Rapport sommaire : SAVOR TIMI 53 (saxagliptine)

iMedicus ESC 2013
Le 3 septembre, 2013 12H00
Rapport sommaire : SAVOR TIMI 53 (saxagliptine) et
EXAMINE (alogliptine) - études cliniques
Présenté par les docteurs Milan Gupta, Deepak Bhatt et Lawrence Leiter
A. APERÇU DU DIABÈTE
On compte environ 350 à 400 millions de patients atteints de diabète à travers le monde, dont plusieurs n’ont
pas été diagnostiqués, et les prévisions en ce qui concerne la prévalence croissante du diabète au cours des
prochaines décennies sont plutôt inquiétantes.
Le diabète est associé à un risque important de mortalité prématurée (environ le double), comme l’a démontré
l'étude DECODE. Les hommes atteints de diabète ont un risque environ deux fois plus élevé de maladie
cardiaque, tandis que pour les femmes ce risque est quatre fois plus élevé. En moyenne, un homme diabétique
va avoir un infarctus du myocarde (IM) environ 15 ans plus tôt qu'un homme non diabétique, et cette tendance
se répète chez les femmes atteintes ou non de diabète.
Il est aussi important de noter qu’une fois qu'un patient diabétique a subi un événement coronarien ou
cardiovasculaire, le risque d'un événement subséquent est remarquablement élevé.
Afin de gérer le diabète, en particulier pour contrôler la glycémie, un certain nombre de catégories de
médicaments distinctes sont disponibles. Au Canada, la metformine est utilisée dans le traitement de première
intention du diabète de type 2 et des traitements d’appoint y sont ajoutés au besoin, tels les sulfonylurées, les
thiazoladinediones, les biguanides, les méglitinides, les analogues peptidiques et les inhibiteurs de l'alpha-
glucosidase.
La metformine permet de réduire les taux de glycémie ou d’hémoglobine glyquée (HbA1c) à divers degrés,
occasionnant généralement une réduction supplémentaire des taux d’HbA1c entre 0,6% et 1,0%. Cependant, il
y a des risques associés à certains de ces agents, et l'un des risques les plus importants est celui de
l'hypoglycémie symptomatique.
L'étude UKPDS a été l'une des premières études cliniques à mettre en évidence les avantages liés au contrôle
glycémique. Dans cette étude comparant un traitement plus intensif de la glycémie par rapport au traitement
habituel, les résultats ont démontré un effet bénéfique significatif du contrôle glycémique sur la réduction ou le
retard de l'apparition de maladies microvasculaires. Aucun effet sur les maladies microvasculaires n'a été
clairement observé au cours de la période d’étude, mais un certain effet bénéfique du contrôle glycémique sur
les événements macrovasculaires ou cardiovasculaires a été observé durant l'extension à long terme de l'étude
UKPDS.
Holman R, et al. 10-year follow up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89

Quatre études supplémentaires ont été menées afin de comparer le contrôle glycémique intensif au contrôle
glycémique normal et compilées dans une méta-analyse de plus de 33 000 patients par Ray et coll. (2009). La
différence moyenne dans le taux d'HbA1c entre les groupes était d’un peu moins de 1%, et quoiqu’une
diminution à la limite du seuil de signification ait été observée sur la fréquence d’IM non fatals, aucun effet sur la
mortalité toutes causes confondues n’a été relevé dans la méta-analyse. Dans l’étude ACCORD, la plus connue
du groupe, on a même observé une augmentation significative de la mortalité toutes causes confondues avec un
contrôle glycémique plus agressif.
Ray KK, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised
controlled trials. Lancet 2009 May 23;373(9677):1765-72.
Il est devenu évident que le contrôle des facteurs de risque multiples du diabète est d'une importance
primordiale. Dans l'étude Steno-2, les résultats durant l'étude et durant le suivi à long terme ont été présentés
pour les patients atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie traités selon les objectifs habituels ou
selon des objectifs plus agressifs en ce qui concerne les taux de glucose et de lipides, et l'hypertension
artérielle. Les patients ayant reçu un traitement multifactoriel plus agressif ont manifesté une réduction d'environ
50% du taux d’événements cardiovasculaires durant l'étude, ainsi qu’une réduction de la mortalité toutes causes
confondues d'environ 50% lors du suivi à long terme.
L'Association canadienne du diabète vient de publier ses nouvelles lignes directrices de 2013, qui
contiennent des différences notables. Tout d'abord, le taux visé d'HbA1c demeure en dessous de 7% pour la
plupart des patients et en dessous de 6,5% pour quelques patients sélectionnés, mais il est à noter que ce taux
a aussi été généralisé entre 7,0% et 8,5% pour les patients atteints d’une maladie de stade plus avancé ou
depuis plus longtemps, ainsi que pour les ceux présentant des marqueurs de fragilité. Le fait saillant des lignes
directrices demeure la gestion du diabète par le contrôle des facteurs de risque multiples, notamment : le
contrôle de la glycémie, de la pression artérielle et des lipides ; la cardioprotection à l’aide de statines,
d’inhibiteurs de l'ECA ou d’ARA et d'aspirine s'il y a lieu ; les changements au mode de vie et l’abandon du tabac
(sans ordre précis).
