Rapport sommaire : SAVOR TIMI 53 (saxagliptine)

iMedicus ESC 2013
Le 3 septembre, 2013 12H00
Rapport sommaire : SAVOR TIMI 53 (saxagliptine) et
EXAMINE (alogliptine) - études cliniques
Présenté par les docteurs Milan Gupta, Deepak Bhatt et Lawrence Leiter
A. APERÇU DU DIABÈTE
On compte environ 350 à 400 millions de patients atteints de diabète à travers le monde, dont plusieurs n’ont
pas été diagnostiqués, et les prévisions en ce qui concerne la prévalence croissante du diabète au cours des
prochaines décennies sont plutôt inquiétantes.
Le diabète est associé à un risque important de mortalité prématurée (environ le double), comme l’a démontré
l'étude DECODE. Les hommes atteints de diabète ont un risque environ deux fois plus élevé de maladie
cardiaque, tandis que pour les femmes ce risque est quatre fois plus élevé. En moyenne, un homme diabétique
va avoir un infarctus du myocarde (IM) environ 15 ans plus tôt qu'un homme non diabétique, et cette tendance
se répète chez les femmes atteintes ou non de diabète.
Il est aussi important de noter qu’une fois qu'un patient diabétique a subi un événement coronarien ou
cardiovasculaire, le risque d'un événement subséquent est remarquablement élevé.
Afin de gérer le diabète, en particulier pour contrôler la glycémie, un certain nombre de catégories de
médicaments distinctes sont disponibles. Au Canada, la metformine est utilisée dans le traitement de première
intention du diabète de type 2 et des traitements d’appoint y sont ajoutés au besoin, tels les sulfonylurées, les
thiazoladinediones, les biguanides, les méglitinides, les analogues peptidiques et les inhibiteurs de l'alphaglucosidase.
La metformine permet de réduire les taux de glycémie ou d’hémoglobine glyquée (HbA1c) à divers degrés,
occasionnant généralement une réduction supplémentaire des taux d’HbA1c entre 0,6% et 1,0%. Cependant, il
y a des risques associés à certains de ces agents, et l'un des risques les plus importants est celui de
l'hypoglycémie symptomatique.
L'étude UKPDS a été l'une des premières études cliniques à mettre en évidence les avantages liés au contrôle
glycémique. Dans cette étude comparant un traitement plus intensif de la glycémie par rapport au traitement
habituel, les résultats ont démontré un effet bénéfique significatif du contrôle glycémique sur la réduction ou le
retard de l'apparition de maladies microvasculaires. Aucun effet sur les maladies microvasculaires n'a été
clairement observé au cours de la période d’étude, mais un certain effet bénéfique du contrôle glycémique sur
les événements macrovasculaires ou cardiovasculaires a été observé durant l'extension à long terme de l'étude
UKPDS.
Holman R, et al. 10-year follow up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89
Quatre études supplémentaires ont été menées afin de comparer le contrôle glycémique intensif au contrôle
glycémique normal et compilées dans une méta-analyse de plus de 33 000 patients par Ray et coll. (2009). La
différence moyenne dans le taux d'HbA1c entre les groupes était d’un peu moins de 1%, et quoiqu’une
diminution à la limite du seuil de signification ait été observée sur la fréquence d’IM non fatals, aucun effet sur la
mortalité toutes causes confondues n’a été relevé dans la méta-analyse. Dans l’étude ACCORD, la plus connue
du groupe, on a même observé une augmentation significative de la mortalité toutes causes confondues avec un
contrôle glycémique plus agressif.
Ray KK, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised
controlled trials. Lancet 2009 May 23;373(9677):1765-72.
Il est devenu évident que le contrôle des facteurs de risque multiples du diabète est d'une importance
primordiale. Dans l'étude Steno-2, les résultats durant l'étude et durant le suivi à long terme ont été présentés
pour les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie traités selon les objectifs habituels ou
selon des objectifs plus agressifs en ce qui concerne les taux de glucose et de lipides, et l'hypertension
artérielle. Les patients ayant reçu un traitement multifactoriel plus agressif ont manifesté une réduction d'environ
50% du taux d’événements cardiovasculaires durant l'étude, ainsi qu’une réduction de la mortalité toutes causes
confondues d'environ 50% lors du suivi à long terme.
