cognitifs. Les traitements neuroprotec-
teurs n’ont, pour l’instant, pas fait la preuve de leur efficacité.
POINTS FORTS
POINTS FORTS
L’

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ces troubles cognitifs serait, par ailleurs, plus élevée chez les
patients porteurs de l’allèle E4 de l’apolipoprotéine E.
Une diminution de la fréquence de la démence du sida, liée à
l’introduction des traitements par la zidovudine, a été suggérée
dès 1989 par Portegies (4). L’évolution de cette incidence dans
les années à venir, avec la nouvelle “donne” constituée par les
nouveaux traitements antirétroviraux qui diminuent de façon
très importante la charge virale sanguine et peut-être aussi la
charge virale du LCR, reste imprécise. Néanmoins, des résul-
tats récents suggèrent que la fréquence de cette complication a
considérablement diminué depuis l’introduction des trithéra-
pies antirétrovirales (5).
La rapidité du passage intracérébral du virus après
la contamination est un argument important pour supposer que
la précocité du traitement antirétroviral constituerait un facteur
pronostique important, mais ces données restent à confirmer.
Cette atteinte cognitive, spécifique de l’infection du système
nerveux central par le VIH, constitue actuellement une des
énigmes physiopathologiques de la maladie. En effet, il n’existe
pas de corrélation entre l’intensité de l’atteinte cognitive
et l’importance des lésions neuropathologiques. En outre, dans
le système nerveux central, le VIH infecte principalement les
cellules microgliales mais n’infecte pas, ou très peu, les cel-
lules neuronales. Les patients toxicomanes présenteraient ainsi
une susceptibilité accrue au développement d’une encéphalo-
pathie, liée à une augmentation de la réactivité microgliale faci-
litant l’entrée cérébrale du VIH. L’absence d’infection neurona-
le par le VIH a, par ailleurs, fait envisager l’hypothèse d’une
neurotoxicité indirecte à l’origine de l’encéphalopathie. Les
médiateurs de cette toxicité restent, en revanche, mal connus et
pourraient impliquer le glutamate, l’acide quinolinique, le
monoxyde d’azote.
ASPECTS CLINIQUES DE L’ENCÉPHALOPATHIE DU SIDA
Le tableau clinique de l’encéphalopathie VIH est celui d’une
atteinte ou sous-cortico-frontale (2,3). Dominent en effet les
troubles de la mémoire, le ralentissement psychomoteur et les
troubles de l’attention et de la concentration. Ce tableau neuro-
psychologique n’a pas de spécificité et peut s’observer dans
d’autres atteintes sous-corticales. Les troubles s’installent soit
de façon insidieuse, soit rapidement, en quelques semaines.
Les plaintes initiales sont le plus souvent une gêne mnésique,
avec une difficulté à mémoriser les faits récents, des difficultés
professionnelles liées à la fois au ralentissement psychomoteur,
à l’atteinte mnésique et à la difficulté de concentration. Parfois,
c’est l’entourage qui signale une modification du comporte-
ment, à type d’apathie, de repli sur soi, de diminution de l’acti-
vité sociale, d’indifférence affective. Ces modifications de
comportement font souvent évoquer le diagnostic de syndrome
dépressif, fréquemment associé à la maladie, et ce sont leur
persistance sous traitement antidépresseur ou leur association
à d’autres anomalies neuropsychologiques qui feront suspecter
le diagnostic d’encéphalopathie VIH. L’intensité de l’atteinte
cognitive peut varier d’un simple trouble mnésique, compatible
avec une vie socioprofessionnelle quasi normale, à un grand
tableau démentiel, où dominent les éléments frontaux avec
apragmatisme majeur, aboulie, grabatisation, mutisme. Parfois,
des troubles du comportement de type agitation psychomotrice
et épisodes délirants peuvent survenir, mais ce mode de
présentation est beaucoup plus rare.
La pente évolutive de cette atteinte cognitive est très variable :
certains patients s’aggravent en quelques mois, passant d’un
trouble cognitif modéré à un tableau démentiel. D’autres, en
revanche, gardent des troubles modérés, dont l’évolution peut
être fluctuante, mais ne développeront jamais de démence.
Cette disparité dans les profils évolutifs n’a pas reçu
d’explication, et il est possible que les mécanismes physiopatho-
logiques qui sous-tendent ces deux types évolutifs soient en fait
différents.
Deux tableaux cliniques distincts sont ainsi définis dans la clas-
sification du DSMIV-R : la démence du sida et le trouble
cognitif modéré lié au sida. Ces deux tableaux correspondent à
des perturbations cognitives de type sous-cortico-frontal, mais
dans le cas des troubles cognitifs modérés, les perturbations
cognitives sont insuffisantes pour porter le diagnostic de
démence (6).
À côté de l’atteinte cérébrale liée au VIH a été décrite une
atteinte médullaire, sous le nom de myélopathie vacuolaire, qui
correspond à une atteinte pyramidale associée à des troubles
cordonaux postérieurs, de type sclérose combinée de la moelle.
La fréquence de cette myélopathie vacuolaire reste controversée.