Plusieurs questions se posent. L’apparition de la maladie macrovasculaire est-elle due au fait que le contrôle
glycémique n'est pas important? Est-ce que nos études sont trop courtes ou est-ce que les médicaments que
nous utilisons pour contrôler la glycémie ont une toxicité indésirable qui annule tout effet bénéfique lié au
contrôle de la glycémie?
B. SAVOR TIMI 53
Contexte
Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité chez les patients
diabétiques. L'étude SAVOR TIMI 53 a examiné l'effet de la saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase
4 (DPP-4), sur les complications microvasculaires présumées être présentes, selon les données constatées
dans les études susmentionnées.
Une étude antérieure dérivée d'une analyse groupée de phase 2/3 a suggéré une baisse du taux d'événements
cardiovasculaires majeurs chez les patients randomisés à la saxagliptine comparés au groupe de contrôle.
L'objectif principal de SAVOR TIMI 53 était de déterminer si, une fois ajouté à un traitement de fond, la
saxagliptine serait non inférieure au placebo sur le critère composite de décès cardiovasculaire, d’IM non fatal
ou d’accident ischémique cérébral (AIC) non fatal, avec une limite supérieure d’intervalle de confiance à 95%
pour un rapport de risques de <1,3. La FDA a rendu obligatoire ce type d'étude en vue d'assurer la sécurité
cardiovasculaire de tous les nouveaux médicaments contre le diabète avant leur usage généralisé en pratique
clinique ou peu après. Si l’objectif de non-infériorité était atteint dans l'étude, l'objectif suivant était de déterminer
si la saxagliptine serait supérieure au placebo pour ce même critère composite.

Conception d'étude
Dans l'étude, 16 492 patients ayant reçu un diagnostic de diabète de type 2 et de maladie cardiovasculaire (soit
établie ou plusieurs facteurs de risque de maladie cardiovasculaire) ont été randomisés à double insu dans un
ratio de 1 pour 1 soit au placebo, à 5 mg/jour de saxagliptine, ou à 2,5 mg/jour de saxagliptine si leur débit de
filtration glomérulaire (DFG) était inférieur ou égal à 50 mL/min. Les patients ont été suivis tous les six mois
jusqu'à la dernière visite. La durée de l'étude a été déterminée selon le nombre d’événements, vu qu'il s’agissait
d'une étude guidée par les événements ; elle se terminerait après avoir documenté 1 040 événements. En
conséquence, la durée médiane de l’étude a été de 2,1 ans. Les paramètres d'étude étaient excellents, avec
une perte de suivi de seulement 0,2% et un retrait de consentement de 2,4%.
Le critère principal était le décès cardiovasculaire, l’IM ou l'AIC, et le critère secondaire majeur consistait du
critère principal additionné des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, angine de poitrine instable ou
revascularisation coronaire.
Les critères d'inclusion étaient larges, comprenant les patients atteints de diabète de type 2 et tous les éléments
suivants: âge ≥ 40 ans, taux d'HbA1c documenté de ≥ 6,5% au cours des six mois précédents, et risque élevé
d'événements cardiovasculaires définis comme étant soit maladie cardiovasculaire établie ou de multiples
facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, à savoir l'âge plus la dyslipidémie, l'hypertension et / ou le
tabagisme. Une maladie cardiovasculaire établie a été définie comme suit : preuve d'athérosclérose dans au
moins un lit vasculaire, c'est-à-dire une maladie coronarienne stable ou une maladie cérébrovasculaire stable ou
une maladie stable des artères périphériques.
L'âge moyen était de 65 ans. Environ un tiers de la population était féminine. Environ 80% avaient une maladie
cardiovasculaire établie et environ 20% présentaient des facteurs de risque multiples en plus du diabète. Il y
avait une forte prévalence de dyslipidémie et d'hypertension, ce qui n'est pas inattendu étant donné que le
diabète faisait partie des critères initiaux. 38% des participants avaient eu un IM précédent à l'inclusion et 13 %
une insuffisance cardiaque précédente.
Résultats
Le critère d'évaluation principal de l'étude, le taux de décès cardiovasculaire, d’AIC ou d’IM était de 7,3% pour la
saxagliptine et de 7,2% pour le placebo, avec un rapport de risques de 1,00 et un intervalle supérieur de
confiance de 95% de 1,12, répondant donc au mandat de la FDA ; ainsi qu’une valeur P <0,001, répondant
clairement à la définition de non-infériorité de la FDA. La valeur P pour la supériorité était de 0,99 et ne
répondait donc pas à la supériorité.