L'Association canadienne du diabète vient de publier ses nouvelles lignes directrices de 2013, qui
contiennent des différences notables. Tout d'abord, le taux visé d'HbA1c demeure en dessous de 7% pour la
plupart des patients et en dessous de 6,5% pour quelques patients sélectionnés, mais il est à noter que ce taux
a aussi été généralisé entre 7,0% et 8,5% pour les patients atteints d’une maladie de stade plus avancé ou
depuis plus longtemps, ainsi que pour les ceux présentant des marqueurs de fragilité. Le fait saillant des lignes
directrices demeure la gestion du diabète par le contrôle des facteurs de risque multiples, notamment : le
contrôle de la glycémie, de la pression artérielle et des lipides ; la cardioprotection à l’aide de statines,
d’inhibiteurs de l'ECA ou d’ARA et d'aspirine s'il y a lieu ; les changements au mode de vie et l’abandon du tabac
(sans ordre précis).
Plusieurs questions se posent. L’apparition de la maladie macrovasculaire est-elle due au fait que le contrôle
glycémique n'est pas important? Est-ce que nos études sont trop courtes ou est-ce que les médicaments que
nous utilisons pour contrôler la glycémie ont une toxicité indésirable qui annule tout effet bénéfique lié au
contrôle de la glycémie?
B. SAVOR TIMI 53
Contexte
Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients
diabétiques. L'étude SAVOR TIMI 53 a examiné l'effet de la saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase
4 (DPP-4), sur les complications microvasculaires présumées être présentes, selon les données constatées
dans les études susmentionnées.
Une étude antérieure dérivée d'une analyse groupée de phase 2/3 a suggéré une baisse du taux d'événements
cardiovasculaires majeurs chez les patients randomisés à la saxagliptine comparés au groupe de contrôle.
L'objectif principal de SAVOR TIMI 53 était de déterminer si, une fois ajouté à un traitement de fond, la
saxagliptine serait non inférieure au placebo sur le critère composite de décès cardiovasculaire, d’IM non fatal
ou d’accident ischémique cérébral (AIC) non fatal, avec une limite supérieure d’intervalle de confiance à 95%
pour un rapport de risques de <1,3. La FDA a rendu obligatoire ce type d'étude en vue d'assurer la sécurité
cardiovasculaire de tous les nouveaux médicaments contre le diabète avant leur usage généralisé en pratique
clinique ou peu après. Si l’objectif de non-infériorité était atteint dans l'étude, l'objectif suivant était de déterminer
si la saxagliptine serait supérieure au placebo pour ce même critère composite.
Conception d'étude
Dans l'étude, 16 492 patients ayant reçu un diagnostic de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire (soit
établie ou plusieurs facteurs de risque de maladie cardiovasculaire) ont été randomisés à double insu dans un
ratio de 1 pour 1 soit au placebo, à 5 mg/jour de saxagliptine, ou à 2,5 mg/jour de saxagliptine si leur débit de
filtration glomérulaire (DFG) était inférieur ou égal à 50 mL/min. Les patients ont été suivis tous les six mois
jusqu'à la dernière visite. La durée de l'étude a été déterminée selon le nombre d’événements, vu qu'il s’agissait
d'une étude guidée par les événements ; elle se terminerait après avoir documenté 1 040 événements. En
conséquence, la durée médiane de l’étude a été de 2,1 ans. Les paramètres d'étude étaient excellents, avec
une perte de suivi de seulement 0,2% et un retrait de consentement de 2,4%.
Le critère principal était le décès cardiovasculaire, l’IM ou l'AIC, et le critère secondaire majeur consistait du
critère principal additionné des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable ou
revascularisation coronaire.
Les critères d'inclusion étaient larges, comprenant les patients atteints de diabète de type 2 et tous les éléments
suivants: âge ≥ 40 ans, taux d'HbA1c documenté de ≥ 6,5% au cours des six mois précédents, et risque élevé
d'événements cardiovasculaires définis comme étant soit maladie cardiovasculaire établie ou de multiples
facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, à savoir l'âge plus la dyslipidémie, l'hypertension et / ou le
tabagisme. Une maladie cardiovasculaire établie a été définie comme suit : preuve d'athérosclérose dans au
moins un lit vasculaire, c'est-à-dire une maladie coronarienne stable ou une maladie cérébrovasculaire stable ou
une maladie stable des artères périphériques.