Il est possible, en effet, que, dans les premières années de l’épi-
démie, certaines myélopathies attribuées au VIH aient été dues
à une infection médullaire par le CMV. L’existence des compli-
cations médullaires liées au CMV était alors sous-estimée,
et c’est l’introduction des techniques d’amplification génique
du CMV dans le LCR qui a permis d’en préciser la fréquence
dans les immunosuppressions profondes.
ASPECTS NEURORADIOLOGIQUES
DE L’ENCÉPHALOPATHIE LIÉE AU VIH
Des anomalies de signal en imagerie par résonance magnétique
(IRM) sur les séquences pondérées en T2, de petite taille
(< 3mm), pouvant être bilatérales et symétriques, touchant la
substance blanche, peuvent s’observer chez des sujets séropositifs
asymptomatiques et sont probablement cicatricielles de l’encé-
phalite de séroconversion. Ces lésions, le plus souvent peu
nombreuses, restent stables au cours du temps.
Les lésions en IRM associées à la démence du sida sont le plus
souvent des plages d’anomalies de signal, visibles sur les
séquences pondérées en T2 sous la forme d’hypersignaux,
bilatéraux et symétriques, périventriculaires, épargnant les
fibres en U, prédominant dans les lobes frontaux et pariétaux.
Ces lésions sont peu ou pas visibles en T1, et leur signal n’est
pas rehaussé après injection de gadolinium sur les séquences
pondérées en T1. Elles peuvent devenir confluentes, avec un

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aspect anormal diffus de l’ensemble de la substance blanche, et
toucher le tronc cérébral et le cervelet. Dans la majorité des
cas, les patients présentant une atteinte cognitive évoluée ont
une IRM conventionnelle anormale pouvant révéler une atro-
phie cortico-sous-corticale, des hypersignaux punctiformes,
voire une leucoencéphalopathie étendue périventriculaire.
En revanche, les patients présentant un trouble cognitif modéré
ont parfois une IRM normale. L’utilisation de séquences FLAIR
est alors très utile, car elle peut permettre de mieux visualiser des
anomalies peu visibles avec les séquences standards. Le plus
souvent, il n’y a pas de corrélation entre l’intensité des anoma-
lies observées en IRM et la gravité de l’atteinte cognitive, ce qui
est à rapprocher de l’absence de corrélation entre l’importance
de l’atteinte cognitive clinique et les lésions neuropathologiques.
Depuis plusieurs années, des études spectroscopiques ont été
réalisées chez des patients sidéens. Les anomalies décrites chez
des patients présentant une démence du sida sont une élévation
du pic de choline et une diminution du pic de N-acétyl-aspartate.
L’élévation du pic de choline est probablement le reflet de
l’inflammation et/ou de la démyélinisation. La baisse du taux
de N-acétyl-aspartate témoigne du dysfonctionnement et/ou
de la mort neuronale.
Ces études suggèrent, en outre, l’existence d’anomalies spec-
troscopiques dans la substance blanche, en apparence normale
en IRM, chez des patients présentant des troubles cognitifs,
mais aussi chez des sujets séropositifs asymptomatiques. Des
améliorations des paramètres spectroscopiques après introduc-
tion de la zidovudine ont aussi été rapportées (7).
CHARGE VIRALE DU VIH DANS LE LCR
ET TROUBLES COGNITIFS ASSOCIÉS AU SIDA
Le diagnostic de démence associée au SIDA demeure, dans la
majorité des cas, un diagnostic d’exclusion posé sur des argu-
ments cliniques et radiologiques.
Les résultats des études récentes (dont certaines sont encore en
cours), visant à préciser l’apport diagnostique et pronostique de
la mesure de la charge virale du LCR chez des patients ayant
des troubles cognitifs associés au SIDA, sont encore controver-
sés (8).Cependant, plusieurs points semblent se dégager :
•la simple mise en évidence d’une charge virale positive dans
le LCR ne constitue pas un élément de diagnostic précoce de
l’encéphalopathie VIH, de nombreux patients asymptomatiques
ayant une charge virale détectable parfois élevée ;
•la valeur de la charge virale du LCR ne semble pas directe-
ment corrélée à l’intensité des troubles cognitifs chez un
patient donné. Plusieurs études montrent cependant que la
charge virale du LCR est globalement plus élevée chez les
patients présentant une démence sévère que chez les patients
ayant un trouble cognitif modéré ou n’ayant aucun trouble
cognitif. Ces études ne trouvent néanmoins pas de différence
significative entre les patients asymptomatiques et ceux présen-
tant un trouble cognitif modéré, rendant aléatoire l’utilisation
de cette technique dans le dépistage des encéphalopathies VIH
débutantes.