Le critère secondaire était de 12,8% pour la saxagliptine et de 12,4% pour le placebo, avec un rapport de
risques de 1,02 et une valeur P pour la non-infériorité de <0,001. La valeur P pour la supériorité était de 0,66,
donc encore une fois la non-infériorité a été atteinte pour ce critère, mais pas la supériorité.
Aucune différence significative n'a été observée dans les taux de mortalité cardiovasculaire, d’IM, d’AIC,
d’hospitalisation pour une revascularisation coronaire ou d’hospitalisation pour angine instable. Il y a eu une
augmentation significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 2,8% à 3,5% pour la saxagliptine,
avec un rapport de risques de 1,27 et une valeur P de 0,007. La mortalité toutes causes confondues n'était pas
significativement différente entre les deux groupes de traitement.
Un certain nombre d'analyses de sous-groupes ont été réalisées et un thème récurrent existe. Le rapport de
risques était proche de 1,00, avec valeur d’interaction P >.05, indépendamment de l'âge et du sexe, les critères
d'inclusion étant des facteurs de risque multiples pour l'athérosclérose établie, à travers les gammes des valeurs
de DFG, de durée du diabète, d’HbA1c de base, ou de médicaments antidiabétiques de base.
Il y avait beaucoup moins d'aggravation de la catégorie de microalbuminurie et une amélioration significative de
la catégorie de microalbuminurie avec la saxagliptine comparée au placebo.

L'hypoglycémie a augmenté de façon significative avec la saxagliptine comparée au placebo. Ce fut le cas
pour les épisodes hypoglycémiques majeurs et mineurs, mais l'hypoglycémie nécessitant une hospitalisation
n'était pas significativement différente entre les deux groupes de traitement. Parmi les critères d'intérêt spécial
évalués, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes de traitement dans les taux
d’infections, d’infections opportunistes, d’anomalies du foie, de fractures osseuses, ni de cancer, ce dernier
ayant déjà été un problème avec d'autres antidiabétiques.
La pancréatite a été adjugée dans cette étude et il n'y avait aucune différence dans les taux globaux de
pancréatite entre les deux groupes. 12 cas de cancer du pancréas ont été observés avec le placebo et cinq cas
avec la saxagliptine. Encore une fois, il n’y avait aucune différence significative pour ce critère d'évaluation
clinique.
Dans une analyse préliminaire, les niveaux de base de BNP et d'hospitalisation pour insuffisance
cardiaque ont été examinés et une augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été
observée dans les quartiles de BNP plus élevés. L'excès de risque d'insuffisance cardiaque était surtout limitée
au quartile le plus élevé de BNP, et même dans ce quartile il n'y avait pas d'excès significatif du critère primaire,
du critère secondaire, de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité cardiovasculaire. Quelques
mises en garde concernant l'interprétation de ces données : il n'y avait qu'une légère différence dans le contrôle
de la glycémie, puisque le traitement d’appoint était autorisé durant l’étude et que ce dernier était
significativement plus élevé dans le groupe placebo.
Le suivi médian étant de 2,1 années seulement, l’effet bénéfique d’un traitement à long terme sur la santé
cardiovasculaire n’a pu être traité. L'étude n'a pas été conçue pour évaluer l'impact du traitement sur les
événements microvasculaires, mais une réduction significative du taux de microalbuminurie a tout de même été
observée.
Conclusions
Ajoutée au traitement de référence des patients atteints de diabète de type 2 à haut risque cardiovasculaire, la
saxagliptine n'a ni réduit ni augmenté le risque du critère principal composite de décès cardiovasculaire, d'IM ou
d'AIC, remplissant ainsi le mandat de la FDA.
En outre, la saxagliptine a amélioré le contrôle de la glycémie, diminué le besoin d'insuline et d'autres
médicaments contre le diabète, augmenté les événements hypoglycémiques mais pas les hospitalisations due à
l'hypoglycémie, a empêché la progression de la microalbuminurie et n'a pas augmenté le risque de pancréatite
ou du cancer du pancréas.
En ce qui concerne les résultats sur l’insuffisance cardiaque observés, il y a eu une plus forte incidence
d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque qu’attendue. Puisque ceci faisait partie des critères adjugés
prédéfinis, ce résultat mérite une évaluation plus approfondie, particulièrement vu l’historique d’autres
médicaments contre le diabète avec l'insuffisance cardiaque. D'autres analyses sont donc en cours. Des
données préliminaires suggèrent que le risque est plus élevé chez les personnes présentant un risque
d’insuffisance cardiaque de base élevé, par exemple ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et/ou
des taux de BNP élevés.