L'âge moyen était de 65 ans. Environ un tiers de la population était féminine. Environ 80% avaient une maladie
cardiovasculaire établie et environ 20% présentaient des facteurs de risque multiples en plus du diabète. Il y
avait une forte prévalence de dyslipidémie et d'hypertension, ce qui n'est pas inattendu étant donné que le
diabète faisait partie des critères initiaux. 38% des participants avaient eu un IM précédent à l'inclusion et 13 %
une insuffisance cardiaque précédente.
Résultats
Le critère d'évaluation principal de l'étude, le taux de décès cardiovasculaire, d’AIC ou d’IM était de 7,3% pour la
saxagliptine et de 7,2% pour le placebo, avec un rapport de risques de 1,00 et un intervalle supérieur de
confiance de 95% de 1,12, répondant donc au mandat de la FDA ; ainsi qu’une valeur P <0,001, répondant
clairement à la définition de non-infériorité de la FDA. La valeur P pour la supériorité était de 0,99 et ne
répondait donc pas à la supériorité.
Le critère secondaire était de 12,8% pour la saxagliptine et de 12,4% pour le placebo, avec un rapport de
risques de 1,02 et une valeur P pour la non-infériorité de <0,001. La valeur P pour la supériorité était de 0,66,
donc encore une fois la non-infériorité a été atteinte pour ce critère, mais pas la supériorité.
Aucune différence significative n'a été observée dans les taux de mortalité cardiovasculaire, d’IM, d’AIC,
d’hospitalisation pour une revascularisation coronaire ou d’hospitalisation pour angine instable. Il y a eu une
augmentation significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 2,8% à 3,5% pour la saxagliptine,
avec un rapport de risques de 1,27 et une valeur P de 0,007. La mortalité toutes causes confondues n'était pas
significativement différente entre les deux groupes de traitement.
Un certain nombre d'analyses de sous-groupes ont été réalisées et un thème récurrent existe. Le rapport de
risques était proche de 1,00, avec valeur d’interaction P >.05, indépendamment de l'âge et du sexe, les critères
d'inclusion étant des facteurs de risque multiples pour l'athérosclérose établie, à travers les gammes des valeurs
de DFG, de durée du diabète, d’HbA1c de base, ou de médicaments antidiabétiques de base.
Il y avait beaucoup moins d'aggravation de la catégorie de microalbuminurie et une amélioration significative de
la catégorie de microalbuminurie avec la saxagliptine comparée au placebo.
L'hypoglycémie a augmenté de façon significative avec la saxagliptine comparée au placebo. Ce fut le cas
pour les épisodes hypoglycémiques majeurs et mineurs, mais l'hypoglycémie nécessitant une hospitalisation
n'était pas significativement différente entre les deux groupes de traitement. Parmi les critères d'intérêt spécial
évalués, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes de traitement dans les taux
d’infections, d’infections opportunistes, d’anomalies du foie, de fractures osseuses, ni de cancer, ce dernier
ayant déjà été un problème avec d'autres antidiabétiques.
La pancréatite a été adjugée dans cette étude et il n'y avait aucune différence dans les taux globaux de
pancréatite entre les deux groupes. 12 cas de cancer du pancréas ont été observés avec le placebo et cinq cas
avec la saxagliptine. Encore une fois, il n’y avait aucune différence significative pour ce critère d'évaluation
clinique.
Dans une analyse préliminaire, les niveaux de base de BNP et d'hospitalisation pour insuffisance
cardiaque ont été examinés et une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été
observée dans les quartiles de BNP plus élevés. L'excès de risque d'insuffisance cardiaque était surtout limitée
au quartile le plus élevé de BNP, et même dans ce quartile il n'y avait pas d'excès significatif du critère primaire,
du critère secondaire, de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité cardiovasculaire. Quelques
mises en garde concernant l'interprétation de ces données : il n'y avait qu'une légère différence dans le contrôle
de la glycémie, puisque le traitement d’appoint était autorisé durant l’étude et que ce dernier était
significativement plus élevé dans le groupe placebo.
