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2016-2017
BPV
Pouvoir pathogène
– UE VII : Sciences biologiques –
Semaine : n°13 (du 28/11/16 au
2/12/16)
Date : 29/11/2016
Heure : de 8h00 à
9h00
Binôme : n°47
Professeur : Pr. Romond
Correcteur : 55
Remarques du professeur
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Diapo disponible sur Moodle
La dernière partie du diapo n'est pas traitée cette année mais plutôt l'année prochaine
PLAN DU COURS
I) Définition
II) Défense de l'hôte
A)
Mucus et Flore
1)
Localisation de la flore
2)
Protection des épithéliums par le mucus
3)
Mécanisme de protection via les phages
4)
Translocation bactériennes
5)
Métabolisme bactérien
B)
Fièvre et glucocorticoïdes
III) Facteur de pathogénicité
A)
Contribution à la colonisation , l’invasion des tissus et la
dissémination systémique
1)
Facteur d'adhésion
2)
Facteur d'invasion
3)
Enzyme extra-cellulaire
4)
Système de fixation du fer
5)
Inhibition de la phagocytose
B)
Toxine bactérienne
1)
Endotoxine bactérienne LPS
2)
Exotoxine bactérienne
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I. Définitions
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Infection : altération tissulaire, cellulaire et moléculaire donnant lieu à des manifestations
cliniques et/ou biologiques
Pouvoir pathogène : capacité à provoquer une infection( notion épidémiologique). La fréquence
d'isolement de l'agent pathogène est très supérieure chez les malades par rapport à la population
en bonne santé
Virulence : quantité de micro organismes nécessaire pour déclencher les symptômes
( salmonella Typhi vs Salmonella Typhimurium)
Dose minimale infectieuse ( DMI) : la plus faible quantité d'unité de microorganismes capables
d'induire la maladie infectieuse chez un hôte donné dans des conditions normales. Plus la Dmi et
faible, plus le germe est virulent
II. Défenses de l'hôte
A)
1.
Mucus et Flore
Localisation de la flore
=> Appareil digestif :
Bouche ( salive 10^6 ufc/mL)
Estomac ( liquide gastrique : paucimicrobien)
Duodénum / Jéjunum
Iléon distal : 10^6 – 10^8 ufc/mL
Côlon : 10^10 – 10^11 ufc/g
Contrôles des flores alimentaires
Estomac : pH acide gastrique, pepsine
D/J : Péristalisme , acides biliaires, défensines
ID : Microbiome iléal, défensines, mucus, IgA [n'existent pas chez le tout petit, il commence a les
produire vers 4-5 mois] , desquamation cellulaire[ très important chez le prématuré], …
Côlon : Microbiomes oliques, défensines, IgA, desquamation cellulaire
=>Vagin/col de l'utérus : flore complexe acidophile
Dominance hors menstrues : - lactobacillus = flore de Döderlein
Menstrues : contamination par flore rectale (ex : E. coli)
Grossesse ( 3ème trimestre) flore lactique +++ Sauf si ATB
Contrôle :
glycogène : source de substrats => sélection flore lactique
pH acide : production de lactate par les bactéries ( lactobacillius, bifidobactéries)
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2.
BPV
Protection de l’épithélium par le mucus
Composition :
o Mucines :
MM : 1-> 5 MDa
Protéine Muc2 ( 5200 AA)
Oligosaccharides : NacGlc, Nacgal, gal man
Liaison O-glycanne (Ser/Thre)
Production :
o Cellules à mucus :
Densité augmente IG => colon
Sécrétion du mucus :
o Exocytose : granules de mucus natif
o Hydratation : 3 à 5 sec
o Constitution de deux couches
Couche adhérente dense en contact avec l’épithélium : absence de bactéries
commensales
 Couche flottante soluble : colonisation bactéries commensales
CAS DE LA MUCCOVICIDOSE
- Étiologie : déficit en protéine CFTR
- Physiopathologie :
o Mucus dense : expulsion difficile => colonisation bactérienne
o Ions Cl - : concentration élevée => inhibition des défensines ( protéines antimicrobiennes)
- Arbre bronchique :
o Colonisation microbienne +++
o Destruction lente et progressive du tissu pulmonaire + épisodes d’exacerbation
( syndrome cépacia = toxine)
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Mécanisme de protection via les phages
Phagome = ensemble des virus qui vont exister. Ils peuvent eux même être régulateurs des bactéries de
l’environnement .