Même dans ces sous-groupes définis cliniquement ou par des biomarqueurs, il n'y avait pas d'excès significatifs
du critère primaire ou secondaire, de mortalité toutes causes confondues ou de mortalité cardiovasculaire.
Implications
SAVOR TIMI 53 souligne l'importance d'effectuer des études cliniques à grande échelle avec des paramètres
cardiovasculaires pour les médicaments contre le diabète, pour évaluer l'innocuité cardiovasculaire, mais aussi
pour identifier des paramètres de sécurité cliniques non-cardiovasculaires tels que le cancer et la pancréatite,
les fractures osseuses et autres problèmes ayant été soulevés pour les médicaments contre le diabète dans la
catégorie des inhibiteurs de la DPP-4, ainsi que pour d’autres catégories. Des recherches plus approfondies
sont encore nécessaires pour explorer la relation entre l'HbA1c et les résultats cardiovasculaires.

Discussion
Q: Les données cliniques de phase 2/3 obtenues pour la saxagliptine et la plupart des inhibiteurs de la
DPP-4 avec des populations de patients différentes ont suggéré une réduction des événements
cardiovasculaires. Cette réduction était même importante, voire presque incroyable. Pourquoi, alors, ne
voyons-nous pas ce résultat dans SAVOR?
R: Cette étude a été menée à des fins réglementaires et cliniques, afin de rassurer les endocrinologues et les
médecins de soins primaires que ce médicament, ou cette classe de médicaments, était sûr du point de vue
cardiovasculaire. Oui, il y aurait un avantage de plus s'il y avait eu une réduction des événements
cardiovasculaires, mais c'est beaucoup demander à partir d'un différentiel modeste dans l'HbA1c pour
seulement une moyenne de 2,1 ans. Bien sûr, il y avait un taux d'HbA1c différentiel entre les deux bras, mais il a
rétrécit au fil du temps parce que dans le groupe témoin, il y avait plus de thérapie complémentaire
antidiabétique.
Cela met en évidence pourquoi il est si important d’étudier les événements cardiovasculaires dans des études à
grande échelle. Cette méta-analyse de phase 2/3 a eu un peu plus de 40 événements, ce qui représente une
faible puissance statistique. Il est clair qu'il s'agissait d'une population différente, les patients ont tendance à être
plus jeunes et en meilleure santé plutôt que les patients à haut risque inclus dans SAVOR et EXAMINE.
SAVOR a cherché la supériorité et ne l'a pas trouvé, mais cela ne signifie pas que l'hypothèse de la baisse de
l'HbA1c et de meilleurs résultats CV n'est pas là; cela signifie simplement qu'il n'a pas été prouvé dans SAVOR.
Cela ne signifie pas que d'autres études ne l'ont pas encore prouvé.
Q: La pancréatite et de cancer du pancréas ont été une préoccupation majeure au niveau du patient et
les médecins de soins primaires ont été inquiets à ce sujet et on en entend parler dans les médias. Peut-
on dire maintenant que cette question a été mise au repos après l'étude SAVOR?
R: Dans une grande étude clinique randomisée où nous avons soigneusement adjugé la pancréatite, qui à ce
jour n'a pas été fait dans aucun des études sur le diabète, nous n'avons vu aucun excès dans la totalité des cas
de pancréatite. Il y avait un peu plus de 20 cas dans chaque groupe, ce qui n'est pas considéré comme un
grand nombre. Il nous dit que le taux global de pancréatite avec la saxagliptine dans cette population n'était pas
aussi élevé dans les deux groupes de l'étude et tout signal de taux de dépassement de la pancréatite n'a pas été
détecté.
La preuve en ce qui concerne cette préoccupation en premier lieu n'était pas très forte et les personnes atteintes
de diabète ont un risque accru de pancréatite, il était donc toujours une question de savoir si les cas observés
sont liés au diabète ou au traitement.
Q: Insuffisance cardiaque: Les données précliniques suggèrent peut-être un effet bénéfique de
l'inhibition de la DPP-4 dans l'insuffisance cardiaque. Le contraire a été observé dans SAVOR.
Pourquoi?
R: C'était un critère prédéterminé adjugé. C'est une composante d'un critère d'évaluation secondaire qui lui-
même a un rapport de risques de 1,00, alors nous ne pouvons pas dire que ce n'est pas du hasard.
L'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était associée au taux de BNP, et semblait être liée à une
insuffisance cardiaque réelle, et non à une pneumonie ou un essoufflement, ou quelqu’autre raison. Le risque de
mortalité ou de mortalité cardiovasculaire, et les critères d'évaluation primaire ou secondaire ont tous augmenté,
même dans les sous-groupes où il y avait un risque plus élevé d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Ainsi, même dans ces sous-groupes, il semble que le médicament a bel et bien une certaine toxicité importante,
à savoir la mort.