Le suivi médian étant de 2,1 années seulement, l’effet bénéfique d’un traitement à long terme sur la santé
cardiovasculaire n’a pu être traité. L'étude n'a pas été conçue pour évaluer l'impact du traitement sur les
événements microvasculaires, mais une réduction significative du taux de microalbuminurie a tout de même été
observée.
Conclusions
Ajoutée au traitement de référence des patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire, la
saxagliptine n'a ni réduit ni augmenté le risque du critère principal composite de décès cardiovasculaire, d'IM ou
d'AIC, remplissant ainsi le mandat de la FDA.
En outre, la saxagliptine a amélioré le contrôle de la glycémie, diminué le besoin d'insuline et d'autres
médicaments contre le diabète, augmenté les événements hypoglycémiques mais pas les hospitalisations due à
l'hypoglycémie, a empêché la progression de la microalbuminurie et n'a pas augmenté le risque de pancréatite
ou du cancer du pancréas.
En ce qui concerne les résultats sur l’insuffisance cardiaque observés, il y a eu une plus forte incidence
d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque qu’attendue. Puisque ceci faisait partie des critères adjugés
prédéfinis, ce résultat mérite une évaluation plus approfondie, particulièrement vu l’historique d’autres
médicaments contre le diabète avec l'insuffisance cardiaque. D'autres analyses sont donc en cours. Des
données préliminaires suggèrent que le risque est plus élevé chez les personnes présentant un risque
d’insuffisance cardiaque de base élevé, par exemple ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et/ou
des taux de BNP élevés.
Même dans ces sous-groupes définis cliniquement ou par des biomarqueurs, il n'y avait pas d'excès significatifs
du critère primaire ou secondaire, de mortalité toutes causes confondues ou de mortalité cardiovasculaire.
Implications
SAVOR TIMI 53 souligne l'importance d'effectuer des études cliniques à grande échelle avec des paramètres
cardiovasculaires pour les médicaments contre le diabète, pour évaluer l'innocuité cardiovasculaire, mais aussi
pour identifier des paramètres de sécurité cliniques non-cardiovasculaires tels que le cancer et la pancréatite,
les fractures osseuses et autres problèmes ayant été soulevés pour les médicaments contre le diabète dans la
catégorie des inhibiteurs de la DPP-4, ainsi que pour d’autres catégories. Des recherches plus approfondies
sont encore nécessaires pour explorer la relation entre l'HbA1c et les résultats cardiovasculaires.
Discussion
Q: Les données cliniques de phase 2/3 obtenues pour la saxagliptine et la plupart des inhibiteurs de la
DPP-4 avec des populations de patients différentes ont suggéré une réduction des événements
cardiovasculaires. Cette réduction était même importante, voire presque incroyable. Pourquoi, alors, ne
voyons-nous pas ce résultat dans SAVOR?
R: Cette étude a été menée à des fins réglementaires et cliniques, afin de rassurer les endocrinologues et les
médecins de soins primaires que ce médicament, ou cette classe de médicaments, était sûr du point de vue
cardiovasculaire. Oui, il y aurait un avantage de plus s'il y avait eu une réduction des événements
cardiovasculaires, mais c'est beaucoup demander à partir d'un différentiel modeste dans l'HbA1c pour
seulement une moyenne de 2,1 ans. Bien sûr, il y avait un taux d'HbA1c différentiel entre les deux bras, mais il a
rétrécit au fil du temps parce que dans le groupe témoin, il y avait plus de thérapie complémentaire
antidiabétique.
Cela met en évidence pourquoi il est si important d’étudier les événements cardiovasculaires dans des études à
grande échelle. Cette méta-analyse de phase 2/3 a eu un peu plus de 40 événements, ce qui représente une
faible puissance statistique. Il est clair qu'il s'agissait d'une population différente, les patients ont tendance à être
plus jeunes et en meilleure santé plutôt que les patients à haut risque inclus dans SAVOR et EXAMINE.
SAVOR a cherché la supériorité et ne l'a pas trouvé, mais cela ne signifie pas que l'hypothèse de la baisse de
l'HbA1c et de meilleurs résultats CV n'est pas là; cela signifie simplement qu'il n'a pas été prouvé dans SAVOR.
Cela ne signifie pas que d'autres études ne l'ont pas encore prouvé.