Les phages peuvent adhérer sur le mucus grâce a leur structure car il possèdent des zones qui
ressemblent à des imunoglobulines : les résidus glycannes
Les phages stabilisés sur le mucus vont entourer une bactérie qui aura été ingérée . les phages possédant
un cycle , ils vont lyser la bactérie. Une partie de ces phages sera éliminée, une autre partie reste pour la
phase suivante.
Système important , variable d’une population humaine à une autre.
Plus contamination ++ , plus échange de phages ++
4.
Translocation bactérienne
Mucus dense :
o Contact entre cellules épithéliales et bactéries = 0
Phase postprandiale :
o Sang = présence de LPS et de bactéries vivantes
o D’où viennent ces bactéries ?
Chez le nourrisson :
15j après naissance, bactéries dans l‘appendice
6 mois après la naissance : concentration optimale de bactéries dans l’appendice = parallélisme
avec la confluence des ganglions lymphatiques dans l’appendice
Zone de capture des bactéries dans l’intestin :
o Cellules M (zone présente sur la surface externe de la paroi intestinale , vers la lumière
intestinale) : associées au plaques de Peyer
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Cellules dendritiques de la lamina propria
o
Cellules dendritiques et bactéries capturées :
–
Bactérie commensale : tolérance (ex : antigène alimentaire/ ovalbumine)
–
Bactérie pathogènes : protection anti-infectieuse (réponse pro-inflammatoire)
Pour résumer :
Premiers événements après la naissance : colonisation intestinale sans translocation pendant 15 j
Translocation physiologique au cours de la vie :
o
Éducation des cellules T
o
Induction des facteurs pro-inflammatoires
o
Compensation : production de IL10 et stimulation de cellules T reg = les bactéries
commensales éduquent le système immunitaire avec comme conséquence l’induction de
la tolérance vis-à-vis des antigènes
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Quelles bactéries intestinales régulent la Translocation bactérienne ? Bifidobactéries intestinales.
Quelles bactéries influencent les lymphocytes les lymphocytes T régulateurs : Bactéries productrices de
butyrate.
5.
Métabolisme bactérien
Production d‘acide gras ( lactate, acétate, propionate, butyrate …) :
o
Baisse du pH
o
Capture du fer par les bactéries neutrophiles diminue
o
Multiplication bactérienne diminue
Attention : Quel germe ?
o Ex : Butyrate
C.perfrigens ( butyrate kinase) → pahtologène potentiel
Roseburia, Faecalibacterium (Butyrate CoA transférase) => Treg +++
B)
Fièvre et glucocorticoïdes
Fièvre :
Ex : IL-1/prostaglandines
Étape 1 : la reconnaissance des bactéries circulantes par les
macrophages ou les monocytes entraîne la sécrétion
d'Interleukine-1 et de pyrogènes, qui traversent la
barrière hémato-encéphalique et active l'OVLT.
Étape 2 : l'OVLT sécrète de la prostaglandine E qui active
le centre thermorégulateur hypothalamique.
Étape 3 : la température s'élève avec comme conséquence
l'induction d'une bactériostase chez les bactéries
mésophiles infectantes.
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III.
BPV
Facteurs de pathogénicité
A) Contribution à la colonisation , l’invasion des tissus et la
dissémination systémique
1)
Facteurs d’adhésion
a. Ex : souches d’E.coli entérotoxinogènes
Fimbriae rigides (20)
Fibrilles (4)
Fimbriae en paquets (2)
Non filamenteux (3)
2)
Facteurs d’invasion
a. Invasines bactériennes : reconnaissance intégrines cellulaires ( assurent l’adhésion des
cellules à la matrice extra cellulaire : la fibronectine, laminine ou collagène)
b. Phagocytose ( phagosome)
Ex : salmonella survie dans le phagosome
La modulation de l’expression génique de la cellule hôte par les salmonelles favorise sa croissance
intracellulaire
1.
Injection dans la cellule des protéines effectrices SopB, SopE et SOPE2 ( via système T3SS =
système d’injection )
2.
Activation GTPase Cdc 42 rac 1 et RhoG par les protéines effectrices => capture de la bactérie
3.