Néanmoins, il reste à déterminer si l’existence d’une charge
virale haute dans le LCR, à un moment donné de la maladie,
est un facteur de risque de survenue ultérieure d’une atteinte
cognitive. Seules les études longitudinales actuellement en
cours pourront répondre à cette question ;
•la charge virale du LCR semble étroitement corrélée à celle
du plasma. Une telle corrélation sang/LCR suggère que la
quantification des ARN viraux du LCR pourrait prendre en
compte des virions d’origine double : plasmatiques et issus du
système nerveux central. Cette contamination plasmatique
serait explicable par les altérations de la barrière hémato-encé-
phalique mais ne rendrait pas compte, à elle seule, de la quantité
de virions dans le LCR, comme le démontrent les observations
de patients ayant négativé leur charge virale plasmatique sous
l’effet d’un traitement antirétroviral tout en conservant une
charge virale élevée dans le LCR.
ASPECTS THÉRAPEUTIQUES
L’efficacité des différents traitements antirétroviraux sur la sur-
venue et sur l’évolution de l’atteinte neurologique reste impar-
faitement connue. Dès le début des années quatre-vingt-dix, un
effet bénéfique de la zidovudine sur la survenue de l’atteinte
cognitive avait été suggéré.
Actuellement, plusieurs molécules antirétrovirales sont en
cours d’évaluation, et plus particulièrement l’association de
traitements antirétroviraux, ou HAART (highly active antiretro-
viral therapy), associant nucléosides et une antiprotéase au
moins. Les patients recevant ce type de traitement présenteraient
Figure. IRM encéphalique d’un patient présentant une atteinte cognitive
liée au sida en séquence FLAIR : plages d’hypersignaux à prédominan-
ce périventriculaire.
…/…

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un risque moindre de développer une encéphalopathie liée au VIH
(5).Dans certains cas, ces associations d’antirétroviraux per-
mettent d’obtenir une amélioration franche des troubles
cognitifs : l’existence d’un ralentissement psychomoteur mar-
qué serait néanmoins un indice de mauvais pronostic. Les
études récentes ne permettent pas encore de privilégier une
association spécifique d’antirétroviraux dans le traitement de
cette encéphalopathie, des améliorations significatives ayant
été obtenues à l’aide de différentes combinaisons, avec ou sans
inhibiteur de protéase (9) :la pratique actuelle consiste donc en
un équilibre optimal des paramètres immunovirologiques que
constituent la charge virale plasmatique et le taux de lympho-
cytes CD4.
L’hypothèse d’une neurotoxicité indirecte à l’origine de l’installa-
tion de ces troubles cognitifs a, par ailleurs, conduit à envisager
l’utilisation d’agents neuroprotecteurs dans l’encéphalopathie
VIH. Une étude récente, de courte durée, a ainsi analysé l’action
de la nimodipine chez des patients présentant des troubles modé-
rés à sévères : la prise de 90 mg par jour n’a pas permis d’obtenir
d’amélioration significative des performances neuropsycholo-
giques chez les patients traités comparés aux sujets sous placebo.
En revanche, il existait une tendance non significative à l’amélio-
ration pour une posologie de 300 mg par jour (10). D’autres
essais thérapeutiques, visant notamment à évaluer l’efficacité
éventuelle d’un agent anti-glutamate, le riluzole, sont actuelle-
ment en projet dans plusieurs équipes. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Snider WD, Simpson DM, Nielsen S et al. Neurological complications of acqui-
red immune deficiency syndrome : analysis of 50 patients. Ann Neurol 1983 ;
14 : 403-18.
2. Navia BA, Jordan BD, Price RW. The AIDS dementia complex : I. Clinical fea-
tures. Ann Neurol 1986 ; 19 : 517-24.
3. Janssen RS and the working group of the American Academy of Neurology.
AIDS task force nomenclature and research case definitions for neurological
manifestations of human immunodeficiency virus type 1 (HIV 1) infection.
Neurology 1991 ; 41 : 778-85.
4. Portegies P, De Gans J, Lange JMA et al. Declining incidence of AIDS demen-
tia complex after introduction of zidovudine treatment. Br. Med. J. 1989 ;
299 : 819-21.
5. Tardieu M. HIV-1-related central nervous system disease. Curr Opin Neurol
1999 ; 12 : 377-81.
6. Suarez S, Conquy L, Rosemblum O et al. Similar subcortical pattern of cogni-
tive impairment in AIDS patients with and without dementia. Eur J Neurol 2000 ;
7:151-8.
7. Vion-Dury J, Nicoli F, Salvan AM et al. Reversal of brain metabolic alteration
with zidovudine detected by proton localized magnetic resonance spectroscopy.
Lancet 1995 ; 8941 : 60-1.
8. Stankoff B, Calvez V, Suarez S et al. Plasma and cerebro-spinal fluid human
immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) RNA levels in HIV-related cognitive
impairment. Eur. J Neurol 1999 ; 6 : 669-75.
9. Price RW,Yiannoutsos CT, Clifford DB et al. Neurological outcomes in late HIV
infection : adverse impact of neurological impairment on survival and protective
effect of antiviral therapy. AIDS clinical trial group and neurological AIDS
research consortium study team. AIDS 1999 ; 13(13) : 1677-85.
10. Navia BA, Dafni U, Simpson D et al. A phase I/II trial of nimodipine for HIV-
related neurologic complications. Neurology 1998 ; 51 (1) : 221-8.
…/…
à tous nos lecteurs, à tous nos abonnés,
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