Q: La pancréatite et de cancer du pancréas ont été une préoccupation majeure au niveau du patient et
les médecins de soins primaires ont été inquiets à ce sujet et on en entend parler dans les médias. Peuton dire maintenant que cette question a été mise au repos après l'étude SAVOR?
R: Dans une grande étude clinique randomisée où nous avons soigneusement adjugé la pancréatite, qui à ce
jour n'a pas été fait dans aucun des études sur le diabète, nous n'avons vu aucun excès dans la totalité des cas
de pancréatite. Il y avait un peu plus de 20 cas dans chaque groupe, ce qui n'est pas considéré comme un
grand nombre. Il nous dit que le taux global de pancréatite avec la saxagliptine dans cette population n'était pas
aussi élevé dans les deux groupes de l'étude et tout signal de taux de dépassement de la pancréatite n'a pas été
détecté.
La preuve en ce qui concerne cette préoccupation en premier lieu n'était pas très forte et les personnes atteintes
de diabète ont un risque accru de pancréatite, il était donc toujours une question de savoir si les cas observés
sont liés au diabète ou au traitement.
Q: Insuffisance cardiaque: Les données précliniques suggèrent peut-être un effet bénéfique de
l'inhibition de la DPP-4 dans l'insuffisance cardiaque. Le contraire a été observé dans SAVOR.
Pourquoi?
R: C'était un critère prédéterminé adjugé. C'est une composante d'un critère d'évaluation secondaire qui luimême a un rapport de risques de 1,00, alors nous ne pouvons pas dire que ce n'est pas du hasard.
L'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était associée au taux de BNP, et semblait être liée à une
insuffisance cardiaque réelle, et non à une pneumonie ou un essoufflement, ou quelqu’autre raison. Le risque de
mortalité ou de mortalité cardiovasculaire, et les critères d'évaluation primaire ou secondaire ont tous augmenté,
même dans les sous-groupes où il y avait un risque plus élevé d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Ainsi, même dans ces sous-groupes, il semble que le médicament a bel et bien une certaine toxicité importante,
à savoir la mort.
Q: Changerez-vous votre utilisation de inhibiteurs de la DPP-4 ou de la saxagliptine dorénavant chez le
patient diabétique souffrant d'insuffisance cardiaque?
R: Il pourrait être prématuré de dire de ne pas l'utiliser dans cette population de patients. Utilisez-le
prudemment, et conseillez les patients à garder un œil sur leurs symptômes ou leur poids. Cela souligne de
nouveau qu'il faut une meilleure communication entre cardiologues, endocrinologues et médecins de soins
primaires quant aux soins donnés aux patients atteints de diabète, surtout s'ils ont une maladie avancée
ischémique cardiaque et / ou de l'insuffisance cardiaque.
Q: Quel était exactement le risque absolu de l'insuffisance cardiaque?
R: L'excès de risque absolu de l'insuffisance cardiaque était de 0,7% entre les deux bras de traitement. Donc,
dans un cabinet de cardiologue, c'est presqu’insignifiant. D'autre part, nous croyons que c'est une vraie
découverte, et dans certains sous-groupes de patients tels que ceux souffrant d'insuffisance cardiaque préalable
et un substitut est un BNP élevé au départ, ce risque a été quelque peu amplifié pour l'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque, mais pas pour des événements plus mortels.
Q: Y avait-t-il un changement de poids entre les deux groupes vers la fin de l'étude?
R: Non, il n'y a eu aucun changement dans le poids dans la population générale.
Q: Pourquoi y a-t-il plus d'hypoglycémie avec une classe de médicaments qui n'est pas censé causer
ceci? Quel est le mécanisme?
R: Nous avons utilisé une définition très sensible de l'hypoglycémie - mineure et majeure. Il y avait un léger
déséquilibre mais était statistiquement significatif. Cela semblait être en grande partie confiné à des patients qui
étaient aussi sur les sulfonylurées. Une analyse spécifique est prévue pour l'hypoglycémie afin de comprendre
les facteurs prédictifs globaux d'hypoglycémie, en particulier pour ce différentiel entre la saxagliptine et placebo.