Les bactéries internalisées résident dans les macropinosomes : transformation en vacuoles
contenant les salmonelles ( SCV)
4.
Les GTPases stimulées par les protéines effectrices activent des membres de la famille des p21
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kinases ( PAk) qui induisent :
a.
Stimulation des voies MAPK et NFxB => activation
d’autres facteurs de transcription
b. Phosphorylation Abi kinases => autophosphorylation des
protéines Abi qui active le facteur de transcription cytoplasmique
STATT3 => influence le trafic vésiculaire entre compartiment
cellulaire et SCV.
5. Formation de filaments induits par la Salmonella (SIFs),
caractéristique des vacuoles contenant des Salmonelles complètement
mature et compétente
3) Enzymes extracellulaires ( Gram+) :
•
Thrombokinases
•
Elastases
•
Protéases
•
Lipases
•
Collagénases
•
Estérases
•
Lécithinases
•
Hyaluronidases...
4)
Système de fixation du fer
a. Sidérophilline ( E.coli)
b. Transporteur de fer ( bactéroides)
5)
Inhibition de la phagocytose
a. Capsule : inhibition de l’action lytique du complément
b. Paralysie des phagocytes ( YOP)
c. Protéines induisant l’apoptose des macrophages
d. Résistance au TNF
B) Toxines bactériennes
–
endotoxines : Lipopolysaccharides « LPS ») associés a l’enveloppe GRAM – libérés par les
bactéries ( division ou lyse )
–
exotoxines : protéines extracellulaires sécrétées ou injectées (voir libérées lors de la lyse
bactérienne).
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La production d‘une toxine va être spécifique d’une espèce bactérienne qui produit une pathologie qui
lui est associée
o Clostidium tetani : toxine tétanique
o Corynebacterium diphteriae : toxine diphétrique
o Bordetella pertussis : toxine pertussique ( coqueluche)
Les toxines sont le poisons humains le plus puissant.
1)
L’endotoxine : LPS
Toxicité du LPS est classique :
NB gram + : choc similaire induit par les acides théichoïques et fragments PG
Responsable de choc endotoxinique ( lors septicémie) : fièvre , collapsus brutal et hémorragies diffuses
1. Lipide A du LPS reconnu par LBP ( LPS-binding protein ) sérique et adressé au TLR4/CD14
a.
Signal transduit dans le cytosol ( voie NFkB+MAPk)
b.
Réponse inflammatoire exacerbée
2. Endocytose LPS/macrophages
3.
2)
a.
Libération petites protéines pyrogènes
b.
Libération contenu lysosomial
c.
Protéases ( conversion C3 = activatiion complément)
d.
Protéines cationiques qui stimulent libération d'histamine
e.
Médiateur vasoactifs de la réaction inflammatoire
Libération du contenu granulaire des plaquettes → coagulation
Exotoxines bactérienne
Les toxines protéiques ressemblent aux enzymes : dénaturées par la chaleurs , activité biologique
( catalytique pour la plupart) , spécificité d’action , substrat dans l’hôte : composant tissus , organes
ou fluides.
Ex : entérotoxines ( Muqueuse intestinale) , cytotoxines ( tissus généraux, neurotoxines , hémolysines
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Activité :
Cytotoxicité spécifique ( attaque d’un type cellulaire particulier , ex : tétanos sur neurones ) ou
large ( mort non spécifique = nécrose , ex : phospholipases, hémolysines - pore( forming-toxins)
NB1 toxines léthales => mort de l’hôte, tissus affectés et cibles connues, pourtant processus
inexpliqué : ex : anthrax
NB2 dans certains cas , seule la toxine est pathogène
Classification des toxines protéiques bactériennes
Classification en fonction de :
Bactérie productrice de la toxine
Toxine diphtérique
Toxine tétanique
Type de cellule cible de la toxine
Action sur une variété de type cellulaire : cytotoxine
Action plus spécifique : neurotoxine, leucotoxines, hépatotoxine, entérotoxine.
Type d’activité de la toxine
Adénylate cyclase (production d'AMPc)
Lécithinase de Clostridium perfringens
Mécanisme d'action de la toxine : classification actuelle
3 grandes familles de toxines selon le mécanisme d'action
Toxines agissant en se fixant a la surface de la cellule cible
Toxines à cible intracellulaire
Toxines infectées
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