Il est difficile de couvrir les détails sans savoir exactement quelle a été la thérapie complémentaire chez les
patients qui ont ou n'ont pas d'hypoglycémie dans chaque bras. L'information sur l'hypoglycémie doit vraiment
être considérée comme préliminaire.
C. L'étude EXAMINE
Contexte
Il n'y a pas de différences majeures observées dans la capacité de diminuer le glucose et le changement de
l'HbA1c parmi les classes de médicaments anti-hyperglycémiques. De même, il n'y a pas de grandes différences
dans la probabilité d'atteindre l'objectif d'HbA1c.
Il existe des différences en ce qui concerne le changement de poids corporel qui sont clairement importantes,
étant donné du fait que la grande majorité des patients atteints de diabète sont en surpoids et les sulfonylurées,
méglitinides et thiazoladinediones ont tendance à augmenter le poids. Les agonistes des récepteurs GLP-1 et
les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase peuvent effectivement être associés à la perte de poids faible, avec les
inhibiteurs de la DPP-4 ayant tendance à être neutre sur le poids, comme on l'a vu dans l'étude SAVOR.
Probablement la plus grande différence entre les classes est la probabilité de provoquer une hypoglycémie. Il y
a de plus en plus de preuves que l'hypoglycémie peut avoir une incidence sur le risque cardiovasculaire et peut
également avoir un impact sur le mode de vie des patients.
Un bon contrôle glycémique peut réduire le risque de complications microvasculaires du diabète, en particulier le
risque de rétinopathie et de la néphropathie. Quand il s'agit de réduire le risque de maladie cardiaque, il existe
des preuves contradictoires. La science fondamentale ainsi que des modèles animaux suggèrent que les agents
mimétiques d'incrétines, les inhibiteurs de la DPP-4 et les agonistes des récepteurs GLP-1, peuvent réduire le
risque cardiovasculaire, et avoir des effets bénéfiques sur les reins, le cœur et le système vasculaire.
Conception d’étude
EXAMINE est une étude clinique à double aveugle randomisée contrôlée au placebo comparant l'alogliptine, un
inhibiteur de la DPP-4 (pas encore disponible au Canada) par rapport au placebo chez les patients atteints de
diabète et un syndrome coronarien aigu (SCA) récent.
l’églantine a été ajoutée à un traitement de fond, avec les traitements de fond ajustés selon les besoins. Suivi
prévu de 4,5 ans.
Les critères d'inclusion étaient un SCA dans les 15 à 90 jours avant la randomisation.
Le critère principal était la mortalité cardiovasculaire, IDM non fatal et AVC non mortel. Il s'agissait d'une étude
de non-infériorité.
Résultats
EXAMINE a atteint son objectif primaire. L'alogliptine n'était pas inférieur au placebo sur le critère principal et
quand vous regardez le critère principal d'évaluation par composants, encore une fois, on voit une neutralité
assez constante pour chacune des composantes. L'alogliptine n'a pas montré de bénéfice cardiovasculaire par
rapport au placebo.
Effets indésirables: Il n'y avait aucune différence dans le risque de pancréatite, le risque de cancer du pancréas,
et il n'y avait pas de différence au niveau de l'hypoglycémie entre les deux bras dans cette étude.
Conclusions
Bien que ces deux études incluaient des patients à haut risque à la fois avec et sans maladie cardiovasculaire
connue avec des valeurs d'A1c variables, et les résultats de l'étude ont été très cohérents à travers tous les
sous-groupes, les populations étudiées avaient une maladie avancée. Ces patients présentaient d'autres
facteurs de risque qui ont été très bien traités. Un pourcentage très élevé était sur des statines, les LDL et la
pression artérielle ont été optimisés et nous savons que ces jours-ci avec une intervention cardiovasculaire, il
est difficile de montrer un avantage si tous les facteurs de risque sont optimisés.
Ces deux études ont été très bien exécutées, avec très peu de patients perdus au suivi. Cependant, comme
déjà mentionné, le suivi était relativement court, la durée médiane de suivi de 2,1 années dans SAVOR, et de
1,5 ans dans EXAMINE.
Peut-être il y a un effet encore non identifié de l'inhibition de la DPP-4 qui a équilibré l'effet bénéfique potentiel,
mais bien sûr, cela reste spéculatif.
Implications
Ces études mettent clairement en évidence l'importance d’étude randomisation à grande échelle bien conçues,
avec des processus d'arbitrage appropriés pour évaluer correctement le profil cardiovasculaire et d'autres
problèmes de sécurité de tous les nouveaux agents. SAVOR et EXAMINE offrent des renseignements
importants sur l'innocuité cardiovasculaire et pancréatiques à la fois de la saxagliptine et de l'alogliptine. Les
inhibiteurs de la DPP-4 continueront d'être des agents anti-hyperglycémiques précieux compte tenu de leurs
effets bénéfiques sur la glycémie sans hypoglycémie, pas de gain de poids corporel et leur bon profil d'innocuité
et de tolérabilité. Il y a trois études supplémentaires sur les inhibiteurs de la DPP-4 qui sont en cours: deux
comparées au placebo, l'une comparée à une sulfonylurée. Et il y a cinq études en cours avec des antagonistes
des récepteurs GLP1.
Discussion
Q: Les résultats d'EXAMINE sont assez concordants avec ce que nous avons vu dans SAVOR. Les
populations étaient légèrement différentes : l'une est post-SCA et l'autre ne l'était pas. Deux différents
inhibiteurs de la DPP-4 ont été utilisés. Donc, la question immédiate qui vient à l'esprit est qu'est-ce qui
est arrivé avec l'insuffisance cardiaque chez EXAMINE?
R: On ne fait pas mention de l'insuffisance cardiaque dans le manuscrit ou de la littérature concernant
EXAMINE. L'insuffisance cardiaque n'a pas été adjugée dans l'étude.
Q: Hypoglycémie: Il n'y avait pas de différence dans l'hypoglycémie tel que rapporté dans EXAMINE.
Comment a-t-on défini l'hypoglycémie?
R: Cela vaut la peine de regarder le risque absolu. Dans SAVOR, il était de 16%, dans EXAMINE il était de 6%.
Donc, malheureusement encore une fois le manuscrit ne fournit pas d'informations sur la façon dont ils ont défini
l'hypoglycémie. Nous supposons qu'ils ont une définition différente parce que la prévalence était beaucoup plus
basse.
Q: Est-ce que 2 ans suffisent pour répondre à l'innocuité CV, et l'avantage CV?
R: En termes d'innocuité CV, oui. Dans EXAMINE, par exemple, il s'agit d'une étude post-SCA. Donc, si
l'inhibiteur de la DPP-4 va déclencher des événements ischémiques, il le fera bientôt après le SCA, et non une
couple d'années plus tard.
Mot de la fin
SAVOR est la plus grande étude sur le diabète complétée à date et en ce moment la liste des médicaments qui
sont rassurants quant à leur innocuité est très courte. Le fait que nous avons maintenant des données
importantes provenant de ces deux études en ce qui concerne l'innocuité du pancréas et que nous avons mis
cette question au repos est très important. Les inhibiteurs de la DPP-4 sont précieux en raison de l'absence
d'hypoglycémie, la neutralité de poids et le fait qu'ils sont faciles à prescrire une fois par jour.
Dans la pratique clinique réelle, il y a des patients présentant une hyperglycémie exagérée dont la gestion du
diabète est difficile, et il n'y a pas beaucoup d'options au-delà du régime alimentaire habituel et la perte de poids,
avec des effets modestes dans la vie réelle. La metformine serait l'agent de première ligne, et les agents
injectables pourraient être une option, bien que la plupart des patients n'aiment pas ces derniers. Mais en
termes d'agents oraux, les sulfonylurées ont un passé mouvementé en raison de préoccupations quant à savoir
si elles augmentent le risque d'IM, comme on le voit dans les méta-analyses. D'autre part, ils ne coûtent pas
cher et sont familiers.
Les TZD ont leur propre série de problèmes, y compris les préoccupations au sujet de fractures. La rosiglitazone
n'est probablement pas prescrite dans la plupart des régions du monde en raison de toute la controverse en
termes de crises cardiaques potentielles. La pioglitazone a aussi un signal d'insuffisance cardiaque et est
également liée au cancer de la vessie. Ainsi, les options sont limitées. Vues dans le cadre de la gestion de la vie
réelle des patients atteints de diabète, SAVOR et EXAMINE qui sont des études avec des résultats assez
concordants, représentent des avancées majeures.